Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Pentasa 500 mg retard tabletta Szürkésfehér vagy halványbarna színű, pettyezett, korong alakú, metszett élű, egyik oldalán mélynyomású bemetszéssel és "500 mg" jelzéssel, másik oldalán "PENTASA" bevéséssel ellátott tabletta. Átmérője kb. 13,5 mm, magassága 3,9-4,3 mm. Törési felülete világosszürkés színű. A tabletta a bemetszésnél, kézi töréssel egyenlő adagokra osztható. Pentasa 1 g retard tabletta Szürkésfehér vagy halványbarna színű, pettyezett, ovális alakú, mindkét oldalán "PENTASA" bevéséssel ellátott tabletta. A tabletta hossza 20,0 mm, szélessége 11,0 mm, magassága 7,25 mm. Pentasa 2 g retard granulátum Pentasa 4 g retard granulátum Szürkésfehér vagy halvány barnás-fehér, henger alakú granulátum. Pentasa 1 g végbélkúp Fehér, ill. halvány sárgás-barna színű, márványos felületű, hosszúkás alakú, préselt kúp. Törési felülete halvány sárgás-barna. Pentasa 1 g végbélszuszpenzió Színtelen vagy halványsárga szuszpenzió. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóFerring Magyarország Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg retard tabletta: 500 mg meszalazin retard tablettánként 1 g retard tabletta: 1000 mg meszalazin retard tablettánként 2 g retard granulátum: 2000 mg meszalazin tasakonként 4 g retard granulátum: 4000 mg meszalazin tasakonként 1 g végbélkúp: 1000 mg meszalazin végbélkúponként 1 g végbélszuszpenzió: 1000 mg meszalazin 100 ml szuszpenzióban A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta: magnézium-sztearát talkum etilcellulóz povidon mikrokristályos cellulóz Granulátum: etilcellulóz povidon Végbélkúp: magnézium-sztearát talkum povidon makrogol 6000 Végbélszuszpenzió: nátrium-edetát nátrium-diszulfit nátrium-acetát tisztított víz sósav (pH beállításra) Javallat4.1 Terápiás javallatok Pentasa 500 mg és 1 g retard tabletta és Pentasa 2 g és 4 g retard granulátum Enyhe vagy középsúlyos colitis ulcerosa (colitis, proctosigmoiditis, proctitis) akut fellobbanásának (schub) kezelése, ill. a recidiva megelőzése. Aktív morbus Crohn tüneti kezelése. Pentasa 1 g végbélkúp Végbélre korlátozódó colitis ulcerosa kezelése. Pentasa 1 g végbélszuszpenzió Ulcerativ proctosigmoiditis, enyhe és mérsékelt baloldali colitis akut és fenntartó kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Pentasa 500 mg és Pentasa 1 g retard tabletta és Pentasa 2 g és 4 g retard granulátum: Az adagolás egyénre szabott, és a betegség lefolyásától függ. Szokásos adagja: Colitis ulcerosa Akut kezelés: Felnőttek: maximum 4 g meszalazin naponta egyszer vagy 2 részre elosztva. Fenntartó kezelés: Felnőttek: 2 g meszalazin naponta egyszer. Az adagot naponta több részre elosztva is be lehet venni. Crohn betegség Akut kezelés Felnőttek: maximum 4 g meszalazin naponta 2-3 részre elosztva. Fenntartó kezelés Felnőttek: maximum 4 g meszalazin naponta több részre elosztva. Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők 6-18 éves korcsoportjában a hatásosságot igazoló dokumentumok csak korlátozott számban állnak rendelkezésre. A meszalazin hatásossága és a biztonságossága 6 éves kor alatti gyermekeknél nem igazolt. 6 éves vagy ennél idősebb gyermekek és serdülők Akut betegség esetén: Egyedileg kell meghatározni a kezelést 30-50 mg/ttkg napi adaggal kezdve, amelyet naponta több részre elosztva kell beadni. A maximális dózis 75 mg/ttkg/nap, amelyet több részre elosztva kell beadni. A napi teljes dózis nem haladhatja meg a 4 g/nap-ot (a maximális felnőtt dózist). Fenntartó kezelés Egyedileg kell meghatározni 15-30 mg/ttkg napi adaggal kezdve, amelyet naponta több részre elosztva kell beadni. A napi teljes dózis a nem haladhatja meg a 2 g/nap-ot (az ajánlott felnőtt dózist). Általában gyermekek esetén 40 ttkg és ez alatt a felnőtt dózis fele, míg 40 ttkg felett felnőtt dózis javasolt. A kezelés időtartama A kezelés időtartama a betegség lefolyásához igazodik. Tartós kezelésre alkalmas. Az alkalmazás módja A Pentasa retard tablettát és retard granulátumot szétrágás nélkül, lehetőleg étkezés közben, sok folyadékkal kell bevenni. A Pentasa 500 mg retard tabletta a bemetszésnél kézi töréssel egyenlő adagokra osztható. Éles eszközzel elvágni nem szabad, mert sérül a granulátumok bevonata, és károsodik a hatóanyag felszabadulása. A tabletta bevételének megkönnyítésére a tablettát bele lehet tenni kb. 50 ml hideg vízbe, majd elkeverés után azonnal meg kell inni. A tabletta gyakorlatilag azonnal granulátumokra esik szét. A granulátumok nem oldódnak fel, és elkeverés után azokat azonnal meg kell inni. A Pentasa retard granulátumot a nyelvre kell önteni, és sok vízzel vagy gyümölcslével kell lenyelni. Alternatív megoldásként a tasak teljes tartalma joghurttal elkeverve is bevehető, amelyet azonnal el kell fogyasztani. A tasak tartalmát egyszerre kell bevenni. Pentasa 1 g végbélkúp Szokásos adagja felnőtteknek: naponta 1 végbélkúpot kell a végbélbe helyezni. A végbélkúpot célszerű este, lefekvés előtt alkalmazni. Az akut gyulladás kezelésének időtartama általában 2-4 hétre terjed ki. Esetleg hosszabb alkalmazási időtartam a betegség lefolyásához igazodik. Pentasa 1 g végbélszuszpenzió 1 adag végbélszuszpenzió lefekvés előtt. A Pentasa 1 g végbélkúp és 1 g végbél szuszpenzió gyermekeknél történő alkalmazásáról kevés a tapasztalat, és a hatásosságot igazoló dokumentumok csak korlátozott számban állnak rendelkezésre. A végbélszuszpenziót használat előtt alaposan fel kell rázni. A védő alumínium fóliát közvetlenül a felnyitás előtt kell eltávolítani. A végbélkúp és a végbélszuszpenzió beadása előtt ajánlatos a székletürítés. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Meszalazinnal, szalicilátokkal vagy a készítmény 6.1 pontba felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos máj- és/vagy vesekárosodás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Csak orvosi ellenőrzés mellett szabad alkalmazni. A legtöbb beteg, akik szulfaszalazinnal szemben intoleránsak vagy szulfaszalazinra túlérzékenyek, a Pentasát hasonló reakció veszélye nélkül szedhetik. Szalicilát-allergia veszélye miatt azonban a szulfaszalazinra érzékeny betegeket különös figyelemmel kell kísérni. A meszalazin-kezeléssel kapcsolatban jelentettek súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat (SCAR-okat), beleértve az eozinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS), a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) és a toxikus epidermalis necrolyzist (TEN). Akut intolerancia, mint pl. hasi görcsök, heveny hasi fájdalom, láz, súlyos fejfájás és kiütések esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni. Az meszalazin alkalmazását fel kell függeszteni súlyos bőrreakcióra utaló jelek és tünetek első jelentkezésekor, például bőrkiütés, nyálkahártya-elváltozás vagy a túlérzékenységre utaló bármely egyéb tünet esetén. Fokozott figyelemmel kell kísérni a májkárosodásban szenvedő betegeket. A kezelést megelőzően, valamint a kezelés alatt a kezelőorvos döntése alapján májfunkciós vizsgálatokat, mint GPT (ALAT) vagy GOT (ASAT) vizsgálatot kell végezni. A készítmény alkalmazása nem javasolt vérzési hajlammal rendelkező betegeknél, valamint enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén (súlyos vesekárosodásban az alkalmazása ellenjavallt, lásd 4.3 pont). A veseműködést rendszeresen ellenőrizni kell Az ellenőrzésre főleg a kezelés kezdeti szakaszában kell fokozott figyelmet fordítani. A kezelést megelőzően és a kezelés során az orvos döntése alapján vizeletvizsgálatot (tesztcsík) kell végezni. A kezelés során a veseműködésben kialakult zavarok a meszalazin nephrotoxikus hatása miatt alakulnak ki. Ismerten vesekárosító hatású készítmények, mint NSAID-ok és azatioprin együttes adása a vesén kialakuló reakciók veszélyét növelheti. Fokozott figyelemmel kell kísérni az aktív peptikus fekélyben szenvedő betegeket. Tüdőbetegségben szenvedő betegeket, különösen az asztmásokat a kezelés alatt szoros megfigyelés alatt kell tartani, lásd 4.8 pont. Meszalazin hatására kialakult kardiális túlérzékenységi reakciók (mint myo-és pericarditis) ritkán fordultak elő. Súlyos vér-dyscrasiát meszalazin-kezelés következtében nagyon ritkán jelentettek (lásd 4.8 pont). A kezelést megelőzően, valamint a kezelés alatt a kezelőorvos döntése alapján vérkép vizsgálatot kell végezni. Azatioprin és 6-merkaptopurin vagy tioguanin meszalazinnal történő együttes adása emelheti a vér-dyscrasia kialakulásának veszélyét. Amennyiben a fenti reakciók meszalazin hatására történő kialakulásának gyanúja felmerül, a kezelést abba kell hagyni. A meszalazin alkalmazásával kapcsolatban nephrolithiasis eseteiről számoltak be, köztük 100%-ban meszalazint tartalmazó kövekről. A kezelés alatt megfelelő folyadékbevitel biztosítása javasolt. A terápia előtt és közben a vér-és vizelet ellenőrzése szükséges. Általában az ellenőrző vizsgálatokat 14 nappal a kezelés megkezdése után, majd ezt követően 2-3 alkalommal, havonta egyszer célszerű elvégezni. Kontrollvizsgálatok negyedévenként szükségesek. Ha újabb tünetek jelentkeznek, a vizsgálatokat azonnal el kell végezni. Veseműködés vizsgálatához célszerű a szérum karbamid- és kreatininszint ellenőrzése, valamint a vizelet üledékvizsgálata. Tartós kezelés esetén a máj- és vesefunkció, a vérkép és véralvadási paraméterek ellenőrzése szükséges. A meszalazin a vizelet vörösesbarna elszíneződését okozhatja, amennyiben nátrium-hipokloritot tartalmazó tisztítószerrel érintkezik (például bizonyos WC-tisztítók tartalmaznak nátrium-hipokloritot). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Pentasával történő kezelés a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket valószínűleg nem befolyásolja. 4.9 Túladagolás Akut toxicitás állatokon: 5 g/ttkg egyszeri orális adag meszalazin disznókon, vagy 920 mg/ttkg egyszeri intravénás adag meszalazin patkányokon nem volt halálos. Akut toxicitás emberen: A Pentasa túladagolásáról csak korlátozott számban állnak rendelkezésre klinikai adatok, amelyek nem utalnak máj- vagy vesetoxicitásra. Mivel a Pentasa egy aminoszalicilát, a szalicilát-toxicitás tünetei, mint például a sav-bázis egyensúly zavara, hiperventilatio, pulmonalis oedema, hányás, dehidráció és hypoglikaemia előfordulhatnak. A szalicilát túladagolás tünetei a szakirodalomban jól körülírtak. Jelentettek olyan eseteket, amelyekben a betegek egy hónapon keresztül naponta 8 g meszalazint vettek be minden mellékhatás jelentkezése nélkül. Kezelés Speciális antidótuma nincs, kezelése tüneti, támogató kezelés. A kórházi kezelés magában foglalja a vesefunkciók szoros ellenőrzését. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos vizsgálatokat nem végeztek. Számos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az azatioprin és a 6-merkaptopurin vagy tioguanin Pentasával történő együttes adása esetén emelkedett a myelosuppressiv hatás előfordulásának aránya, amely azt mutatja, hogy létezik ez a típusú gyógyszerkölcsönhatás, de a kölcsönhatás mechanizmusa nem teljesen ismert. A fehérvérsejtek folyamatos ellenőrzése javasolt, és a tiopurinok dózisát az eredmények tükrében módosítani kell. Gyengék a bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a meszalazin esetlegesen csökkenti a warfarin véralvadásgátló hatását. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokban megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a hasmenés (3%), hányinger (3%), hasi fájdalom (3%), fejfájás (3%), hányás (1%), kiütés (1%). Túlérzékenységi reakciók és gyógyszerláz esetenként fordulhat elő. A meszalazin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat (SCARs) jelentettek, beleértve az eozinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS), Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) és toxicus epidermális necrolyzist (TEN) (lásd a 4.4 pontot). Rectalis alkalmazást követően lokális reakciók, mint pl. viszketés, végbéltáji diszkomfortérzés és sürgető székelési inger előfordulhat. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban és posztmarketing megfigyelések során tapasztalt mellékhatások gyakorisága: Szervrendszer Gyakori (?1/100-<1/10) Ritka (?1/1000-<1/100) Nagyon ritka (?1/10 000-<1/1000) Nem ismert gyakoriság (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Vérképzőszervi rendellenességek, például eltérések a vérképben (anaemia, aplasticus anaemia, agranulocytosis, neutropenia, leukopenia [beleértve a granulocytopeniát, pancytopeniát, thrombocytopeniát és eosinophiliát] mint egy allergiás reakció megjelenését)) Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakció, anafilaxiás reakció, DRESS-szindróma (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Perifériás neuropathia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myo*- és pericarditis* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Allergiás és fibrotikus pulmonalis reakciók (beleértve: dyspnoe, köhögés, hörgőgörcs, allergiás alveolitis, pulmonalis eosinophilia, interstitialis tüdőrendellenesség, pulmonalis infiltráció, pneumonitis) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás, flatulencia Emelkedett amilázszint, acut pancreatitis* Pancolitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett transzamináz-érté-kek, epepangásra utaló emelkedett értékek (például alkalikus-foszfatáz, gamma-glutamil transzferáz és bilirubin), májtoxicitás (hepatitis*, epepangásos hepatitis, cirrhosis, májelégtelenség) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Allergiás bőrkiütések (csalánkiüté-sek, erythemas kiütések) Fényérzékeny-ség** Reverzibilis alopecia, erythema multiforme Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN), eozinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia, arthralgia, lupus erythematosushoz hasonló szindróma (szisztémás lupus erythematosus) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Rendellenes vesefunkció (interstitialis nephritis* akut/krónikus nephrosis szindróma, veseelégtelenség) Nephrolithiasis*** a vizelet elszíneződése*** Nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Reverzíbilis oligospermia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Csak rectalis adagolás esetén: végbéltáji diszkomfortér-zés, az alkalmazás helyén érzett irritáció, pruritus, hirtelen székelési inger Gyógyszerláz * A meszalazin-indukálta myo- és pericarditis, pancreatitis, nephritis és hepatitis kialakulásának mechanizmusa nem ismert, de lehet allergiás eredetű. ** Fényérzékenység: súlyosabb reakciókról számoltak be a már fennálló bőrbetegségekben, például atópiás dermatitiszben és atópiás ekcémában szenvedő betegeknél. *** További információért lásd a 4.4 pontot. Fontos megjegyezni, hogy számos nemkívánatos hatás magának a betegségnek a tünete is lehet. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Bélre ható gyulladásgátló szerek, aminoszalicilsav és hasonló szerek ATC kód: A07EC02 Hatásmechanizmus A meszalazin a szulfaszalazin aktív komponense, amelyet colitis ulcerosa és Crohn betegség hosszú távú kezelésre alkalmaznak. A meszalazin terápiás értéke inkább a gyulladásos bél szöveteire kifejtett lokális hatásának tulajdonítható, mint szisztémás hatásának. Vannak olyan információk, amelyek feltételezik, hogy a meszalazinnal kezelt vastagbélgyulladásban szenvedő betegek esetén a gyulladás súlyossága fordítottan arányos a nyálkahártya meszalazin-koncentrációjával. A megnövekedett leukocyta-kiáramlás, a rendellenes cytokin-termelődés, az arachidonsav metabolitjainak - különösen a leukotrin B4-nek - a megnövekedett termelődése, és a gyulladásos bél szöveteiben a szabad gyökök megemelkedett kialakulása valamennyi tapasztalható a gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél. A meszalazin hatásmechanizmusa teljes mértékben nem feltárt, jóllehet azon elv, amelynek alapján a peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor gamma formájának (PPAR- ?) aktiválása és a nukleáris faktor-kappa B (NF- ?B) bélnyálkahártyában való gátlása megtörténik, feltételezhető. A meszalazinnak in vitro és in vivo körülmények között is olyan farmakológiai hatása van, amely gátolja a leukocyta-kiáramlást, csökkenti a cytokin- és és leukotrin-termelődést, és megszünteti a szabad gyököket. Jelenleg nem ismert, hogy ezen mechanizmusok melyike játszik meghatározó szerepet a meszalazin klinikai hatásosságában. Csak az orális gyógyszerformákra érvényes: Colitis ulcerosában a vastagbél daganatok kialakulásának veszélye enyhén emelkedett. A meszalazin kísérleti modellekben megfigyelt hatása, és a betegeken elvégzett biopsziák alátámasztják a meszalazin szerepét a colitisszel összefüggésben kialakuló colorectalis carcinoma (CRC) megelőzésében, mind a gyulladással összefüggő, mind pedig a gyulladással össze nem függő azon jellemző folyamatnak a down regulációjával, amely szerepet játszik a colitisszel összefüggésben lévő CRC kialakulásában. Azonban a metaanalízisek adatai, beleértve mind a hivatkozott, mind a nem hivatkozott populációt is a meszalazin colitis ulcerosával összefüggésbe hozható CRC megelőzésével kapcsolatos kedvező hatásairól inkonzisztens klinikai adatokat szolgáltattak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A hatóanyag általános jellemzői Jellegzetesség, lokális hozzáférhetőség A meszalazin terápiás hatása leginkább attól függ, hogy mennyire érintkezik a beteg bél nyálkahártyájával. A Pentasa retard tabletta és Pentasa retard granulátum etilcellulózzal bevont mikrokapszulázott meszalazint tartalmaz. A tabletta bevétel után bevont mikrogranulátumokra esik szét, amelyek a táplálkozástól függetlenül a beadás után egy órával megjelennek a duodenumban. A meszalazin az egész béltraktusban pH-tól függetlenül folyamatosan szabadul fel a mikrokapszulákból. A Pentasa végbélkúp és végbélszuszpenzió a bélszakasz disztális részében biztosít alacsony szisztémás felszívódás mellett magas koncentrációt. A kúp a rectumban fejti ki hatását, a rectalis szuszpenzió pedig eléri a leszálló vastagbelet. Felszívódás Egészséges önkénteseken elvégzett vizeletből történő visszanyerési vizsgálatok alapján a Pentasa biohasznosulása szájon át történő adagolás esetén megközelítőleg 30%. A maximális plazmakoncentrációt az alkalmazás után 1-6 órával éri el. A meszalazin napi egyszeri (1-szer 4 g) és napi kétszeri (2-szer 2 g) adagolása 24 órás időtartam alatt hasonló szisztémás expozíciót (AUC) eredményez, és a kezelés időtartama alatt a gyógyszerformából folyamatos meszalazin-felszabadulást mutat. Az egyensúlyi állapotot 5 napos orális kezelés után éri el. Egyszeri alkalmazás Egyensúlyi állapot Cmax (ng/ml) AUC0-24 óra (h × ng/ml) Cmax (ng/ml) AUC0-24 óra (h × ng/ml) Meszalazin 2 g (naponta 2-szer) 4 g (naponta 1-szer) 5103,51 8561,36 36,456 35,657 6803,70 9742,51 57,519 50,742 A meszalazin molekulasúlya: 153,13 g/mol, az acetil-meszalaziné: 195,17g/mol. Per os adagolás esetén a meszalazin gyomor-bélrendszerben történő továbbhaladása és felszabadulása független az elfogyasztott tápláléktól, ugyanakkor a szisztémás expozíció növekedhet. Rectalis alkalmazást követően a felszívódás alacsony, és függ az adagtól, a gyógyszerformától és a szétterülés mértékétől. Egészséges önkénteseken elvégzett vizeletből történő visszanyerési vizsgálatok alapján napi 2 g (2-szer 1 g) dózis adagolása után, egyensúlyi állapotban a dózis megközelítőleg 10%-a szívódik fel végbélkúp és 15-20%-a végbélszuszpenzió esetén. Eloszlás A meszalazin fehérjekötődése kb. 50%, az acetil-meszalaziné kb. 80%. Biotranszformáció A meszalazin szisztémásan a májban és nem szisztémásan a nyálkahártyában főként a NAT-1 közreműködésével N-acetil-meszalazinná alakul. Az N-acetil-meszalazin mind klinikailag, mind toxikológiailag inaktív. Valamennyi acetilálás a vastagbélbaktériumok által is végbemegy. Az acetilálás független attól, hogy a beteg az acetiláló fenotípusba tartozik-e vagy sem. Az acetil-meszalazin és a meszalazin metabolikus hányadosa a plazmában napi 3-szor 500 mg után 3,5, illetve 3-szor 2 g orális adag után 1,5, amely a telítettség állapotában dózistól függő acetilálásra utal. Elimináció Mivel a Pentasából a meszalazin hatóanyag a gyomor-bélrendszeren keresztül folyamatosan felszabadul, per os alkalmazás után az eliminációs felezési időt nem lehet meghatározni. Azonban, ha a gyógyszerforma nincs a gyomor-bél traktusban, az elimináció az orálisan vagy intravénásan adott, bevonattal nem rendelkező meszalazin eliminációját fogja követni, amely megközelítőleg 40 perc és megközelítőleg 70 perc az acetil-meszalazinra vonatkozóan. A betegeknél megfigyelt jellemzők A patofiziológia elváltozásoknak, pl. a hasmenés, illetve a belek megnövekedett savas kémhatása, amelyet aktív gyulladásos bélbetegség esetén megfigyeltek, alig van hatása a meszalazin bélnyálkahártyához való eljutásában. A napi dózis 20-25%-ának vizelettel történő kiválasztódása volt megfigyelhető olyan betegeknél, akiknél a bélen történő áthaladás felgyorsult volt. Hasonlóképpen ennek megfelelően a széklettel történő kiválasztás is emelkedett volt. Pentasa végbélszuszpenzió alkalmazása után a szisztémás felszívódás jelentősen csökkent azoknál a betegeknél, akik aktív gyulladásos bélbetegségben szenvedtek, összehasonlítva a remisszióban lévő betegekkel. Mindkét anyag kiürülése a vizelettel és a széklettel történik. Máj- és veserendellenességben a kiválasztás csökkent mértéke miatt a nephrotoxikus hatás növekedhet. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Vesekárosodás minden vizsgált fajon kimutatható volt. Patkányok és majmok esetén a dózisok és a plazmakoncentráció értékei a NOAEL-nél, 2 - 7,2-szeresével meghaladták az emberen alkalmazott dózist és plazmakoncentrációt. Állatokon jelentős gyomor-bélrendszeri, máj- vagy vérképzőrendszeri toxicitást nem figyeltek meg. Sem in vitro sem in vivo tesztekben a meszalazin nem mutagén, és nem mutatott rákkeltő hatást sem. A tumorkeltő hatás vizsgálatára patkányon elvégzett vizsgálatok nem mutattak bizonyosságot a hatóanyaggal összefüggésbe hozható tumor-előfordulás emelkedésére. Orálisan adagolt meszalazinnal végzett állatkísérletek nem utalnak arra, hogy a meszalazinnak közvetlen vagy közvetett hatása lenne a terhességre, a magzati fejlődésre, a szülésre vagy a születés utáni fejlődésre. A meszalazin betegek számára felírt dózisokban nem tekinthető környezetre veszélyes anyagnak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Pentasa 500 mg retard tabletta 100 db retard tabletta Al//PVC/Al, 10 retard tablettát tartalmazó buborékcsomagolásban és dobozban. Pentasa 1 g retard tabletta 60 db retard tabletta OPA/Al/PVC//Al, 10 retard tablettát tartalmazó buborékcsomagolásban és dobozban. Pentasa 2 g retard granulátum 2108-2130 mg retard granulátum poliészter/Al/LDPE tasakban. 60 db tasak dobozban. Pentasa 4 g retard granulátum Retard granulátum poliészter/Al/LDPE tasakban. 30 db tasak dobozban. Pentasa 1 g végbélkúp 28 db végbélkúp Al//Al, 7 végbélkúpot tartalmazó buborékcsomagolásban és dobozban. Pentasa 1 g végbélszuszpenzió 100 ml szuszpenzió egyszer használatos, csőrös, visszafolyást gátló szeleppel ellátott, egyadagos, LDPE applikátorban. Az applikátorok egyenként nitrogénnel töltött PEPT/Al/LDPE védőfóliába vannak csomagolva. 7 db végbélszuszpenziót tartalmazó applikátor és 7 db PE tasak dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges intézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Pentasa 1 g végbélszuszpenzió A végbélszuszpenzió elszínezheti az ágyneműt és a WC-t. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Pentasa 500 mg retard tabletta Legfeljebb 25 C-on, a fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Pentasa 1 g retard tabletta Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Pentasa 2 g granulátum A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Pentasa 4 g granulátum A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Pentasa 1 g végbélkúp Legfeljebb 25 C-on, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Pentasa 1 g végbélszuszpenzió Legfeljebb 25 C-on, a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam Pentasa 500 mg retard tabletta: 3 év Pentasa 1 g retard tabletta: 3 év Pentasa 2 g retard granulátum: 2 év Pentasa 4 g retard granulátum: 2 év Pentasa 1 g végbélkúp: 3 év Pentasa 1 g végbélszuszpenzió: 3 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Ferring Magyarország Gyógyszerkereskedelmi Kft. 1138 Budapest, Tomori u. 34. Magyarország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A készítmény terhesség és szoptatás alatt akkor adható, ha a kezelőorvos gondosan mérlegeli a terápiás előny/kockázat arányát. Az aktív gyulladásos bélbetegség (inflammatory bowel disease, IBD), mint alapbetegség, maga is növelheti a terhességi rendellenességek veszélyét. Terhesség Ismert, hogy a meszalazin átjut a placentán, és koncentrációja a köldökzsinór plazmájában alacsonyabb, mint az anyai plazmában. Az acetil-meszalazin metabolit koncentrációja a köldökzsinór plazmában és az anyai plazmában azonos volt. Orálisan adagolt meszalazinnal végzett állatkísérletek nem utalnak arra, hogy a meszalazinnak közvetlen vagy közvetett hatása lenne a terhességre, a magzati fejlődésre, a szülésre vagy a születés utáni fejlődésre. Nincsen elegendő és jól kontrollált klinikai vizsgálat a Pentasa terhességben történő alkalmazásáról. A meszalazinra vonatkozó korlátozott számú publikált adat nem mutat növekedést a veleszületett rendellenességek összessége tekintetében. Néhány adat a koraszülések, a halvaszületések arányának növekedését, valamint az alacsony születési testtömeg előfordulásának növekedését mutatja; ezek a terhességi rendellenességek azonban magával az aktív gyulladásos bélbetegséggel is összefüggésbe hozhatók. Vérképzési (pancytopenia, leukopenia, thrombocytopenia, anaemia) rendellenességek előfordulását jelentették olyan újszülötteknél, akiknek az anyja Pentasa-kezelés alatt állt. Egy esetben jelentettek veserendellenességet egy újszülöttnél, amely esetben az anya terhessége alatt hosszú távon és nagy adagban (2-4 g per os) kapott meszalazint. Szoptatás A meszalazin kiválasztódik az anyatejbe. A meszalazin koncentrációja az anyatejben alacsonyabb, mint az anyai vérben. Metabolitja az acetil-meszalazin azonban hasonló vagy magasabb koncentrációban van jelen. Napjainkig a szoptatás során történő orális alkalmazásról csak korlátozott mértékben áll rendelkezésre tapasztalat. Szoptatás alatt a Pentasával kontrollált vizsgálatokat nem végeztek. A csecsemőknél túlérzékenységi reakciók, mint hasmenés kialakulását nem lehet kizárni. Amennyiben a csecsemőnél hasmenés alakul ki, a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység A hím és nőstény állatok fertilitására a meszalazin állatkísérletekben nem mutatott hatást. | 
