Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg filmtabletta Világossárga, enyhén pettyes, fényes felületű, kerek, mindkét oldalán domború, 7,2 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "HLA 10" jelöléssel. Atorvastatin 1 A Pharma 20 mg filmtabletta Világossárga, enyhén pettyes, fényes felület, kerek, mindkét oldalán domború, 9,2 mm átmérőjű filmtabletta egyik oldalán mélynyomású "HLA 20" jelöléssel. Atorvastatin 1 A Pharma 40 mg filmtabletta Világossárga, enyhén pettyes, fényes felületű, kerek, mindkét oldalán domború, 11,2 mm átmérőjű filmtabletta egyik oldalán mélynyomású "HLA 40" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg atorvasztatin (atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként. 20 mg atorvasztatin (atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként. 40 mg atorvasztatin (atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag: nátrium-lauril-szulfát mikrokristályos cellulóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid hidegen duzzadó kukoricakeményítő trometamol sárga vas-oxid (E 172) magnézium-sztearát talkum A-típusú karboximetilkeményítő-nátrium Filmbevonat: karmellóz-nátrium glicerin trometamol nátrium-lauril-szulfát hidroxietilcellulóz Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypercholesterinaemia Az Atorvastatin 1 A Pharma filmtabletta a diéta kiegészítéseként az emelkedett összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, apolipoprotein-B- és trigliceridszint csökkentésére javallt primer hypercholesterinaemiában, beleértve a familiáris hypercholesterinaemiát (heterozigóta forma) vagy kombinált (kevert) hyperlipidaemiában (megfelel a Fredrickson-féle felosztás szerinti IIa és IIb típusnak) szenvedő felnőtteknél, serdülőknél, 10 éves és idősebb gyermekeknél, ha a diéta és egyéb, nem gyógyszeres beavatkozások nem hoznak eredményt. Az Atorvastatin 1 A Pharma filmtabletta továbbá familiáris hypercholesterinaema homozigóta formájában szenvedő felnőtteknél az összkoleszterin- és LDL-koleszterinszint csökkentésére javallt egyéb lipidcsökkentő eljárások (pl. LDL-apheresis) kiegészítéseként, vagy ezen eljárások hiányában. Cardiovascularis megbetegedés prevenciója Cardiovascularis események megelőzése azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény bekövetkezését magas kockázatúnak becsülték (lásd 5.1 pont), az egyéb kockázati tényezők korrekciója mellett. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Atorvastatin 1 A Pharma filmtabletta alkalmazása előtt a betegnek standard koleszterinszint-csökkentő diétát kell előírni, amit az Atorvastatin 1 A Pharma filmtabletta kezelés ideje alatt is folytatnia kell. Az adagolást egyénenként, a kiindulási LDL-koleszterinszint, a kezelés célja és a beteg kezelésre adott válasza alapján kell meghatározni. A szokásos kezdő adag naponta egyszer 10 mg. Az adagolást 4 hetes vagy hosszabb időközönként kell módosítani. A maximális napi adag egyszer 80 mg. Primer hypercholesterinaemia és kombinált ( kevert) hyperlipidaemia A betegek többsége naponta egyszer 10 mg Atorvastatin 1 A Pharma filmtablettával eredményesen kezelhető. A kezelés eredménye 2 héten belül mutatkozik, de a maximális terápiás válasz általában 4 hét alatt érhető el. A válasz tartós kezelés alatt is megtartott. Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia A kezelést naponta egyszer 10 mg Atorvastatin 1 A Pharma filmtablettával kell kezdeni. Az adagot egyénenként kell megállapítani és 4 hetes időközönként kell módosítani, napi 40 mg eléréséig. Ezt követően az adag legfeljebb napi egyszer 80 mg-ig növelhető vagy a napi egyszeri 40 mg atorvasztatin epesavkötő ioncserélő gyantával kombinálható. Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia A rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). Homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az atorvasztatin adagja naponta 10-80 mg (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatint egyéb lipidcsökkentő-kezelések (pl. LDL-apheresis) kiegészítéseként, vagy ilyen kezelések hiányában kell alkalmazni. Cardiovascularis megbetegedés prevenciója A primer prevenciós vizsgálatokban az adag napi 10 mg volt. A jelenlegi ajánlásoknak megfelelő (LDL-) koleszterinszint eléréséhez magasabb adagokra lehet szükség. Vesekárosodásban szenvedő betegek Az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegeknél az Atorvastatin 1 A Pharma filmtablettát óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Atorvastatin 1 A Pharma filmtabletta kontraindikált aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Alkalmazása időseknél Az ajánlott adagokat alkalmazó 70 évnél idősebb betegeknél a gyógyszer hatékonysága és biztonságossága az átlagpopulációban megfigyelthez hasonló. Gyermekek Hypercholesterinaemia Gyermekgyógyászati alkalmazását csak olyan orvos végezheti, aki jártas a hyperlipidaemiás gyermekek kezelésében, és a betegeket a betegség lefolyásának értékelése érdekében rendszeresen újra meg kell vizsgálni. 10 éves vagy idősebb betegeknél az atorvasztatin javasolt kezdő adagja napi 10 mg, amit napi 20 mg-ra lehet emelni. Gyermekgyógyászati betegeknél az adag emelését az adott beteg egyéni válaszreakciójától és a tolerabilitástól függően kell végezni. A 20 mg-nál nagyobb adagokkal - ami kb. 0,5 mg/kg-nak felel meg - kezelt gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó biztonságossági adatok korlátozottak. A 6 és 10 éves kor közötti gyermekekkel szerzett tapasztalatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). Az atorvasztatin 10 éves kor alatti gyermekek kezelésére nem javallt. Más gyógyszerformák/hatáserősségek alkalmazása ennél a populációnál megfelelőbb lehet. Az alkalmazás módja Az Atorvastatin 1 A Pharma filmtabletta per os alkalmazandó. Az atorvasztatin napi adagja egyszerre, bármely napszakban étkezéskor vagy attól függetlenül adható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az Atorvastatin 1 A Pharma filmtabletta kontraindikált azoknál a betegeknél: * akiknél a készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység áll fenn * akiknél aktív májbetegség áll fenn vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát * terhesség alatt, szoptatás során és azoknál a fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6 pont) Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májra gyakorolt hatások A kezelés megkezdése előtt és ezután szabályos időközönként májfunkciós teszteket kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós teszteket kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a lelet normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzamináz értékek tartósan meghaladják a normálérték felső határának 3-szorosát, adagcsökkentés vagy az Atorvastatin 1 A Pharma filmtabletta-kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont). Az Atorvastatin 1 A Pharma filmtabletta alkalmazása óvatosságot igényel azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), azaz a "A stroke prevenciója agresszív koleszterin-szint csökkentéssel" elnevezésű vizsgálat A stroke altípusainak post-hoc analízise szerint szívkoszorúér-betegségben nem szenvedő betegeknél, akik a közelmúltban stroke-on vagy TIA-n (transient ischemic attack) estek át, a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80 mg atorvasztatint szedő betegeknél a placebót kapókkal összehasonlítva. Megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarktus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80 mg atorvasztatin adásának kockázat és haszon aránya bizonytalan az előzőleg haemorrhagiás stroke-on vagy lacunaris infarktuson átesett betegeknél, és a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát figyelembe kell venni a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1 pont). Vázizomzatra gyakorolt hatások Az atorvasztatin, a többi HMG-CoA-reduktáz gátlóhoz hasonlóan, ritka esetben hatással lehet a vázizomrendszerre, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, melyek akár rhabdomyolysissé fokozódhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet fenyegető állapot, amelyet jelentős kreatin-kináz (CK) szint-emelkedés (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékű), myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, ami veseelégtelenséghez vezethet. A terápia megkezdése előtt Az atorvasztatint körültekintéssel kell alkalmazni rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállásakor. Az alábbi esetekben a sztatin-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK-szintet: * vesekárosodás * hypothyreosis * öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben * sztatin vagy fibrát okozta muscularis toxicitás előfordulása a kórelőzményben * májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben * időseknél (70 éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége * olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakciók (lásd 4.5 pont) és speciális populációkban, beleértve a genetikai subpopulációkat (lásd 5.2 pont) Ezekben az esetekben a lehetséges terápiás előny mellett mérlegelni kell a kezelés kockázatát, valamint klinikai monitorozás javasolt. Ha a CK-szint jelentős (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó) mértékben emelkedett a kezelés kezdetekor, a kezelést nem szabad megkezdeni. A kreatin-kináz mérése A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK-növekedést kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezek a körülmények megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben a CK-szint jelentős (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó) mértékben emelkedett az alapvizitkor, az értéket 5-7 nap múlva elvégzett méréssel ellenőrizni kell. A kezelés alatt * Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, görcsöket, vagy gyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rosszullét vagy láz kíséri. * Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek az atorvasztatin-kezelés során, a betegek CK-szintjét ellenőrizni kell. Amennyiben a CK-szint jelentős (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó) mértékben emelkedett, a kezelést abba kell hagyni. * Amennyiben az izomzattal kapcsolatos tünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK-szint nem haladja meg a normálérték felső határának 5-szörösét. * Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK-szint normalizálódik, az atorvasztatin terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatin-terápia kezdése megfontolható a legalacsonyabb adag mellett, szoros monitorozással. * Az atorvasztatin-kezelést meg kell szakítani, ha a CK-aktivitás klinikailag jelentős (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó) mértékben emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist lehet diagnosztizálni ill. feltételezni. Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel A rhabdomyolysis kockázata emelkedett, amikor az atorvasztatint olyan egyéb gyógyszerekkel adják együtt, melyek emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint a CYP3A4 vagy transzport proteinek erős gátlói (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV proteáz gátlók beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsavszármazékok, boceprevir, eritromicin, niacin, ezetimib, telaprevir vagy tipranavir/ritonavir kombináció egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett. Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló miopátia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak. Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyeit és kockázatait. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá erős CYP3A4 gátlók esetében meg kell fontolni az atorvasztatin alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont). Az atorvasztatin és a fuzidinsav egyidejű alkalmazása nem ajánlott, ezért az atorvasztatin átmeneti felfüggesztése megfontolható a fuzidinsav-kezelés során (lásd 4.5 pont). Gyermekek A fejlődésre vonatkozóan a gyógyszer biztonságosságát a gyermekgyógyászati populációban nem állapították meg (lásd 4.8 pont). Intersticialis tüdőbetegség Néhány sztatin alkalmazása során intersticialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszútávú terápia esetén (lásd 4.8 pont). A tünetek között dyspnoe, szárazköhögés, és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, súlyvesztés, láz) szerepel. Amennyiben a betegnél feltételezhetően intersticialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin-terápiát abba kell hagyni. Diabetes mellitus A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, és azoknál a betegeknél, akiknél nagy a kockázata a későbbi diabetes kialakulásának, hiperglikémiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve ezzel szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hiperglikémia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertensio) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Atorvastatin 1 A Pharma filmtabletta csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az Atorvastatin 1 A Pharma filmtabletta túladagolásának speciális kezelése nincs. Ha túladagolás fordul elő, a beteget tünetileg kell kezelni. Ha szükséges, támogató beavatkozásokat kell végezni. Rendszeresen el kell végezni a májfunkciós próbákat, és ellenőrizni kell a szérum CK-értékeket. Az atorvasztatin nagy arányban kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a hemodialízistől nem várható az atorvasztatin-clearance szignifikáns gyorsítása. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása Az atorvasztatin a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) által metabolizálódik, emellett a transzportfehérjék, pl. a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 egyik szubsztrátja. A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát idézhetnek elő, mint például a fibrátsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.4 pont). CYP3A4-inhibitorok Kimutatták, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV proteáz-inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, mérlegelni kell az atorvasztatin kezdő és maximális dózisának csökkentését, és javasolt a betegek megfelelő klinikai monitorozása (lásd 1. táblázat). A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4 aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin-expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális adagjának alkalmazása, és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően CYP3A4-induktorok Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (pl.efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazása javasolt, mert ha az atorvasztatint késleltetve, a rifampicin után adták, az atorvasztatin plazmakoncentrációja jelentős mértékben csökkent. Nem ismert azonban a rifampicin hatása a hepatocyták atorvasztatin-koncentrációjára, ezért ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell. Transzportfehérje-inhibitorok A transzportfehérjék inhibitorai (pl. a ciklosporin) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1. táblázat). Nem ismert a hepaticus uptake transzporterek gátlásának hatása a hepatocyták atorvasztatin-koncentrációjára. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor adagcsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat). Gemfibrozil / fibrátsav-származékok A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrátsav-származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Ezetimib Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt. Kolesztipol Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja (mintegy 25%-kal) alacsonyabb volt, amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor ezeket a gyógyszereket önmagukban adták. Fuzidinsav Atorvasztatinnal és fuzidinsavval nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Más sztatinokhoz hasonlóan a forgalomba hozatalt követően izomrendszeri eseményekről, köztük rhabdomyolysisről is beszámoltak, amikor az atorvasztatint és a fuzidinsavat egyidejűleg alkalmazták. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem ismert. A betegeket gondosan monitorozni kell, és helyes lehet az atorvasztatin-kezelés átmeneti felfüggesztése. Kolchicin Annak ellenére, hogy atorvasztatinnal és kolchicinnel nem végeztek interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért elővigyázatosnak kell lenni, ha atorvasztatin kolchicinnel együtt kerül felírásra. Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg adott gyógyszerekre Digoxin Többszöri digoxin adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell. Orális fogamzásgátlók Az atorvasztatin orális fogamzásgátlóval történő egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinil-ösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő. Warfarin Krónikus warfarin terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a prothrombin-idő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombin időt az atorvasztatin kezelés megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombin idő nem változik jelentősen. Ha a protrombin idő mért értékei stabilizálódnak, a meghatározás a továbbiakban történhet a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt időközönként. Ugyanígy kell eljárni, az adag módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin kezelés nem társult vérzéssel vagy a protrombin idő megváltozásával. Gyermekek Gyógyszer-interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A kölcsönhatások mértéke a gyermekek körében nem ismert. A fent, felnőttek esetében említett interakciókat és a 4.4 pontban lévő figyelmeztetéseket gyermekek esetén is figyelembe kell venni. 1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszerek hatása az atorvasztatin farmakokinetikájára Egyidejűleg adott gyógyszer és adagolási rend Atorvasztatin Adag (mg) Az AUC változása& Klinikai javaslat#M Naponta kétszer 500 mg tipranavir / naponta kétszer 200 mg ritonavir, 8 napig (a 14-21. napokon) 40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon ^ 9,4-szeres Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg-ot. Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. 8 óránként 750 mg telaprevir, 10 napon át 20 mg egyszeri adag ^ 7,9-szeres Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózis Naponta egyszer 10 mg, 28 napig ^ 8,7-szeres Naponta kétszer 400 mg lopinavir / naponta kétszer 100 mg ritonavir, 14 napig Naponta egyszer 20 mg, 4 napig ^ 5,9-szeres Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 20 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Naponta kétszer 500 mg klaritromicin, 9 napig Naponta egyszer 80 mg, 8 napig ^ 4,4-szeres Naponta kétszer szakvinavir 400 mg / ritonavir (naponta kétszer 300 mg az 5-7. naptól, a 8. napon naponta kétszer 400 mg-ra emelve) 4-18. napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után Naponta egyszer 40 mg, 4 napig ^ 3,9-szeres Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 40 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Naponta kétszer 300 mg darunavir / naponta kétszer 100 mg ritonavir, 9 napig Naponta egyszer 10 mg, 4 napig ^ 3,3-szeres Naponta egyszer 200 mg itrakonazol, 4 napig 40 mg, egyszeri adag ^ 3,3-szeres Naponta kétszer 700 mg fozamprenavir / naponta kétszer 100 mg ritonavir, 14 napig Naponta egyszer 10 mg, 4 napig ^ 2,5-szeres Naponta kétszer 1400 mg fozamprenavir, 14 napig Naponta egyszer 10 mg, 4 napig ^ 2,3-szeres Naponta kétszer 1250 mg nelfinavir, 14 napig Naponta egyszer 10 mg, 28 napig ^ 1,7-szeres^ Nincs specifikus javaslat. Grépfrútlé, 240 ml, naponta egyszer* 40 mg, egyszeri adag ^ 37% Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt. Naponta egyszer 240 mg diltiazem, 28 napig 40 mg, egyszeri adag ^ 51% A diltiazem adagolás elkezdése vagy módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt. Naponta négyszer 500 mg eritromicin, 7 napig 10 mg, egyszeri adag ^ 33%^ Alacsonyabb maximális adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. 10 mg amlodipin, egyszeri adag 80 mg, egyszeri adag ^ 18% Nincs specifikus javaslat. Naponta négyszer 300 mg cimetidin, 2 hétig Naponta egyszer 10 mg, 2 hétig ˇ ? 1%^ Nincs specifikus javaslat. Naponta négyszer magnézium- és alumínium-hidroxid antacid szuszpenzió, 30 ml, 2 hétig Naponta egyszer 10 mg, 4 hétig ˇ 35%^ Nincs specifikus javaslat. Naponta egyszer 600 mg efavirenz, 14 napig 10 mg, 3 napig ˇ 41% Nincs specifikus javaslat. Naponta egyszer 600 mg rifampicin, 7 napig (együtt adva) 40 mg, egyszeri adag ^ 30% Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő együttes alkalmazása egyszerre, klinikai monitorozás mellett javasolt. Naponta egyszer 600 mg rifampicin, 5 napig (szétválasztott adagok) 40 mg, egyszeri adag ˇ 80% Naponta kétszer 600 mg gemfibrozil, 7 napig 40 mg, egyszeri adag ^ 35% Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Naponta egyszer 160 mg fenofibrát, 7 napig 40 mg, egyszeri adag ^ 3% Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Naponta háromszor 800 mg boceprevir, 7 napig 40 mg, egyszeri adag ^ 2,3-szoros Alacsonyabb kezdő adag és a betegek klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel történő együttes alkalmazás során az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 20 mg-ot. & Az "x"-szeres változásban megadott értékek az egyidejű alkalmazás és az atorvasztatin kizárólagos alkalmazása közötti egyszerű arányszám (azaz 1-szeres = nincs változás). A %-os változásként megadott adat az atorvasztatin önmagában való alkalmazásához képesti relatív %-os különbséget jelent (azaz 0% = nincs változás). #M Klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban. * Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi metabolit AUC-jének a 20,4%-os csökkenését eredményezte még. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 l öt napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szeresére és az aktív (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét emelte. ^ Összes, atorvasztatin-ekvivalens aktivitás A "^" növekedést, a "ˇ" csökkenést jelez. 2. táblázat: Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára Atorvasztatin és adagolási rend Egyidejűleg adott gyógyszer Gyógyszer/Adag (mg) Az AUC változása& Klinikai javaslat Naponta egyszer 80 mg, 10 napig Naponta egyszer 0,25 mg digoxin, 20 napig ^ 15% A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell. Naponta egyszer 40 mg, 22 napig Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2 hónapig - 1 mg noretindron - 35 mikrogramm etinil-ösztradiol ^ 28% ^ 19% Nincs specifikus javaslat. Naponta egyszer 80 mg, 15 napig *600 mg fenazon, egyszeri adag ^ 3% Nincs specifikus javaslat. 10 mg egyszeri adag Naponta kétszer 500 mg tipranavir/naponta kétszer 200 mg ritonavir, 7 napig Nincs változás Nincs specifikus javaslat. Naponta egyszer 10 mg, 4 napig Naponta kétszer 1400 mg fozamprenavir, 14 napig ˇ 27% Nincs specifikus javaslat. Naponta egyszer 10 mg, 4 napig Naponta kétszer 700 mg fozamprenavir/naponta kétszer 100 mg ritonavir, 14 napig Nincs változás Nincs specifikus javaslat. & A %-os változásként megadott adat az atorvasztatin önmagában való alkalmazásához képesti relatív %-os különbséget jelent (azaz 0% = nincs változás). * Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére. A "^" növekedést, a "ˇ" csökkenést jelez. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az atorvasztatinnal végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban átlagosan 53 héten át kezelt 16066 beteg (8755 atorvasztatinnal vs. 7311 placebóval kezelt) adatait tartalmazó adatbázis szerint a betegek 5,2%-a mellékhatások megjelenése miatt hagyta abba az atorvasztatin kezelést, míg ez az arány a placebót kapóknál 4,0% volt. Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból származó adatok alapján a következő táblázat mutatja az atorvasztatin mellékhatás-profilját. A mellékhatások becsült gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történt: gyakori (?1/100- <1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10000- <1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: nasopharyngitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: allergiás reakciók Nagyon ritka: anafilaxia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: hyperglicaemia Nem gyakori: hypoglicaemia, testtömeg-növekedés, anorexia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: rémálmok, insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás Nem gyakori: szédülés, paraesthesia, hypoesthesia, dysgeusia, amnézia Ritka: perifériás neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: homályos látás Ritka: látászavarok A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: tinnitus Nagyon ritka: halláscsökkenés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: pharyngolaryngealis fájdalom, epistaxis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: obstipatio, flatulentia, dyspepsia, émelygés, hasmenés Nem gyakori: hányás, felső és alsó abdominalis fájdalom, eructatio, pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: hepatitis Ritka: cholestasis Nagyon ritka: májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: urticaria, bőrkiütés, pruritus, alopecia Ritka: angioneurotikus oedema, dermatitis bullosa, beleértve az erythema multiformét, a Stevens-Johnson-szindrómát és a toxikus epidermalis necrolysist A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: myalgia, arthralgia, végtagfájdalom, izomspazmus, ízületi duzzanat, hátfájás Nem gyakori: nyakfájdalom, izmok fáradékonysága Ritka: myopathia, myositis, rhabdomyolysis, néha ínszakadással szövődő tendopathia Nem ismert: Immun mediált nekrotizáló myopathia (lásd 4.4 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritka: gynecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: rossz közérzet, asthenia, mellkasi fájdalom, perifériás oedema, nagyfokú fáradtság, pyrexia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: kóros májfunkciós eredmények, emelkedett kreatin-kináz szint a vérben. Nem gyakori: fehérvérsejtek a vizeletben. Mint egyéb HMG-CoA-reduktázt gátlók esetében, az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is a szérum-transzaminázok emelkedését jelentették. Ezek a változások általában csekély mértékűek, átmenetiek voltak és nem tették szükségessé a terápia megszakítását. A szérum transzamináz szint klinikai jelentőségű emelkedése (több mint a normálérték felső határának 3-szorosa) az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,8%-ában jelentkezett. Ezek az emelkedések minden betegnél dózisfüggők és reverzibilisek voltak. A normáltartomány felső értékének 3-szorosát meghaladó szérum kreatin-kináz (CK) szint-emelkedés az atorvasztatinnal kezelt betegek 2,5%-ában jelentkezett a klinikai vizsgálatokban, hasonlóan az egyéb HMG-CoA-reduktáz gátlók esetében tapasztaltakhoz. A normál tartomány felső határát több mint 10-szeresen meghaladó értéket az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,4%-ában észlelték (lásd 4.4 pont). Gyermekek A klinikai biztonságossági adatbázisban 249, atorvasztatint kapott gyermekgyógyászati beteg biztonságossági adata szerepel, akik közül 7 beteg 6 évnél fiatalabb volt, 14 beteg kora 6 és 9 év közé és 228 beteg kora 10 és 17 év közé esett. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasi fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: emelkedett alanin-aminotranszferázszint, emelkedett kreatin-foszfokináz szint a vérben A rendelkezésre álló adatok alapján a gyermekeknél a mellékhatások gyakorisága, fajtája és súlyossága várhatóan a felnőtteknél észleltekhez hasonló. A hosszú távú biztonságosságra vonatkozó tapasztalat gyermekek esetén jelenleg korlátozott. A következő nemkívánatos eseményeket jelentették néhány sztatin alkalmazása során: * szexuális diszfunkció * depresszió * intersticialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszútávú terápia esetén (lásd 4.4 pont) * diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ? 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hipertónia a kórtörténetben). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, egyszerű HMG-CoA reduktáz inhibitorok ATC-kód: C10AA05 Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinekbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik és túlnyomórészt a nagyaffinitású LDL-receptorok révén bomlik le. Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoprotein szérumkoncentrációját és emeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL-receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterinszintet homozigóta familiáris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidcsökkentő gyógyszerekre. Egy dózis-hatástanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30%-46%), az LDL-koleszterinszintet (41%-61%), az apolipoprotein B-t (34%-50%) és a trigliceridszintet (14% -33%), miközben változó mértékben emeli a HDL-koleszterinszintet és az apolipoprotein-A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiáris formájában és kevert hyperlipidaemiában - beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is - szenvedő betegre. Az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin- és az apolipoprotein-B- szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát. Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia Egy multicentrikus, 8-hetes, nyílt, kivételes körülmények által indokolt alkalmazást értékelő ("compassionate use") vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89-nél homozigóta familiáris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL-C szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták. Atherosclerosis A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering - Atherosclerosis folyamatának visszafordítása agresszív lipidcsökkentéssel) vizsgálatban angiográfia során intravascularis ultrahanggal (IVUS) határozták meg 80 mg atorvasztatin intenzív lipidcsökkentő és 40 mg pravasztatin standard lipidcsökkentő hatását a coronaria atherosclerosisára coronaria-szívbetegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatin csoportban (n = 253) az atherosclerosis nem progrediált. Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett mediánváltozás az atorvasztatin csoportban -0,4% (p = 0,98), a pravasztatin csoportban (n = 249) +2,7% (p=0,001) volt. A pravasztatin és az atorvasztatin hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,02). Az intenzív lipidcsökkentés cardiovascularis végpontokra (revaszkularizáció szükségessége, nem fatális MI, coronaria halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták. Az atorvasztatin csoportban az LDL-C szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) értékre csökkent. A pravasztatin csoportban az LDL-C szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) értékre csökkent (p < 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos TC szintet (pravasztatin: -18,4%, p<0,0001), 20%-kal az átlagos TG szintet (pravasztatin: -6,8%, p < 0,0009) és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein B szintet (pravasztatin: -22,0%, p<0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL-C szintet (pravasztatin: +5,6%, p = NS). Az atorvasztatin csoportban a C-reaktív protein (CRP) szint átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatin csoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p < 0,0001). A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre. A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak. Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását. Ezért a képalkotó vizsgálatok cardiovascularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert. Akut coronaria szindróma A MIRACL vizsgálatban 80 mg atorvasztatint értékeltek 3086 (atorvasztatin n = 1538; placebo n = 1548) akut coronaria szindrómában (non Q-hullámú MI és instabil angina) szenvedő betegben. A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%-os (p = 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. A kombinált elsődleges végpontot a következőképpen határozták meg: bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris re-hospitalizációjában bekövetkező 26%-os csökkenésből adódott (p = 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%). A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 fejezetben leírttal. Cardiovascularis megbetegedés prevenciója Az atorvasztatin hatását a halálos és nem halálos coronaria szívbetegségre egy randomizált, kettős-vak, placebo kontrollos vizsgálatban értékelték (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, röviden: ASCOTT-LLA; lefordítva: Angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat lipidcsökkentő ága). A 40-79 év közötti betegek magas vérnyomás betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC) szintjük <6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább 3 fennállt az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor > 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúérbetegség előfordulása első fokú rokonnál, TC:HDL-C > 6, perifériás érbetegség, bal kamra hypertrophia, már előfordult cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden vizsgálatba bevont betegnél volt magas az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata. A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin vagy atenolol alapú kezelés) és napi 10 mg atorvasztatint (n = 5168) vagy placebót (n = 5137) kaptak. Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő: Esemény Relatív kockázatcsökkenés (%) Események száma (atorvasztatin vs. placebo) Abszolút kockázatcsökkenés1 p-érték Halált okozó CHD és halált nem okozó MI 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 Összes cardiovascularis esemény és revaszkularizáció 20% 389 vs 483 1,9% 0,0008 Összes coronaria-esemény 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006 1 Medián 3,3 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján. CHD = coronaria szívbetegség; MI = myocardialis infarctus Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185, ill. 212 esemény, p = 0,17 és 74, ill. 82 esemény, p = 0,51). A nemek szerinti alcsoport-elemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában - valószínűleg az események alacsony aránya miatt - ezt nem lehetett igazolni. Az össz- és a cardiovascularis mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőbetegeknél (38, ill. 30 és 17, ill. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Az atorvasztatin jelentős terápiás kölcsönhatást mutatott a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (végzetes koszorúér-betegség plusz nem végzetes MI) az amlodipinnel kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,47 [0,32-0,69], p = 0,00008), de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,83 [0,59-1,17], p = 0,287). Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebo-kontrollos vizsgálatban - Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), azaz "Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabétesz vizsgálat" - az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték 40-75 év közötti, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL-C értékük ? 4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG értékük ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria. A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n = 1428) vagy placebóval (n = 1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során. Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő: Esemény Relatív kockázat csökkenés (%) Események száma (Atorvasztatin vs placebo) Abszolút kockázat csökkenés1 (%) p-érték Jelentős cardiovascularis események (halálos és nem halálos kimenetelű AMI, néma MI, akut CHD miatti halál, instabil angina, CABG, PTCA, revaszkularizáció, stroke) 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 MI (halálos és nem halálos AMI, silent MI) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 Stroke (halálos és nem halálos) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 1 Medián 3,9 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján. AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = koszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL-C szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irány figyeltek meg (82 haláleset a placebo csoportban vs. 61 haláleset az atorvasztatin csoportban, p = 0,0592). Rekurráló stroke A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) azaz a "A stroke prevenciója agresszív koleszterin-szint csökkentéssel" elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transient ischemic attack-TIA) fordult elő, azonban koszorúér-betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21-92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL szint 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL-C szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/l). Az utánkövetési periódus medián 4,9 év volt. 80 mg atorvasztatin a placebóhoz képest 15%-kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem-halálos kimenetelű stroke kockázatát (relatív hazárd 0,85; 95%-os Cl, 0,72-1,00; p = 0,05 illetve 0,84; 95%-os Cl, 0,71-0,99; p = 0,03 a kiindulási faktorokhoz korrigálva). Az össz-halálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebo-csoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366). Egy post-hoc értékelésben 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) a placebóval összehasonlítva. * A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs 2/48 placebo; relatív hazárd 4,06; 95%-os CI, 0,84-19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány 1,64; 95%-os CI, 0,27-9,82). * A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris stroke fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; relatív hazárd 4,99; 95%-os CI, 1,71-14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; relatív hazárd 0,76; 95%-os CI, 0,57-1,02). Lehetséges, hogy a stroke-kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infarctuson átesettek körében. A korábban haemorhagiás stroke-on átesett betegeknél az össz-halálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebo csoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). Az össz-halálozás 10,9% volt (77/708) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebo csoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunáris infarctuson átesettek körében. Gyermekek Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia 6-17 éves gyermekgyógyászati betegeknél Egy 8-hetes, nyílt, az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinámiáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelő vizsgálatot végeztek genetikailag igazoltan heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL-koleszterinszintje ? 4 mmol/l volt. Összesen 39, 6-17 éves gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A kohorszban 15, Tanner 1-es stádiumú, 6-12 éves gyermek volt. A B kohorszban 24, Tanner ? 2-es stádiumú, 10-17 éves gyermek volt. Az atorvasztatin kezdő adagja az A kohorszban napi 5 mg rágótabletta volt, a B kohorszban napi 10 mg volt, tabletta gyógyszerformában. Engedélyezett volt az atorvasztatin dózisának kétszeresére történő emelése, ha a 4. héten a vizsgálati alany nem érte el a kitűzött < 3,35 mmol/l-es LDL-koleszterin célértéket, és ha az atorvasztatint jól tolerálta. A második hétre az LDL-koleszterin-, a triglicerid-, a VLDL-koleszterin- és az Apo B-szint átlagos értéke minden vizsgálati alanynál csökkent. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek az adagját megkétszerezték, már 2 héttel később, a dózis emelését követő első kontrollvizsgálatkor további csökkenést észleltek. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenése mindkét kohorszban hasonló volt, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alany a kezdő dózison maradt, vagy a kezdő dózisát megduplázták-e. A 8. héten az LDL-koleszterinszint és a trigliceridszint kiindulási szinthez viszonyított százalékos változása átlagosan a teljes expozíciós tartományban sorrendben megközelítőleg 40%, illetve 30% volt. Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia 10-17 éves gyermekeknél és serdülőknél Egy nyílt fázist megelőző kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amit 187, 10-17 éves, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő fiúval és az első havivérzésén átesett 10-17 éves (átlagéletkor 14,1 év) lánnyal végeztek, a résztvevőket 26-hetes atorvasztatin- (n = 140) vagy placebo-kezelésre (n = 47) randomizálták, majd 26 héten át mindannyian atorvasztatint kaptak. Az atorvasztatin adagja (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 héten, amit 20 mg-ra emeltek, ha az LDL-koleszterinszint > 3,36 mmol/l volt. Az atorvasztatin a 26-hetes kettős-vak fázis alatt jelentősen csökkentette a plazma összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, triglicerid- és apolipoprotein B-szintjét. A 26-hetes kettősvak fázis alatt az atorvasztatin-csoportban elért átlagos LDL-koleszterin-érték 3,38 mmol/l (szélsőértékek: 1,81-6,26 mmol/l), ezzel szemben a placebo-csoportban 5,91 mmol/l (szélsőértékek: 3,93-9,96 mmol/l) volt. Egy kiegészítő, 10-18 éves hypercholesterinaemiás gyermekekkel végzett, az atorvasztatint a kolesztipollal összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy az atorvasztatin (N = 25) a kolesztipolhoz (N = 31) képest a 26. héten szignifikánsan csökkentette az LDL-koleszterinszintet (p < 0,05). Egy súlyos hypercholesterinaemiás (köztük homozigóta hypercholesterinaemiás) betegekkel végzett, a kivételes körülményekre való tekintettel engedélyezett (ún. "compassionate use") vizsgálatba 46 gyermekgyógyászati beteget vontak be, akiket a kezelésre adott választól függően emelt mennyiségben alkalmazott atorvasztatinnal kezeltek (a vizsgálati alanyok egy része napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott: az LDL-koleszterinszint 36%-kal csökkent. A gyermekkorban végzett atorvasztatin-kezelés felnőttkori morbiditás- és mortalitás-csökkentő hosszútávú hatásosságát nem állapították meg. Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az atorvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 0-tól 6 éves kor alatti gyermekpopulációban a heterozigóta hypercholesterinaemia, illetve a 0-tól 18 éves kor alatti gyermekpopulációban a homozigóta familiáris hypercholesterinaemia, kombinált (kevert) hypercholesterinaemia, primer hypercholesterinaemia, valamint a cardiovascularis események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1-2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95-99%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass anyagcserével magyarázható. Eloszlás Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ? 98%-ban kötődik a plazmafehérjéhez. Biotranszformáció Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta-oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glukuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a aktív metabolitoknak tulajdonítható. Elimináció Az atorvasztatin hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20-30 óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz. Különleges betegcsoportok Idősek: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal egyénekben tapasztaltakkal. Gyermekek: Egy nyílt, 8-hetes, Tanner 1-es stádiumú (N = 15) és Tanner ? 2-es stádiumú (N = 24) heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel (6-17 éves) végzett vizsgálatban, akiknek a kiindulási LDL-koleszterinszintje ? 4 mmol/L volt, naponta egyszer egyenként 5 vagy 10 mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatint tartalmazó filmtablettával kezeltek. Az atorvasztatin-populáció PK-modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen, jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos orális clearance-e a gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o-hidroxiatorvasztatin expozíciós tartományában az LDL-koleszterin- és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték. Nem: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél különbözik (nők: általában 20%-kal magasabb a Cmax, és 10%-kal alacsonyabb az AUC) a férfiaknál mérttől. Mivel a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük. Vesekárosodásban szenvedő betegek: A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását. Májkárosodásban szenvedő betegek: Krónikus alkoholos májbetegségben (Childs-Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (Cmax kb.16-szorosára és az AUC kb. 11-szeresére). SLOC1B1 polimorfizmus: Minden HMG-CoA reduktáz inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 transzporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin expozíció kockázata, amely a rhabdomyolisis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-et kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatékonyságra vonatkozó következmények nem ismertek. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a magas dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legmagasabb dózis mellett elért AUC0 24h 6-11-szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák és nőstényeknél hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek. Vannak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra, hogy a HMG-CoA-reduktáz inhibitorok befolyásolhatják az embryók és a foetusok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és a posztnatális túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentáris transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az Atorvastatin 1 A Pharma 10/20/40 mg filmtabletta kiszerelései Al/Al buborékcsomagolásban: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 42, 49, 50, 56, 60, 63, 70, 77, 84, 90, 91, 98 és 100 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA 1 A Pharma GmbH Keltenring 1+3 82041 Oberhaching Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg filmtabletta OGYI-T-21457/01 - 28x OGYI-T-21457/02 - 30x OGYI-T-21457/03 - 56x OGYI-T-21457/04 - 60x Atorvastatin 1 A Pharma 20 mg filmtabletta OGYI-T-21457/05 - 28x OGYI-T-21457/06 - 30x OGYI-T-21457/07 - 56x OGYI-T-21457/08 - 60x Atorvastatin 1 A Pharma 40 mg filmtabletta OGYI-T-21457/09 - 28x OGYI-T-21457/10 - 30x OGYI-T-21457/11 - 56x OGYI-T-21457/12 - 60x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. szeptember 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. július 17. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2015. december 20. 3 OGYI/51562/2014 OGYI/51563/2014 OGYI/51564/2014 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont). Terhesség Az Atorvastatin 1 A Pharma filmtabletta ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Biztonságossága terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonát szintet, ami a koleszterin bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésének hatása a primer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra rendszerint kismértékű kell, hogy legyen. A fenti okok miatt, az Atorvastatin 1 A Pharma filmtabletta nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az Atorvastatin 1 A Pharma filmtabletta kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja a patkányok anyatejében mérthez (lásd 5.3 pont) hasonló. A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt az Atorvastatin 1 A Pharma filmtablettát szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy a női termékenységre (lásd 5.3 pont). | 
