Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Norvasc 5 mg tabletta Fehér vagy csaknem fehér, nyolcszögletű tabletta, egyik oldalán "AML 5" bevéséssel és bemetszéssel, másik oldalán "VLE" jelzéssel ellátva. vagy Fehér vagy csaknem fehér, nyolcszögletű tabletta, egyik oldalán "AML 5" bevéséssel és bemetszéssel, másik oldalán sima. Norvasc 10 mg tabletta Fehér vagy csaknem fehér, nyolcszögletű tabletta, egyik oldalán "AML-10" bevéséssel, másik oldalán "VLE" jelzéssel ellátva. vagy Fehér vagy csaknem fehér, nyolcszögletű tabletta, egyik oldalán "AML-10" bevéséssel, másik oldalán sima. A Norvasc 5 mg tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Norvasc 5 mg tabletta 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként. Norvasc 10 mg tabletta 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mikrokristályos cellulóz vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát karboximetilkeményítő-nátrium (A-típus) magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia Krónikus stabil angina pectoris Vasospasticus (Prinzmetal) angina Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Mind hypertoniában, mind angina pectorisban a szokásos kezdő dózis 5 mg Norvasc naponta egyszer, ez a dózis a beteg egyéni válaszának megfelelően maximum napi 10 mg-ra emelhető. Hypertoniás betegek esetében a Norvasc tiazid-típusú diuretikummal, alfa-blokkolóval, béta-blokkolóval vagy ACE-gátlóval kombinációban alkalmazható. Angina esetében a Norvasc alkalmazható monoterápiában vagy egyéb antianginás gyógyszerekkel kombinálva, nitrátokra és/vagy megfelelő dózisban alkalmazott béta-blokkolókra refrakter esetekben is. Egyidejű tiazid-típusú diuretikumok, béta-blokkolók vagy ACE-gátlók alkalmazása nem teszi szükségessé a Norvasc dózisának módosítását. Különleges betegcsoportok Idősek A Norvasc-ot hasonló dózisban alkalmazva idős és fiatal betegek egyaránt jól tolerálták. Idős betegek számára a szokásos adagolás ajánlott, de dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Az enyhe és középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél pontos adagolási javaslat nincs, ezért a dózist körültekintéssel kell kiválasztani, és az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodás esetén az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az amlodipin adagolását a legalacsonyabb dózissal kell kezdeni, és lassan kell beállítani. Vesekárosodásban szenvedő betegek Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem mutat összefüggést a vesekárosodás mértékével, ezért a szokásos adagolás ajánlott. Az amlodipin nem dializálható. Gyermekek és serdülők 6 év és betöltött 18 életév közötti hypertoniában szenvedő gyermekek és serdülők 6 év és betöltött 18 életév közötti pediátriai betegeknél hypertonia kezelésére a javasolt per os kezdő dózis naponta egyszer 2,5 mg. Amennyiben a célvérnyomást 4 hét után sem sikerül elérni, a dózis naponta egyszer 5 mg-ra emelhető. 5 mg-nál magasabb napi dózist nem vizsgáltak pediátriai betegeknél (lásd 5.1 és 5.2 pont). 6 éves kor alatti gyermekek Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Tabletta szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Norvasc kontraindikált azoknál a betegeknél, akiknél fenáll: * a dihidropiridin-származékokkal, amlodipinnel, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * súlyos hypotensio; * sokk (a cardiogén sokkot is beleértve); * a balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. szignifikáns aorta stenosis); * akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Szívelégtelenségben szenvedő betegek A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban, a placebocsoporthoz képest, ez azonban nem függött össze a szívelégtelenség súlyosbodásával (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert fokozhatják a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást. Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje megnyúlik, és az AUC-értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni, és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és fokozott ellenőrzésre lehet szükség. Idősek Idős betegek esetében a dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Az amlodipint ilyen betegeknél a szokásos dózisban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az amlodipin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. Javasolt az elővigyázatosság, elsősorban a kezelés elején. 4.9 Túladagolás Embernél a szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. Tünetek: A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós szisztémás hypotensióról - beleértve a halálos kimenetelű sokkot is - számoltak be. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek Kezelés: Túladagolás esetén klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok magasra polcolása, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges. Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vasoconstrictor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium-glükonát adása hasznos lehet. Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerkészítmények hatása az amlodipinre CYP3A4-inhibitorok Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a dózismódosításra lehet szükség. CYP3A4-induktorok Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és utána is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén. Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve. Dantrolén (infúzió) Állatoknál hyperkalaemiával társult letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint pl. az amlodipin alkalmazását kerülni kell. Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerkészítményekre Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő hatásához. Takrolimusz Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechamizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell. mTOR (mammalian target of rapamycin)-gátlók Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját. Ciklosporin Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0-40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát. Szimvasztatin 10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin-expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi dózisát 20 mg-ra kell csökkenteni. Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy warfarin farmakokinetikáját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitáció, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, ödéma és fáradékonyság voltak. A mellékhatások táblázatos listája Az amlodipinnel végzett kezelés alatt az alábbi mellékhatásokat figyelték meg és jelentették a következő gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nemkívánatos hatások, mellékhatások minden gyakorisági kategóriában csökkenő súlyossági sorrendben szerepelnek. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nagyon ritka leukocytopenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek nagyon ritka allergiás reakciók Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek nagyon ritka hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek nem gyakori depresszió, hangulatváltozások (beleértve a szorongást is), insomnia ritka zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori aluszékonyság, szédülés, fejfájás (különösen a kezelés kezdetén) nem gyakori tremor, dysgeusia, syncope, hypaesthesia, paraesthesia nagyon ritka hypertonia, perifériás neuropathia nem ismert extrapyramidalis zavar Szembetegségek és szemészeti tünetek gyakori látászavarok (kettőslátás) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei nem gyakori tinnitus Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek gyakori palpitáció nem gyakori arrhythmiák (bradycardia, kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció) nagyon ritka myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek gyakori arckipirulás nem gyakori hypotonia nagyon ritka vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek gyakori nehézlégzés nem gyakori köhögés, rhinitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek gyakori hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia, bélműködési zavarok (hasmenés és székrekedés) nem gyakori hányás, szájszárazság nagyon ritka pancreatitis, gastritis, gingiva-hyperplasia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek nagyon ritka hepatitis, sárgaság, májenzimszint-emelkedés* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei nem gyakori alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, hyperhidrosis, viszketés, bőrkiütés, exanthema, urticaria nagyon ritka angioödéma, erythema multiforme, exfoliatív dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, Quincke-ödéma, fényérzékenység nem ismert toxicus epidermalis necrolysis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori bokaduzzanat, izomgörcsök nem gyakori arthralgia, myalgia, hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek nem gyakori vizeletürítési zavarok, nocturia, gyakoribb vizeletürítés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori impotencia, gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók nagyon gyakori ödéma gyakori fáradékonyság, asthenia nem gyakori mellkasi fájdalom, fájdalom, rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei nem gyakori testtömeg-gyarapodás, testtömegcsökkenés *az esetek többségében cholestasissal Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Kalciumcsatorna-blokkolók, szelektív kalciumcsatorna-blokkolók, főként érhatásokkal, ATC kód: C08C A01 Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó, a kalciumionok beáramlását gátló (ún. lassú kalciumcsatorna-blokkoló), és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki. Az amlodipin anginaellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti: 1. Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat, és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét. 2. Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúsereket és a coronaria-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a coronariák spasmusa esetében (Prinzmetal vagy variáns angina). Hypertoniás betegek esetén a napi egyszeri dózis klinikailag szignifikáns mértékben, 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző. Angina pectorisban az amlodipin napi egyszeri dózisa növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST-depresszió felléptéig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta-szükségletet. Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asthma bronchialéban, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható. Alkalmazása coronaria-betegségben (coronary artery disease: CAD) szenvedő betegeknél Az amlodipin hatásosságát ismert koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő normotóniás betegek klinikai eseményeinek megelőzésében igazolták az 1997 beteggel végzett független, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos CAMELOT-vizsgálatban (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Két éven keresztül 663 beteget 5-10 mg amlodipinnel, 673 beteget 10-20 mg enalaprillal és 655 beteget placebóval kezeltek, a sztatinokkal, béta-blokkolókkal, diuretikumokkal és acetilszalicilsavval folytatott standard terápia mellett. A legfontosabb hatásossági eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. Az eredmények azt mutatják, hogy koszorúér-betegek esetében az amlodipin-kezelés csökkentette a nemkívánatos cardiovascularis események számát, az angina miatti hospitalizációt és a revascularisatio szükségességét. 1. táblázat. Szignifikáns klinikai eredmények előfordulása a CAMELOT vizsgálatban Cardiovascularis események aránya, No. (%) amlodipin vs. placebo Eredmények amlopidin placebo enalapril Veszélyességi ráta (95% CI) P-érték Elsődleges végpont Nemkívánátos cardiovascularis esemény 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003 Egyéni komponensek Coronaria revascularisatio 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,03 Hospitalizáció angina miatt 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,002 Nem halálos MI 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,37 Stroke vagy TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15 Cardiovascularis halálozás 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,27 Hospitalizáció CHF-miatt 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,46 Újraélesztés szívmegállás miatt 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04 Újkeletű perifériás érbetegség 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24 Rövidítések: CHF: krónikus szívelégtelenség; CI: megbízhatósági intervallum; MI: myocardialis infarctus; PCI: percutan coronaria intervenció; TIA: átmeneti agyi keringési zavar Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél Haemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekkel terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok szerint a Norvasc a betegek klinikai állapotát, a terhelhetőség, a bal kamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve, nem rontotta. Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlót szedő betegeknél végeztek, a Norvasc kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez. Egy Norvasc-kal végzett hosszú távú, placebokontrollos utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett a Norvasc-nak nem volt hatása az összmortalitásra, illetve a cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a betegpopulációban a Norvasc-kal összefüggésben a pulmonalis ödémáról szóló jelentések száma növekedett. Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" elnevezésű vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) Az "Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe és közepes fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiás gyógyszeradagokat: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) és/vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid-típusú diuretikum (12,5-25 mg/nap klórtalidon) hagyományos kezeléssel. Összesen 33 357 számú 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (coronaria-betegségre hajlamosító) kockázati állapota vagy rizikófaktora volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy egyéb más, dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy cardialis UH-gal diagnosztizált balkamra-hypertrophia (20,9%) ill. dohányzás (21,9%). Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség, vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között: RR: 0,98, 95% CI: 0,90-1,07, p= 0,65. A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardivoscularis végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon-csoporthoz hasonlítva (10,2% szemben 7,7%, RR: 1,38, 95% CI: 1,25-1,52, p< 0,001). Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében sem az amlodipin-, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között. RR: 0,96, 95% CI: 0,89-1,02, p= 0,20. Alkalmazás gyermekeknél (6 éves és annál idősebb) Egy 268 túlnyomórészt szekunder hypertoniában szenvedő, 6-17 éves gyermek részvételével végzett vizsgálatban az amlodipin 2,5 mg és 5,0 mg-os dózisainak placebóval történő összehasonlítása azt mutatta, hogy minkét dózis a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást. A két dózis közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. Az amlodipin hosszú távú hatásossága a felnőttkori cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésében gyermekkorban történt kezelés esetén nem bizonyított. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás, eloszlás, plazmafehérje-kötődés: Terápiás adagok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6-12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulása 64-80%. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel. Biotranszformáció/elimináció: A terminális felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki. Májkárosodás Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin-clearence, ami hosszabb felezési időt, és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez. Idősek A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyeknél hasonló. Idős betegeknél az amlodipin-clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt. Gyermekek és serdülők Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74 hypertoniában szenvedő, 1-17 éves gyermek részvételével (34 beteg 6-12 éves korú és 28 beteg 13-tól 17 éves korú), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25 mg és 20 mg közötti dózisban kaptak amlodipint. 6-12 éves gyermekeknél a jellemző orális clearance (Cl/F) fiúknál 22,5 l/h és lányoknál16,4 l/h, 13-17 év közötti serdülőknél ez az érték a fiúknál 27,4 l/h és a lányoknál 21,3 l/h. Az egyének közötti expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg. 6 év alatti gyermekeknél korlátozott számú adat áll rendelkezésre. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Reprodukciós toxicitás Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg-ra vonatkoztatva. Fertilitás károsodása Legfeljebb 10 mg/ttkg/napi dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységre gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát dózisokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon- (FSH) és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli-sejtek számának csökkenését tapasztalták. Karcinogenitás, mutagenitás Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb dózis (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható dózist, azonban a patkányoknál nem. Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak. *50 kg-os testtömeget véve alapul. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Norvasc 5 mg tabletta PVC/PVDC/Alumíniumfólia buborékcsomagolás: 4, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 98, 100, 300, 500 db tabletta dobozonként. PVC/PVDC/Alumíniumfólia buborékcsomagolás, naptári napos kiszerelés: 28 és 98 db tabletta dobozonként. PVC/PVDC/Alumíniumfólia fóliacsík: 50×1 és 500×1 tabletta dobozonként. Norvasc 10 mg tabletta PVC/PVDC/Alumíniumfólia buborékcsomagolás: 4, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 300, 500 db tabletta dobozonként. PVC/PVDC/Alumíniumfólia buborékcsomagolás, naptári napos kiszerelés: 28 és 98 db tabletta dobozonként. PVC/PVDC/Alumíniumfólia fóliacsík: 50×1 és 500×1 tabletta dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-1934/01 (Norvasc 5 mg tabletta) OGYI-T-1934/02 (Norvsac 10 mg tabletta) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. április 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. február 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. március 11. Egyéb információforrások A gyógyszerről részletes információ a Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet - Országos Gyógyszerészeti Intézet internetes honlapján (http://www.ogyei.gov.hu/) található. 2 NNGYK/GYSZ/13860/2024 NNGYK/GYSZ/13862/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont) A készítmény alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára. Szoptatás Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartillis tartományban található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin csecsemőkre gyakorolt hatása nem ismert. A szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról vagy az amlodipinnel történő kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntést a szoptatásnak a csecsemőre gyakorolt előnyének és az amlodipin-kezelés anyára gyakorolt előnyének figyelembevételével kell meghozni. Termékenység Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium feji végének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímeknél a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást tapasztaltak. (lásd 5.3 pont). | 
