Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Koleszterin- és trigliceridszint-csökkentő szerek. HMG-CoA-reduktáz-gátlók
ATC kód: C10A A07

Hatásmechanizmus
A rozuvasztatin szelektíven és kompetitív módon gátolja a HMG-CoA-reduktázt. Ez a sebességmeghatározó enzim alakítja át a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-t mevalonáttá, a koleszterin előanyagává. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin növeli a májsejtek felszínén az LDL-receptorok számát, fokozva az LDL-koleszterin felvételét és katabolizmusát, illetve csökkenti a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. Ezáltal csökkenti a VLDL- és LDL-részecskék összes mennyiségét.

Farmakodinámiás hatások
A rozuvasztatin csökkenti az emelkedett LDL-koleszterin-, az összkoleszterin- és a trigliceridszintet és emeli a HDL-koleszterin-szintet. Csökkenti az ApoB-, a nem-HDL-C, a VLDL-C, a VLDL-TG-szintet és emeli az ApoA-I-szintet is (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz C/HDL-C és a nem-HDL-C/HDL-C, valamint az ApoB/ApoA-I arányokat is.

3. táblázat: A primaer (IIa és IIb típusú) hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az egyes dózisokra adott válasz (a kiindulási értéktől mért korrigált százalékos változás átlaga)
adag
N
LDL-C
Össz-C
HDL-C
TG
Nem HDL-C
ApoB
ApoA-I
Placebo
13
-7
-5
3
-3
-7
-3
0
5
17
-45
-33
13
-35
-44
-38
4
10
17
-52
-36
14
-10
-48
-42
4
20
17
-55
-40
8
-23
-51
-46
5
40
18
-63
-46
10
-28
-60
-54
0

A kezelés megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már jelentkezik, és 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes hatás általában a negyedik hétre alakul ki és ezután fennmarad.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A rozuvasztatin rassztól, nemtől vagy életkortól függetlenül hatásos a hypertriglyceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtteknél, valamint a speciális betegcsoportokban, így cukorbetegeknél vagy familiaris hypercholesterinaemiás betegeknél is.

A III.-as fázisú vizsgálatok összesített adatai alapján a rozuvasztatin a IIa és IIb típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek többségénél (amikor a kiindulási LDL-C-érték átlagosan körülbelül 4,8 mmol/1 volt) hatásosnak bizonyult abban, hogy a European Atherosclerosis Society (EAS, 1998) szervezet által elfogadott irányelvek célértékeit elérjék. A 10 mg dózissal kezelt betegek körülbelül 80%-ánál elérték az EAS irányelvekben rögzített LDL-C-célértéket (< 3 mmol/1).

Egy nagy vizsgálat során 435 heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnek adtak 20 mg és 80 mg között emelkedő adagban a maximálisan tolerálható dózis eléréséig rozuvasztatint. Minden vizsgált dózis kedvező hatást mutatott a lipidértékek és a terápiás célértékek tekintetében. A dózis napi 40 mg-ra való emelését követően (a terápia 12. hetére) az LDL-koleszterin-szint 53%-kal csökkent. A betegek 33%-ában az LDL-koleszterin az EAS irányelvekben meghatározott (< 3 mmol/1) célértékre csökkent.

Egy nyílt, a dózisemelés hatását elemző vizsgálat során 42 homozygota familiaris hypercholesterinaemiás beteg napi 20-40 mg rozuvasztatinra adott terápiás válaszát értékelték. A teljes betegpopulációban az LDL-koleszterin-szint átlagos csökkenése 22% volt.

Kisszámú beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során azt mutatták ki, hogy a rozuvasztatin a fenofibráttal együtt adva additív módon csökkenti a trigliceridszintet, illetve niacinnal együtt adva additív módon emeli a HDL-C-szintet (lásd 4.4 pont).

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatba (METEOR) 984, 45 és 70 éves kor közötti, koszorúér-betegség tekintetében alacsony rizikójú beteget (azaz, akiknél definíció szerint a tíz éven belüli Framingham rizikó < 10%) vontak be, akiknek az átlagos LDL-C szintje 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL) volt, de akiknél (Carotid Intima Media Thickness méréssel igazoltan) szubklinikai súlyosságú atherosclerosis volt jelen. A betegeket véletlenszerűen a két éven át naponta egyszer 40 mg rozuvasztatinnal vagy placebóval kezelt csoportok egyikébe sorolták be. A rozuvasztatin a placebóval kezelt betegekhez képest szignifikáns mértékben, évente 0,0145 mm-rel (95%-os megbízhatósági tartomány: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001) lassította az arteria carotis 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT súlyosbodásának az ütemét. A rozuvasztatinnal kezelt csoportban az alapértéktől való eltérés -0,0014 mm/év [-0,12%/év, (nem szignifikáns változás)] volt, szemben a placebóval kezelt csoportban mért +0,0131 mm/év (1,12%/év, p < 0,0001) progresszióval. A CIMT csökkenése és a kardiovaszkuláris események kockázatának a csökkenése között közvetlen összefüggést még nem mutattak ki. A METEOR vizsgálatban részt vevő populációnál alacsony a koszorúér-betegség kockázata és nem tükrözi azt a célpopulációt, amelynél a 40 mg-os rozuvasztatin adagot alkalmazzák. A 40 mg-os adagot csak azoknak a súlyos fokú hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknek szabad rendelni, akiknek magas a kardiovaszkuláris kockázata (lásd 4.2 pont).

A "Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin" (JUPITER) elnevezésű vizsgálat során a rozuvasztatin főbb, ateroszklerotikus eredetű kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt hatását 17 802 férfin (? 50 év) és nőn (? 60 év) vizsgálták.

A vizsgálat résztvevőit véletlenszerűen sorolták be a naponta egyszer placebóval (n = 8901) vagy 20 mg rozuvasztatinnal kezelt csoport egyikébe (n = 8901). Az utánkövetés időtartama átlagosan 2 év volt.

Az LDL-koleszterin szintje a rozuvasztatinnal kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest 45%-kal (p < 0,001) csökkent.

A résztvevők egyik nagy kockázatú alcsoportjában (akiknél a kezdeti Framingham kockázati pontérték > 20% volt; n = 1558) végzett post-hoc elemzés azt mutatta, hogy rozuvasztatin-kezelés mellett a placebóhoz képest szignifikánsan csökken a kardiovaszkuláris halálozás, a stroke és a myocardialis infarctus alapján képzett összetett végpont kockázata (p =0,028). Az 1000 betegévre vonatkoztatott eseménygyakoriság esetében az abszolút kockázatcsökkenés 8,8 volt. A teljes halálozás ennél a nagy kockázatú csoportnál nem változott (p = 0,193). A kezdetben SCORE ? 5% értékű, nagy kockázatú alcsoportban (összesen 9302 résztvevő bevonásával) végzett post-hoc elemzés azt mutatta, hogy rozuvasztatin-kezelés mellett a placebóhoz képest szignifikánsan csökken a kardiovaszkuláris halálozás, a stroke és a myocardialis infarctus alapján képzett összetett végpont kockázata (p = 0,0003) (a SCORE értékét extrapolálták annak érdekében, hogy a 65 éves kor feletti résztvevők adatai is bekerülhessenek az elemzésbe). Az 1000 betegévre vonatkoztatott eseménygyakoriság esetében az abszolút kockázatcsökkenés 5,1 volt. A teljes halálozás ennél a nagy kockázatú csoportnál nem változott (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálat során a rozuvasztatinnal kezelt alanyok 6,6%-a, a placebóval kezelt alanyok 6,2%-a hagyta abba a vizsgálati gyógyszer szedését mellékhatás miatt. A kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: myalgia (0,3% rozuvasztatin, 0,2% placebo mellett), hasi fájdalom (0,03% rozuvasztatin, 0,02% placebo mellett) és bőrkiütés (0,02% rozuvasztatin, 0,03% placebo mellett). A placebóval megegyező, vagy annál nagyobb arányban fellépő leggyakoribb mellékhatás a húgyúti fertőzés (8,7% rozuvasztatin, 8,6% placebo mellett), a nasopharyngitis (7,6% rozuvasztatin, 7,2% placebo mellett), hátfájás (7,6% rozuvasztatin, 6,9% placebo mellett) és a myalgia (7,6% rozuvasztatin, 6,6% placebo mellett) volt.

Gyermekek és serdülők
Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, 12 héten át tartó vizsgálat során (n = 176, 97 fiú és 79 lány), amit egy 40 hétig tartó (n = 173, 96 fiú és 77 lány), nyílt, rozuvasztatin adagemelési fázis követett, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10 - betöltött18 év közötti gyermekek (Tanner stádium II-V, a lányok esetében a menarche legalább egy éve bekövetkezett) kaptak naponta 5 mg, 10 mg vagy 20 mg rozuvasztatint vagy placebót 12 héten keresztül. Ezt követően 40 héten keresztül mindannyian naponta kaptak rozuvasztatint. A vizsgálat kezdetekor a betegek körülbelül 30%-a volt 10-13 éves; a résztvevők mintegy 17%-a Tanner II-es, 18%-a Tanner III-as, 40%-a Tanner IV-es, illetve 25%-a Tanner V-ös stádiumban volt.

Az LDL-C-csökkenés mértéke napi 5 mg rozuvasztatin mellett 38,3%, 10 mg rozuvasztatin mellett 44,6%, illetve 20 mg rozuvasztatin mellett 50,0% volt, szemben a placebocsoportban észlelt 0,7%-kal.

A 40 hétig tartó, nyílt fázis végén, aminek a során legfeljebb naponta egyszer 20 mg céldózisig emelték az adagot, a 173 betegből 70 (40,5%) érte el a 2,8 mmol/l alatti LDL-C-célértéket.

Az 52 hétig tartó kezelést követően nem észleltek a növekedésre, a testtömegre, a BMI-re vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176 résztvevővel) nem alkalmas a ritka gyógyszer-mellékhatások összehasonlítására.

A rozuvasztatint egy 2 éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198 heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6-17 éves gyermeknél és serdülőnél (88 fiú, 110 lány, Tanner skála szerint < II-V. stádium). A kezdő adag minden betegnél naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6-9 éves (n = 64) betegek adagját napi egyszeri 10 mg-os maximális dózisig, míg a 10-17 éves (n = 134) betegek adagját napi egyszeri 20 mg-os maximális dózisig titrálhatták.

24 hónapos rozuvasztatin-kezelés után az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése -43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése sorrendben -43% volt (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), -45% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 124 mg/dl), és -35% (kiindulási érték: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl) a 6 - < 10, 10 - < 14 és a 14 - < 18 éves korcsoportokban.

Az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást ért el a kezelés megkezdésétől számítva, az alábbi másodlagos lipid- és lipoprotein-változók esetén: HDL-koleszterin, összkoleszterin, nemHDL-koleszterin, LDL-koleszterin/HDL-koleszterin, összkoleszterin/HDL-koleszterin, triglicerid/HDL-koleszterin, nemHDL-koleszterin/HDL-koleszterin, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ezek a változások mind a javuló lipid-válaszreakciók irányába mutattak, és több, mint 2 éven át fennmaradtak.
A 24 hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömeg-indexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont).

A naponta egyszer alkalmazott 20 mg rozuvasztatint 14, (6 - betöltött18 éves kor közötti), homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermek, illetve serdülő bevonásával végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték a placebóval összehasonlítva. A vizsgálat tartalmazott egy aktív, 4 hetes bevezető diétás fázist, melynek során a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, továbbá egy keresztezett fázist, mely alatt a betegek 6 hétig 20 mg rozuvasztatint kaptak, amit 6 hetes placebokezelés előzött meg vagy követett, végül a 12 hetes fenntartó fázis alatt minden beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezeltek. Azok a betegek, akik a vizsgálathoz csatlakozáskor ezetimibet vagy aferezis-terápiát kaptak, ezt a vizsgálat teljes ideje alatt folytatták.

A placebóval összehasonlítva, statisztikailag szignifikáns (p = 0,005) LDL-C-csökkenést figyeltek meg (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) a 20 mg rozuvasztatinnal végzett 6 hetes kezelés alatt. Statisztikailag szignifikáns össz-C- (20,1%, p=0,003), nem-HDL-C- (22,9%, p=0,003), és ApoB- (17,1%, p=0,024) csökkenés volt megfigyelhető. A placebóval összehasonlítva ugyancsak csökkenés volt látható a TG, LDL-C/HDL-C, össz-C/HDL-C, nem-HDL-C/HDL-C, és ApoB/ApoA-1 szintekben, a 6 hetes 20 mg rozuvasztatinnal végzett kezelést követően. Az LDL-C-csökkenés a 6 hétig 20 mg rozuvasztatinnal, majd ezt követően 6 hétig placebóval kezelteknél végig fennmaradt a 12 hetes folyamatos terápia alatt.

Egy betegnél további LDL-C- (8,0%), össz-C- (6,7%) és nem-HDL-C- (7,4%) csökkenés következett be a 6 hetes, az adag megemelése után 40 mg-mal végzett kezelést követően.

Egy kiterjesztett, nyílt végű kezelés során a legfeljebb 90 héten keresztül 20 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek közül 9-nél az LDL-C-csökkenés a -12,1% és -21,3% tartományban volt fenntartható.

A nyílt dózis-hatás tanulmányban (lásd feljebb) a 7 értékelhető, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (8 - betöltött 18 év között) a kiindulási értékhez viszonyított %-os csökkenés az LDL-C-szint (21,0%), az összkoleszterinszint (19,2%) és a nem-HDL-C-szint (21,0%) értékeiben a 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően összhangban állt a fent említett homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban megfigyeltekkel.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, a primaer kombinált (kevert) dyslipidaemia kezelése, és a kardiovaszkuláris események megelőzése vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás: Per os adagolás után körülbelül 5 órával alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás értéke körülbelül 20%.

Eloszlás: A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ahol a koleszterin szintézise és az LDLkoleszterin ürülése elsődlegesen zajlik. A rozuvasztatin megoszlási térfogata körülbelül 134 li ter. A rozuvasztatin körülbelül 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.

Biotranszformáció: A rozuvasztatin korlátozott mértékű metabolizmuson megy keresztül (ennek mértéke körülbelül 10%). Az emberi májsejteken végzett in vitro metabolizmus-vizsgálatok arra utalnak, hogy a rozuvasztatin a citokróm P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A metabolizmusban főleg a CYP2C9 izoenzim vett részt, míg a 2C19, 3A4 és 2D6 kisebb mértékben. A főbb azonosított metabolitok az N-dezmetil- és a lakton-metabolit voltak. Az N-dezmetil-metabolit körülbelül 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, míg a lakton-metabolitot klinikai szempontból inaktívnak tekintik. A keringő HMG-CoA-reduktáz-inhibitor aktivitás több mint 90%-áért a rozuvasztatin a felelős.

Elimináció: A beadott rozuvasztatin körülbelül 90%-a változatlan formában (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyagként) a széklettel választódik ki, a fennmaradó rész a vizelettel ürül. A vizeletben körülbelül 5% választódik ki változatlan formában. A plazmában az eliminációs felezési idő körülbelül 19 óra. Az eliminációs felezési idő magasabb dózisok esetében nem nő. A plazma-clearance geometriai középértéke körülbelül 50 liter/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz gátlókhoz a rozuvasztatin májba történő felvételében az OATP-C membrántranszporter részt vesz. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin májban történő eliminációjában.

Linearitás/nem-linearitás: A dózis nagyságával arányos a rozuvasztatin szisztémás expozíciója. Többszörös napi dózisok alkalmazása után a farmakokinetikai paraméterekben nincsenek változások.

Speciális betegcsoportok:

Életkor és nem: Felnőtteknél az életkor vagy a nem a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem gyakorolt klinikailag számottevő hatást. A rozuvasztatin farmakokinetikája felnőtt önkénteseknél és heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél, illetve serdülőknél hasonló volt (lásd alább "Gyermekek és serdülők").

Népcsoportok/Etnikai szempontok: A farmakokinetikai vizsgálatok az AUC-középértékekben a kaukázusiakkal összehasonlítva egy körülbelül kétszeres emelkedést mutatnak ázsiai (japán, kínai, Fülöp-szigetekről származó, vietnámi és koreai) egyénekben; indiaiakban az AUC és Cmax középértéke körülbelül 1,3-szorosára emelkedik. Egy populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatott ki a szer farmakokinetikájában lényeges különbségeket a kaukázusi és a feketebőrű népcsoportok között.

Vesekárosodás: Egy különböző súlyosságú vesekárososdásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat során az enyhe-közepesen súlyos fokú vesekárososdás nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil-metabolit plazmakoncentrációt. Súlyos vesekárosodásban (a kreatinin-clearance értéke < 30 ml/perc) szenvedő egyéneknél a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil-metabolit plazmakoncentrációja kilencszer magasabb volt, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodializált betegeknél a rozuvasztatin egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációi körülbelül 50%-kal voltak magasabbak, mint egészséges önkénteseknél.

Májkárosodás: Különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat során azoknál az egyéneknél, akiknél a Child-Pugh-érték 7 vagy ennél kisebb volt, nem volt jelen fokozott rozuvasztatin-expozícióra utaló jel. Mindazonáltal két betegnél, akiknél a Child-Pugh-pontérték 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszerese volt az alacsonyabb Child-Pugh pontszámú betegekhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akiknél a Child-Pugh-pontszám 9 feletti.

Genetikai polimorfizmusok: A HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok - beleértve a rozuvasztatint is - diszpozíciójában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a megnövekedett rozuvasztatin-expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmus esetében nagyobb a rozuvasztatinexpozíció (AUC), mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusoknál. Ezt a specifikus genotípust nem mutatták ki a klinikai gyakorlatban, de azoknak a betegeknek, akikről ismert, hogy ilyen típusú polimorfizmussal rendelkeznek, a Rosuvastatin Sandoz filmtabletta alacsonyabb napi adagja javasolt.

Gyermekek és serdülők: Két, 10 - betöltött18 év közötti vagy 6 - betöltött18 év közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, gyermekgyógyászati betegek (összesen 214 beteg) körében, rozuvasztatinnal (tablettában adott) végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy a gyermekgyógyászati betegeknél az expozíció összehasonlíthatónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin-expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági farmakológiai, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A hERG-re gyakorolt hatásokra vonatkozóan specifikus vizsgálatokat nem végeztek. Bár a klinikai vizsgálatok során mellékhatásokat nem figyeltek meg, a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett állatokban ilyeneket az alábbiak szerint észleltek: valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásainak az eredményeként az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során kórszövettani eltéréseket figyeltek meg az egerek és a patkányok májában, kisebb mértékben a kutyák epehólyagjában, míg a majmokban nem. Ezen túlmenően magasabb dózisok mellett heretoxicitást figyeltek meg majmokban és kutyákban.

Patkányokban egyértelműen reproduktív toxicitást mutattak ki, ami az egy alomban született kölykök számának csökkenésében, a kölykök kisebb születési súlyában valamint életképességük csökkenésében jelentkezett. Ezen hatásokat az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett, olyan szisztémás expozíciók esetén figyelték meg, amelyek többszörösen meghaladták a terápiás expozíciót.