Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Bevont tabletta. Bézs színű, kerek, mindkét oldalán domború tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,035 mg etinilösztradiolt és 2,00 mg ciproteron-acetátot tartalmaz bevont tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 31 mg laktóz-monohidrátot és 19 mg szacharózt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1. Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát, kukoricakeményítő, povidon 25, magnézium-sztearát, szacharóz, povidon 700 000, makrogol 6000, kalcium-karbonát, talkum, glicerin 85%, titán-dioxid (E171), sárga vas-oxid (E172), montánglikol viasz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Androgén érzékenység okozta közepesen súlyos - súlyos acne (seborrhoeával vagy anélkül) és/vagy hirsutismus kezelésére fogamzóképes korú nők esetében. Köztük olyan policisztás ovárium szindrómában szenvedők, akiknek a tüneteit kezelni kell. Acne kezelésére a Diane kizárólag a helyi kezelés vagy szisztémás antibiotikum kezelés sikertelenségét követően alkalmazható. Mivel a Diane egyben hormonális fogamzásgátló is, nem alkalmazható egyéb hormonális fogamzásgátlókkal együtt (lásd 4.3 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hogyan kell szedni a Diane bevont tablettát? A Diane tablettát rendszeresen kell szedni, hogy a terápiás hatást és a szükséges fogamzásgátló védelmet biztosítsuk. A korábban alkalmazott hormonális fogamzásgátlást abba kell hagyni. Adagolása hasonló a legtöbb kombinált fogamzásgátló tabletta szokásos adagolásához, így ugyanazokat az adagolási szabályokat kell alkalmazni. A kombinált orális fogamzásgátló gyógyszerek helyes szedése mellett kb. évi 1%-os a hibaarány. Rendszertelen szedése közti vérzésekhez vezethet, veszélyeztetheti a terápiás hatást és fogamzásgátló biztonságot. A csomagoláson feltüntetett irányban haladva napi egy tablettát kell bevenni 21 napon keresztül, minden nap lehetőleg azonos időben, szükség szerint kevés folyadékkal. A következő csomag szedését a 7 napos tablettamentes szünet után kell megkezdeni, mely során általában megvonásos vérzés jelentkezik. Ez általában a szedési szünet 2-3. napján kezdődik és a következő csomag szedésének kezdetekor még tarthat. Hogyan kell elkezdeni a Diane bevont tabletta szedését? A megelőző hónapban hormonális fogamzásgátlást nem alkalmazó nők: A tabletta szedését a nő természetes menstruációs ciklusának (a havi vérzésének) első napján kell elkezdeni. A szedés a ciklus 2.-5. napján is elkezdhető, de ebben az esetben az első ciklusban a tablettaszedés első 7 napján ajánlatos barrier-elvű fogamzásgátló eszközt is használni. Kombinált hormonális fogamzásgátlóról (kombinált orális fogamzásgátlók/COC, hüvelygyűrű vagy transzdermális tapasz) áttérő nők: Lehetőleg a korábban használt COC készítmény utolsó hormontartalmú tablettájának bevételét követő napon, legkésőbb azonban az előzőleg alkalmazott készítmény adagolási útmutatójában előírt gyógyszerszünet (vagy placebo-időszak) befejeződését követő napon kell elkezdeni a Diane szedését. Hüvelygyűrűről vagy transzdermális tapaszról való áttérés esetében a Diane szedését lehetőleg az eltávolítás napján kell elkezdeni, de legkésőbb akkor, amikor a következő felhelyezés esedékes lenne. Monokomponensű progesztogén készítményről (csak progesztogén tartalmú tabletta, injekció, implantátum) vagy progesztogén tartalmú intrauterin rendszer (IUS) alkalmazásáról áttérő nők: A csak progesztogén hatóanyagú tablettát szedő nők bármikor, az implantátumot vagy IUS-t használók az implantátum vagy IUS eltávolításának napján, az injekciós készítménnyel kezelt nők a következő injekció esedékessé válásának napján válthatnak a Diane szedésére. Azonban mindegyik esetben fel kell hívni a figyelmüket, hogy használjanak kiegészítő barrier-elvű fogamzásgátló eszközt a tablettaszedés első 7 napján. Az első trimeszterben elvégzett terhesség-megszakítás után: Azonnal elkezdheti a nő a tabletta szedését. Nem szükséges kiegészítő fogamzásgátlást alkalmazni. Szülés, vagy a második trimeszterben elvégzett terhesség-megszakítás után: A nőknek az tanácsolható, hogy szülést vagy a második trimeszterben elvégzett terhesség-megszakítást követő 21.-28. napon kezdjék el a Diane szedését. Ha ennél későbbre halasztják a gyógyszer szedésének elkezdését, az első 7 napos időszakban barrier-elvű fogamzásgátló eszközt is alkalmazni kell. Mindazonáltal, ha ezt megelőzően már sor került szexuális aktusra, ki kell zárni a terhességet, vagy a következő menstruáció idejére kell halasztani a gyógyszer szedésének elkezdését. A szoptató anyákra vonatkozó útmutatást lásd a 4.6 pontban. Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta? Ha kevesebb, mint 12 órát késett a szedő nő a tabletta bevételével, nem csökken a fogamzásgátlás hatékonysága. Az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, és a szedést a szokásos időpontokban kell tovább folytatni. Ha több, mint 12 órát késett a szedő nő a tabletta bevételével, csökkenhet a fogamzásgátlás hatékonysága. Ebben az esetben a következő alapszabályokat kell alkalmazni: 1. A tablettaszedést 7 napnál tovább nem szabad szüneteltetni. 2. A hypothalamus-hypophysis-ovarium rendszer működésének megfelelő mértékű gátlásához legalább 7 napos folyamatos tablettaszedés szükséges. Mindezek alapján a mindennapi gyakorlatban a következő útmutatás adható: Első hét A nő mielőbb vegye be a kimaradt tablettát, akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott időpontokban folytassa a tablettaszedést. A következő 7 nap folyamán kiegészítő fogamzásgátlás szükséges (pl. óvszer). Ha a tabletta kihagyását megelőző 7 nap során szexuális aktusra került sor, a terhesség lehetőségét ki kell zárni. Minél több tabletta maradt ki és minél közelebb esett a kihagyás a tablettaszedési szünethez, annál nagyobb a terhesség valószínűsége. Második hét A nő mielőbb vegye be a kimaradt tablettát, akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott időpontokban folytassa a tabletta szedését. Ha az ezt megelőző 7 napban nem vétett szedési hibát, nem szükséges kiegészítő fogamzásgátlást alkalmazni. Megelőző szedési hiba, illetve egynél több tabletta kihagyása esetén viszont, 7 napon keresztül kiegészítő fogamzásgátlás szükséges. Harmadik hét A közelgő tablettaszedési szünet miatt igen nagy a teherbeesés kockázata, de a szedési rend módosításával elkerülhető a fogamzásgátló hatás csökkenése. Ha a nő a kimaradt tablettát megelőző 7 napban nem vétett szedési hibát, kövesse az alábbi két módszer egyikét, így nem szükséges kiegészítő fogamzásgátlás. Ha a kimaradt tablettát megelőző héten szedési hibát vétett, azt kell tanácsolni a nőnek, hogy az alábbiak közül az első módszert válassza és 7 napon keresztül alkalmazzon kiegészítő fogamzásgátlást. 1. A nő az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolja, még abban az esetben is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott időpontokban folytassa a tablettaszedést. A csomag kiürülése után a következő csomag szedését azonnal kezdje el, azaz ne tartson tablettaszedési szünetet. Bár ebben az esetben valószínűleg csak a második csomag gyógyszer szedésének befejezésekor jelentkezik megvonásos vérzés, a tablettaszedés során pecsételő vagy áttöréses közti vérzés azonban felléphet. 2. Az a megoldás is javasolható, hogy hagyja abba a tablettaszedést a jelenlegi csomagból és (a kimaradt tabletták napjait is beleszámítva) tartson 7 napos szünetet. A szünet után a szedést folytassa a következő csomaggal. Tabletta kihagyás esetén, ha az első szabályos szedési szünetben nem jelentkezik megvonásos vérzés, a terhesség lehetőségét mérlegelni kell. Mi a teendő emésztőrendszeri zavarok esetén? Súlyos emésztőrendszeri zavarok (pl. hányás vagy hasmenés) esetén csökkenhet a hatóanyagok felszívódása a tápcsatornából ezért kiegészítő védekezés szükséges. A gyógyszer bevételét követő 3-4 órás időszakban jelentkező hányás esetén a "Teendő kihagyott tabletták esetén" szakaszban ismertetett, a kimaradt tabletták pótlására vonatkozó útmutatásokat kell követni. Ha az illető nem kívánja felborítani a már megkezdett csomagban lévő tabletták szedésének rendjét, egy másik csomagból kell pótlólag tablettá(ka)t bevennie. A menstruáció időpontjának módosítása vagy elhalasztása A vérzés késleltetése érdekében a nő a csomag befejezése után a szedést szünet nélkül folytassa egy újabb csomag Diane tablettával. A szedési periódus addig folytatható, ameddig szükséges, egészen a második csomag végéig. Közben pecsételő vagy áttöréses közti vérzés jelentkezhet. A Diane rendszeres szedését a 7 napos gyógyszerszünet után folytathatja. A havi vérzés szokásos napjainak módosítása érdekében a kívánt napok számával lehet rövidíteni a tablettaszedési szünetet. Minél rövidebb a szünet, annál valószínűbb, hogy a szünet során nem jelentkezik megvonásos vérzés és, hogy a második csomag szedése során pecsételő vagy áttöréses vérzés léphet fel (mint a megvonásos vérzés késleltetése esetén). Az alkalmazás időtartama A tünetek enyhüléshez szükséges idő legalább három hónap. A kezelés folytatásának szükségességét a kezelőorvosnak rendszeres időközönként felül kell vizsgálnia. Az alkalmazás időtartama a klinikai kép súlyosságától és az adrogenizáció tüneteitől, valamint a kezelésre adott választól függ. Az acne, seborrhoea általában hamarabb gyógyul, mint a hirsutismus. Ha a tünetek kiújulása észlelhető hetekkel vagy hónapokkal a gyógyszerszedés abbahagyását követően, a Diane bevont tabletta kezelés folytatása lehetséges. A Diane bevont tabletta újrakezdése esetén (a következő 4 hét után vagy nagyobb tablettamentes időszakot követően), a VTE kialakulásnak a megnövekedett kockázatát figyelembe kell venni (lásd 4.3 pont). Speciális betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Diane tabletta csak az első menstruáció után javallt. Idősek Nem értelmezhető. A Diane tabletta nem javallt a menopauza után. Májkárosodás A Diane tabletta ellenjavallt azoknál a nőknél, akiknek májkárosodásuk van, mindaddig, amíg a májértékek nem normalizálódnak (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás A Diane tablettát specifikusan nem vizsgálták vesekárosodott betegeknél, az elérhető adatok alapján nem szükséges a kezelés megváltoztatása ezeknél a betegeknél Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A következőkben felsorolt betegségekben és állapotokban nem szabad ösztrogén/ progesztagén kombinációt (beleértve a Diane bevont tablettát) szedni. Ha a készítmények alkalmazásának ideje alatt jelentkezik valamelyik felsorolt állapot, haladéktalanul abba kell hagyni a készítmény alkalmazását. * Más hormonális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása (lásd 4.1 pont); * Fennálló vagy a kórelőzményben előforduló vénás thrombosis (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia); * Fennálló vagy a kórelőzményben szereplő artériás thrombosis (pl. myocardialis infarctus), illetve ennek előfutárai (pl. angina pectoris és tranziens ischaemiás attack); * Fennálló vagy a kórelőzményben szereplő cerebrovascularis történés; * Artériás vagy vénás thrombosis jelentős kockázati tényezőjének vagy több kockázati tényezőjének fennállása (lásd 4.4 pont) például: * értünetekkel járó diabetes mellitus * súlyos hypertonia * súlyos dyslipoproteinaemia; * Fokális neurológiai tünetekkel járó migrén a kórelőzményben; * Fennálló vagy a kórelőzményben szereplő súlyos májbetegség (aktuálisan fennálló májfunkciós zavarokkal); * Fennálló, vagy a kórelőzményben szereplő (jó-, vagy rosszindulatú) májdaganat; * Ismert vagy feltételezett szteroid-dependens malignómák (pl. nemi szervek, emlő rosszindulatú daganatai); * Tisztázatlan eredetű hüvelyvérzés; * Ismert vagy gyanított terhesség; * Szoptatás; * A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Diane egyidejű alkalmazása ellenjavallt az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir és daszabuvir tartalmú gyógyszerkészítményekkel (lásd 4.4 és 4.5 pont). A vénás vagy artériás thromboemboliára való örökletes vagy szerzett hajlamot tükröző biokémiai elváltozások: aktivált C-protein (APC) rezisztencia, antitrombin-III hiány, C-protein hiány, S-protein hiány, hyperhomocysteinaemia, foszfolipid elleni antitestek (antikardiolipin antitestek, lupus antikoaguláns). A Diane bevont tabletta férfiaknál nem alkalmazható. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Diane a progesztogén ciproteron-acetátból, valamint az ösztrogén etinilösztradiolból áll, és a havi ciklus 21 napján át kell alkalmazni. Összetétele a kombinált oralis fogamzásgátlókhoz hasonló. Ezért a kombinált orális fogamzásgátlók használatára vonatkozó figyelmeztetések a Diane tablettára is érvényesek. Az alkalmazás időtartama A tünetek enyhüléséhez szükséges idő legalább három hónap. A kezelés folytatásának szükségességét a kezelőorvosnak rendszeres időközönként felül kell vizsgálnia (lásd 4.2 pont). Amennyiben az alábbiakban felsorolt állapotok/kockázati tényezők bármelyike fennáll, gondosan mérlegelni kell az adott nőbetegnél a Diane alkalmazásának várható előnyeit a lehetséges kockázataival szemben, és ezeket meg kell beszélni az érintett beteggel, mielőtt a Diane alkalmazása mellett döntene. A nőbeteget figyelmeztetni kell, hogy haladéktalanul forduljon orvoshoz, ha a gyógyszer szedésének ideje alatt ezen állapotok vagy kockázati tényezők súlyosbodását, rosszabbodását vagy kialakulását észleli. Az orvosnak ezt követően döntenie kell, hogy abba kell-e hagyni a Diane szedését. Keringési betegségek * A Diane alkalmazása a vénás thromboembolia (VTE) fokozottabb kockázatával jár a tablettát nem szedőkhöz képest. A VTE kockázatának fokozódása a Diane szedésének megkezdését, illetve legalább egyhónapos tablettaszedési szünet utáni újrakezdését vagy más gyógyszerről való áttérést követő első évben a legnagyobb. A vénás thromboembolia az esetek 1-2%-ában halálos lehet. * Epidemiológiai vizsgálatok igazolták, hogy a VTE incidenciája a Diane-t szedők között 1,5-2-szer magasabb, mint a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált oralis fogamzásgátlókat szedőknél, illetve hasonló lehet a dezogesztrel / gesztodén / drospirenon tartalmú kombinált oralis fogamzásgátlók mellett fennálló kockázathoz. * A Diane-t szedő csoportban nagyobb valószínűséggel tartoznak olyan betegek, akiknél a cardiovascularis kockázat eleve fokozott, például polycystás ovarium szindrómával járó fokozott kockázat áll fenn. * Epidemiológiai vizsgálatok a hormonális fogamzásgátlók alkalmazását az artériás thromboembolia (myocardialis infarctus, tranziens ischaemiás attack) fokozottabb kockázatával is összefüggésbe hozták. * Hormonális fogamzásgátlót alkalmazók körében rendkívül ritkán beszámoltak egyéb vérerekben, például máj, mesenterialis, vese, cerebralis vagy retinavénákban és artériákban előforduló thrombosisról is. * A vénás vagy artériás thrombosis vagy cerebrovascularis történés tünetei közé az alábbiak tartozhatnak: szokatlan, egyoldali lábfájás és/vagy duzzanat; hirtelen kialakuló, súlyos mellkasi fájdalom a bal karba történő kisugárzással vagy anélkül; hirtelen kialakuló légszomj; hirtelen kezdődő köhögés; bármilyen szokatlan, súlyos, elhúzódó fejfájás; hirtelen kialakuló részleges vagy teljes látásvesztés; diplopia; elkent beszéd vagy aphasia; vertigo; focalis görcsrohammal járó vagy anélkül fellépő ájulás; gyengeség vagy rendkívül kifejezett zsibbadás, amely a test egyik oldalát vagy egy részét érinti; mozgászavarok; "akut has". * A vénás thromboemboliás események kockázata az alábbi esetekben fokozódik: - az életkor előrehaladtával; - dohányzás (tovább fokozódik a kockázat a dohányzás intenzitásával és az életkor előrehaladtával - különösen 35 évesnél idősebb nőknél. Harmincöt évesnél idősebb nőknek hangsúlyozottan javasolt a dohányzás abbahagyása, amennyiben alkalmazni kívánják a Diane-t); - pozitív családi kórtörténet (vagyis, ha testvérnél vagy szülőnél viszonylag fiatal életkorban már előfordult vénás thromboembolia). Örökletes hajlam gyanúja esetén a szakorvos véleményét kell kérni hormonális fogamzásgátlók rendelése előtt; - tartós immobilizáció, megterhelő műtéti beavatkozás, az alsó végtagokon végzett műtétek vagy súlyos trauma. Ezekben az állapotokban (elektív műtétek előtt legalább négy héttel) ajánlatos felfüggeszteni, és csak az ágyhoz kötöttség teljes megszűnését követő 2 hét elteltével újrakezdeni a hormonális fogamzásgátlók szedését. Fontolóra kell venni az antithromboticus kezelés lehetőségét, amennyiben a Diane szedését a műtét előtt nem függesztették fel. - elhízás (30 kg/m2 feletti testtömeg-index). * Az artériás thromboemboliás szövődmények vagy cerebrovascularis történések kockázata az alábbi esetekben fokozódik: - az életkor előrehaladtával; - dohányzás (tovább fokozódik a kockázat a dohányzás intenzitásával és az életkor előrehaladtával - különösen 35 évesnél idősebb nőknél. Harmincöt évesnél idősebb nőknek hangsúlyozottan javasolt a dohányzás abbahagyása, amennyiben alkalmazni kívánják a Diane-t); - dyslipoproteinaemia; - elhízás (30 kg/m2 feletti testtömeg-index); - hypertonia; - migrénes fejfájás; - szívbillentyű-betegség; - pitvarfibrillatio; - pozitív családi kórtörténet (vagyis, ha testvérnél vagy szülőnél viszonylag fiatal életkorban már előfordult artériás thromboembolia). Örökletes hajlam gyanúja esetén a szakorvos véleményét kell kérni hormonális fogamzásgátlók rendelése előtt. * Egyéb kórállapotok, amelyek keringési problémákkal járnak, köztük diabetes mellitus, szisztémás lupus erythematosus, heamolytikus uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegségek (például Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa), valamint sarlósejtes anaemia. * A gyermekágyi időszakban figyelembe kell venni a thromboembolia fokozott kockázatát (a terhességre és szoptatásra vonatkozó tájékoztatást lásd a 4.6 pontban). * Amennyiben a Diane alkalmazása során a migrénes rohamok gyakoribbá válnak, illetve súlyosbodnak (ami cerebrovascularis történés előjele lehet), szükségessé válhat a Diane szedésének azonnali abbahagyása. A Diane-t szedő nőknek kifejezetten hangsúlyozni kell, hogy keressék fel kezelőorvosukat, amennyiben thrombosisra utaló tüneteket észlelnek. Feltételezett vagy igazolt thrombosis esetén a Diane alkalmazását abba kell hagyni. Az antikoaguláns kezelés (kumarin) teratogén hatása miatt gondoskodni kell a megfelelő fogamzásgátlásról. Mérlegelni kell a kombinált orális fogamzásgátlók szedésének azonnali abbahagyását, ha a készítmény alkalmazásának ideje alatt nő a migrénes rohamok gyakorisága, illetve fokozódik a súlyosságuk (mindez ugyanis agyi vascularis katasztrófa bevezető tünete is lehet). Daganatok Egyes epidemiológiai vizsgálatokban tartós (> 5 év) COC szedőknél a méhnyakrák fokozott kockázatáról számoltak be, de továbbra is ellentmondások vannak arra vonatkozóan, hogy ez az eredmény milyen mértékben tulajdonítható, a szexuális magatartásnak vagy egyéb tényezőknek, mint pl. a human papilloma vírus (HPV) zavaró hatásának. 54 epidemiológiai vizsgálat meta-analízise során megállapították, hogy kissé emelkedett az emlőrák diagnózisának relatív kockázata (RR=1,24) a jelenleg COC-t szedő nőknél. A fokozott kockázat fokozatosan eltűnik a COC szedésének abbahagyását követő 10 év alatt Mivel az emlőrák a 40 évesnél fiatalabb nőknél ritka, az emlőrák általános kockázatához viszonyítva csekély a jelenleg vagy korábban COC-t szedő nőknél diagnosztizált többlet esetszám. Ezek a vizsgálatok nem bizonyítottak ok-okozati összefüggést. Az észlelt kockázatnövekedés tükrözheti azt, hogy a fogamzásgátlót szedő nőknél hamarabb diagnosztizálják az emlőrákot, vagy a COC-k hatását is, esetleg a két tényező kombinációjának a következménye. A diagnosztizált emlőrák esetek általában klinikailag kevésbé előrehaladottak a valaha COC-t szedőknél, mint a COC-t soha nem szedőknél. Ritkán benignus májtumorokat, és még ritkábban malignus májtumorokat észleltek a COC szedőknél. Izolált esetekben ezek a tumorok életveszélyes intraabdominalis vérzésekhez vezettek. A májtumorok lehetőségét figyelemben kell venni a differenciál diagnózis során, ha súlyos felhasi fájdalom, májmegnagyobbodás vagy intraabdominális vérzés jelei jelentkeznek a COC-t szedő nőknél. A malignus daganatok életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek lehetnek. Egyéb állapotok Fennálló, vagy a családi kórelőzményben szereplő hypertriglyceridaemia esetén a kombinált orális fogamzásgátlók használata fokozhatja a pancreatitis kialakulásának kockázatát. Bár a kombinált orális fogamzásgátlókat szedő nőknél gyakran észlelhető enyhe vérnyomás-emelkedés, a klinikailag releváns hypertonia ritka. Mindazonáltal, ha a kombinált orális fogamzásgátlók alkalmazásának ideje alatt derül fény tartósan fennálló, klinikai szempontból jelentős hypertoniára, ajánlatos abbahagyni a fogamzásgátló használatát, és elkezdeni a vérnyomáscsökkentő kezelést. Abban az esetben, ha ezt az orvos megfelelőnek ítéli, a vérnyomás sikeres beállítása után újrakezdhető a kombinált orális fogamzásgátlók szedése. Bár nem bizonyítottak egyértelmű ok-okozati összefüggést, a következő betegségek/állapotok kombinált orális fogamzásgátlók szedése, illetve a terhesség ideje alatt egyaránt előfordulnak vagy súlyosbodnak: cholestasis okozta icterus és/vagy pruritus; epekőképződés; porphyria; szisztémás lupus erythematosus; haemolyticus uraemias szindróma; Sydenham-chorea; herpes gestationis; otosclerosis okozta hallásvesztés. Örökletes angiooedemában szenvedő nőknél az exogén ösztrogének kiválthatják vagy súlyosbíthatják az angiooedema tüneteit. A májműködés akut vagy krónikus zavarai a májfunkciós értékek normalizálódásáig szükségessé tehetik a COC szedés abbahagyását. A korábban terhesség alatt vagy korábbi nemi hormon szedés során jelentkező cholestaticus sárgaság és/vagy cholestasis okozta pruritus kiújulása esetén le kell állítani a COC szedését. A kombinált orális fogamzásgátlók befolyásolhatják a perifériás szövetek inzulin-rezisztenciáját, és a glükóz-toleranciát, de nincs arra vonatkozó adat, mely szerint módosítani kellene az alacsony dózisú orális fogamzásgátlókat szedő (<0,05 mg etinilösztradiol) cukorbeteg nők antidiabetikus kezelését. Mindazonáltal, a fogamzásgátlók szedésének ideje alatt gondosan monitorozni kell a diabeteses nők állapotát. Crohn-betegség, illetve colitis ulcerosa kialakulását is észlelték kombinált orális fogamzásgátlót szedő nőknél. A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 szakasz). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően jelentkező tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal. Esetenként előfordulhat chloasma, különösen kórelőzményben szereplő chloasma gravidarum esetén. Chloasmára hajlamos nők kerüljék a napozást és az ultraibolya sugárzást COC szedés alatt. A hirsutismusban szenvedők tünetei, ha a közelmúltban jelentkeztek, vagy jelentősen súlyosbodtak, az okokat (androgén termelő tumor, mellékvese enzimhiány) differenciál diagnosztikus eljárással tisztázni kell. ALAT emelkedés Klinikai vizsgálatok során ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir és daszabuvir tartalmú gyógyszereket (ribavirinnel vagy anélkül) kapó hepatitis C (HCV) fertőzéssel kezelt betegek közül azoknál a nőknél, akik etinilöszradiol-tartalmú gyógyszereket, mint pl. a kombinált hormonális fogamzásgátlókat (CHC), alkalmaztak, szignifikánsan gyakrabban fordult elő megemelkedett transzamináz (ALAT): a normálérték felső határának (ULN) ötszöröse (lásd 4.3 és 4.5 pont). Orvosi vizsgálat/konzultáció A gyógyszer rendelése, vagy újbóli alkalmazása előtt részletes kórelőzményt kell felvenni, és teljes körű fizikális vizsgálatot kell végezni. Ennek során szem előtt kell tartani a 4.3 és 4.8 pontban foglaltakat. A gyógyszer alkalmazásának ideje alatt rendszeres orvosi vizsgálat szükséges. Az időszakos orvosi vizsgálat már csak azért is szükséges, mert a gyógyszer szedésének ideje alatt is kialakulhatnak a gyógyszer alkalmazásának ellenjavallatai között számon tartott állapotok (pl. TIA), illetve megjelenhetnek bizonyos rizikófaktorok (pl. a felmenőkön kialakult vénás vagy artériás trombózis). Az ellenőrző vizsgálatok gyakoriságát és alaposságát egyénre szabottan kell meghatározni a szakmai gyakorlati irányelveknek megfelelően. Mindazonáltal, minden esetben szükséges a vérnyomás ellenőrzése, az emlők, a hasi és kismedencei szervek vizsgálata, a cervix-citológia elvégzése. Fel kell hívni a nők figyelmét, hogy a Diane tablettához hasonló készítmények nem nyújtanak védelmet a HIV-fertőzéssel (AIDS) és más nemi úton terjedő betegségekkel szemben. A fogamzásgátlás hatékonyságának csökkenése A készítmény fogamzásgátló hatékonyságát a kihagyott tabletták (lásd 4.2 pont), emésztőrendszeri zavarok (lásd 4.2 pont), és egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek (lásd 4.5 pont) is csökkenthetik. A menstruációs ciklus szabályozásának zavarai Minden ösztrogén/ progesztagén kombinált készítmény okozhat rendszertelen (pecsételő vagy áttöréses) vérzést, különösen a kezelés első hónapjaiban. Ennek megfelelően, a rendszertelen vérzések klinikai kivizsgálásával célszerű megvárni a hormonális egyensúly stabilizálódását, amihez általában 3 ciklus szükséges. Perzisztáló vagy szabályos ciklusok után jelentkező rendszertelen vérzés esetén elsősorban a nem-hormonális okokat, vagyis a terhességet és a malignus daganat lehetőségét kell kizárni. Ennek érdekében diagnosztikus küret is szükségessé válhat. Egyes nőknél nem jelentkezik megvonásos vérzés a gyógyszerszünet ideje alatt. Abban az esetben, ha az illető a 4.2 pont útmutatásainak megfelelően szedte a gyógyszert, valószínűtlen a terhesség. Azonban, ha az első megvonásos vérzés esedékes időpontját megelőzően nem tartotta be ezeket az útmutatásokat, vagy két alkalommal maradt ki a megvonásos vérzés, csak a terhesség kizárását követően folytatható a fogamzásgátló szedése. A készítmény 31 mg laktózt és 19 mg szacharózt tartalmaz bevont tablettánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban, és ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem vizsgálták a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásokat. Nem figyeltek meg a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességet befolyásoló hatást a Diane-t szedők körében. 4.9 Túladagolás Nem észleltek súlyos, a készítmény túladagolásából származó egészségkárosodást. Túladagolás esetén émelygés, hányás, megvonásos vérzés jelentkezhet. Menarché előtt álló fiatal lányoknál is előfordulhat megvonásos vérzés, ha véletlenül beveszik a gyógyszert. A készítmény antidotuma nem ismert; szükség esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Megjegyzés: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is figyelembe kell venni az esetleges interakciók felismerése érdekében. Más gyógyszerek hatása a Diane bevont tablettára Bizonyos gyógyszerek a mikroszómális enzimek indukciója révén fokozhatják a nemi hormonok clearance-ét, melynek következtében áttöréses vérzés jelentkezhet és/vagy csökkenhet a fogamzásgátló hatékonyság. Az enzimindukció már pár napig tartó kezelést követően észlelhető. A maximális enzimindukció általában pár héten belül látható. A gyógyszeres kezelés befejezését követően az enzimindukció nagyjából 4 hétig még fennmaradhat. A felsorolt gyógyszercsoportokba tartozó készítménnyel végzett kezelés során a Diane bevont tabletta mellett barrier-elvű fogamzásgátlást kell alkalmazni, vagy más fogamzásgátló módszerre kell áttérni. A barrier-elvű fogamzásgátlást a gyógyszer szedése alatt illetve elhagyása után még 28 napig alkalmazni kell. Amennyiben a barrier-elvű fogamzásgátlás ideje a Diane bevont tabletták ciklushosszánál tovább tart, a szokásos tablettamentes időszakot kihagyva meg kell kezdeni az új doboz szedését. A CHC-k clearance értékét fokozó hatóanyagok (csökkent Diane hatásosság enzimindukció miatt), pl.: Fenitoin, barbiturátok, primidon, karbamazepin, rifampicin, valamint feltehetőleg az oxkarbazepin, topiramát, felbamát, grizeofulvin valamint a közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum tartalmazó gyógynövénykészítmények. A CHC-k clearance értékét változó módon befolyásoló hatóanyagok: Diane bevont tablettával együttadva számos HIV/HVC proteáz inhibitor és nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor fokozhatja vagy csökkentheti a plazma ösztrogén- vagy progesztin koncentrációját. Ezek a változások néhány esetben klinikailag relevánsak lehetnek. A CHC-k clearance értékét csökkentő hatóanyagok (enzim inhibitorok): Az enziminhibitorokkal fellépő lehetséges interakciók klinikai jelentősége továbbra is ismeretlen. A CYP3A4 enzim erős gátlószereivel történő együttes alkalmazás esetén az ösztrogén, a progesztin vagy mindkettő hatóanyag plazmakoncentrációja megnövekedhet. Napi 60 mg - 120 mg etorikoxib 0,035 mg etinilösztradiol-tartalmú kombinált hormonális fogamzásgátlóval együtt adagolva, az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának 1,4-1,6 szoros emelkedését okozta. Az ösztrogén/progesztagén kombinációk hatásai más gyógyszerekre Az ösztrogén/progesztagén kombinációk, így a Diane tabletta is, befolyásolhatják más gyógyszerek metabolizmusát, következésképpen azok vér illetve szöveti koncentrációja vagy emelkedhet (pl. ciklosporin) vagy csökkenhet (pl. lamotrigin). Klinikai adatok alapján az etinilösztradiol gátolja a CYP1A2-szubsztrátok clearance-ét, ami ezeknek az anyagoknak a csekély (pl. teofillin) vagy mérsékelt (pl. tizanidin) plazmakoncentráció-emelkedéséhez vezet. Farmakodinámiás interakciók Az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir és daszabuvir tartalmú gyógyszerek (ribavirinnel vagy anélkül) és a Diane egyidejű alkalmazása fokozhatja az ALAT érték emelkedésének kockázatát (lásd 4.3 és 4.5 pont). Ezért a Diane-t szedőknek ezen gyógyszerkombinációk alkalmazásának megkezdése előtt váltaniuk kell alternatív fogamzásgátlási módszerre (pl. csak progesztagén tartalmú vagy nem-hormonális módszerre). A gyógyszerterápia befejezését követően 2 héttel kezdhetik újra a Diane szedését. Interakciók egyéb formái Laboratóriumi vizsgálatok A COC-k alkalmazásának ideje alatt módosulhatnak bizonyos laboratóriumi vizsgálatok (pl. a máj-, pajzsmirigy-, mellékvese-, és vesefunkciós vizsgálatok) eredményei; megváltozhat a plazmafehérjék (pl. kortikoszteroid-kötő globulin) vérszintje, a lipid/lipoprotein frakciók részaránya; valamint a szénhidrát-anyagcsere; a véralvadás, és a fibrinolízis paraméterei. A változás mértéke rendszerint nem haladja meg a laboratóriumi normáltartományt. 6.2. Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban Diane-val kapcsolatban jelentett mellékhatások a hányinger, hasi fájdalom, testsúlynövekedés, fejfájás, depressziós hangulat, megváltozott hangulat, emlőfájdalom, emlő érzékenység. Ezek a felhasználók kevesebb, mint 1%-ánál fordulnak elő. Minden olyan nő esetében, aki a Diane-t szedi, fokozottabb a thromboembolia kockázata (lásd 4.4 pont). Nemkívánatos események táblázatos összefoglalása Szervrendszer (MedDRA) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg) Szembetegségek és szemészeti tünetek kontaktlencse intolerancia Érbetegségek és tünetek thromboembolia vérnyomás-emelkedés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, hasi fájdalom hányás, hasmenés Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testsúly-gyarapodás testsúlycsökkenés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek folyadékretenció Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás migrén Pszichiátriai kórképek depressziós hangulat, hangulat változások csökkent libido emelkedett libido A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek emlőfájdalom, emlő érzékenység emlő megnagyobbodás hüvelyi folyás, emlőváladékozás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, urticaria erythema nodusum, erythema multiforme * Az adott mellékhatás leírására a legmegfelelőbb MedDRA kifejezés (12.0 verzió) került felsorolásra. A szinonimák vagy társult betegségek nincsenek felsorolva, de ezeket is figyelembe kell venni. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az artériás és vénás thrombosisos és thromboemboliás események, beleértve a myocardialis infarctus, stroke, tranziens átmeneti ischaemiás attak, vénás thrombosis és tüdőembólia emelkedett kockázatát figyelték meg kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Ezek részletesebb ismertetése a 4.4 pontban található. A következő súlyos mellékhatásokat észlelték kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC-t) szedő nőknél, amelyeket a 4.4 pontban részletezünk: - vénás thromboemboliás betegségek; - artériás thromboemboliás betegségek; - hypertonia; - májdaganatok; - olyan állapotok, amelyek kialakulása vagy romlása nincs egyértelműen kapcsolatban a COC-szedéssel: Crohn-betegség, colitis ulcerosa, epilepszia, uterus myoma, porphyria, szisztémás lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenham-féle chorea, haemolyticus uraemiás szindróma, cholestaticus sárgaság; - chloasma; - a májfunkció akut vagy krónikus zavarai - a májfunkciós értékek normalizálódásáig - szükségessé tehetik a COC-szedés abbahagyását; - örökletes angiooedemában szenvedő nőknél az exogén ösztrogének kiválthatják vagy súlyosbíthatják az angiooedema tüneteit. Az emlőrák diagnózisának gyakorisága nagyon kis mértékben emelkedett a COC-t szedők körében. Mivel az emlőrák ritka a 40 év alatti nőknél, a többlet esetszám kicsi az emlőrák általános kockázatához viszonyítva. A COC-kel való oki összefüggés ismeretlen. További információért lásd a 4.3 és 4.4 pontot. Interakciók Áttöréses vérzés és/vagy a fogamzásgátló hatás megszűnése származhat más (enzimindukciót okozó) gyógyszerekkel való kölcsönhatás miatt (lásd 4.5 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: fogamzásgátló, ATC kód: G03H B01 A szőrtüszőmirigy - amely faggyúmirigyből és hajfolliculusból áll - a bőr androgén-érzékeny komponense. Az acne, seborrhoea, hirsutismus és az androgén alopécia a célszerveknek a rendellenes működéséből adódó klinikai állapotok, amit a fokozott érzékenység, vagy az androgén magas plazma szintje okozhat. A Diane tablettában található két összetevő előnyösen befolyásolja a hiperandrogén állapotot: a ciproteron-acetát az androgén receptoron kompetitív antagonista, a célsejtekben gátolja az androgén színtézist és az antigonadotrop hatásán keresztül az androgén vérkoncentráció csökkenését hozza létre. Ezt az antigonadotrop hatást erősíti az etinilösztradiol, amely a nemi hormon kötő globulin (SHBG) plazmaszintjét is szabályozza. Ezáltal csökken a keringésben a szabad, biológiailag elérhető androgén. A Diane tablettával történő kezelés - általában 3-4 hónapos terápia után - a megfelelő acnés bőrelváltozás gyógyulásához vezet. A haj és a bőr túlzsírosodása általában ennél hamarabb megszűnik, éppúgy, mint a seborrhoeát gyakran kísérő hajhullás. A hirsutismus enyhe formában szenvedő nők esetében, különösen, ha az arcszőrzetük növekszik meg kismértékben, az eredmény azonban csak hónapokig tartó kezelés után jelentkezik. A Diane bevont tabletta fogamzásgátló hatása különböző tényezők kölcsönhatásán alapul. Legfontosabb ezek közül az ovuláció gátlása, és a cervixnyák tulajdonságainak módosítása. A terhesség megakadályozásán kívül más kedvező, illetve kedvezőtlen hatásokat is kifejthetnek (lásd 4.4 és 4.8 pont); ezeket a fogamzásgátló módszer kiválasztásakor célszerű figyelembe venni. Alkalmazása esetén szabályosabbá válnak a menstruációs ciklusok, enyhébb lefolyású a menstruáció, és csökken a havi vérzés intenzitása. Az utóbbi változás csökkentheti a vashiányos anémia kialakulásának veszélyét. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Ciproteron-acetát Felszívódás: A szájon át alkalmazott ciproteron-acetát gyorsan és teljes egészében felszívódik. A Diane bevont tabletta bevétele után 1,6 órán belül eléri a maximális, 15 ng ciproteron-acetát/ml szérumszintet. Biohasznosulása kb. 88%. Eloszlás: A ciproteron-acetát szinte kizárólag a plazma albuminjaihoz kötődik. A teljes adag 3,5-4%-a van jelen szabadon. Az SHBG szintjének etinilösztradiol indukált emelkedése nem befolyásolja a ciproteron-acetát szérum fehérjékhez kötődését. A ciproteron-acetát látszólagos eloszlási térfogata 986±437 l. Biotranszformáció A ciproteron-acetát majdnem teljes egészében metabolizálódik. Fő anyagcsere-terméke a 15ß-OH-CPA, mely a CYP3A4 citokróm P450 enzim révén keletkezik. Plazma clearance kb. 3,6 ml/perc/kg. Elimináció A ciproteron-acetát szérumszintje két fázisban csökken, amelyet 0,8 órás és 2,3-3,3 napos felezési idő jellemez. A ciproteron-acetát részben változatlan formában ürül. Metabolitjai 1:2 arányban a vizelettel, illetve az epével ürülnek 1,8 napos felezési idővel. Egyensúlyi állapot A ciproteron-acetát farmakokinetikáját a nemi hormon kötő fehérjék szérumszintje nem befolyásolja. Napi adagolás esetén a kezelési ciklus második felére a CPA szérumszintje 2,5 -szeresére emelkedik elérve a steady-state állapotot. Etinilösztradiol Felszívódás: Az orálisan alkalmazott etinilösztradiol gyorsan és teljes egészében felszívódik. A 71 pg/ml-es legnagyobb szérumkoncentráció 1,6 óra alatt alakul ki. A felszívódás és a "first pass effect" során az etinilösztradiol nagymértékben metabolizálódik, ezért az átlagos orális biohasznosulása kb. 45%, mely 20-65% között jelentős egyéni eltéréseket mutat. Eloszlás: Az etinilösztradiol nagymértékben, de nem specifikusan kötődik a szerum albuminhoz (kb. 98%), és emeli a nemi hormon kötő fehérje (SHBG) szérumszintjét. Az etinilösztradiol látszólagos eloszlási térfogata 2,8-8,6 l/kg. Biotranszformáció Az etinilösztradiol mind a vékonybél mucosában, mind pedig a májban preszisztémásan konjugálódik. Az etinil-ösztradiol elsősorban aromatikus hidroxilációval metabolizálódik, de a hidroxilált és metilált származékoknak is széles skálája képződik, melyek szabad, illetve glükuronidált és szulfatált metabolitok formájában vannak jelen. A clearance kb. 2,3-7 ml/perc/kg. In vitro, az etinilösztradiol a CYP2C19, CYP1A1 és a CYP1A2 reverzibilis inhibitora, valamint a CYP3A4/5, CYP2C8 és a CYP2J2 enzimek mechanizmus-alapú gátlószere. Elimináció Az etinilösztradiol szérumszintje két fázisban csökken, amelyet kb. 1 órás és10-20 órás felezési idő jellemez. A gyógyszer változatlan formában nem ürül ki. A metabolitok a vizelettel illetve az epével 4:6 arányban ürülnek. A metabolitok excretiójának felezési ideje kb. 1 nap. Egyensúlyi állapot A steady state állapotot a kezelési ciklus második felére akkor éri el, mikor a szérum szint az egyszeri dózishoz képest kb. 60%-kal magasabb. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nincs olyan releváns non-klinikai adat, mely a felírás szempontjából jelentőséggel bírna és az alkalmazási előírás más pontjaiban nem szerepel. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1×21 db vagy 3×21 db bevont tabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bayer AG 51368 Leverkusen Kaiser-Wilhelm-Allee Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-1499/01 (1 × 21) OGYI-T-1499/02 (3 × 21) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1990. június 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. február 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. december 7. 2 OGYÉI/65645/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Diane alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt. Ha a Diane szedése alatt terhesség jön létre, a gyógyszer szedését azonnal le kell állítani (lásd 5.3 pont). Szoptatás A Diane alkalmazása szoptatás alatt ellenjavallt. A ciproteron-acetát kiválasztódik az anyatejbe. Az anyai dózis kb. 0,2%-a átjut újszülöttbe, ami kb. 1 µg/kg dózisnak felel meg. Az etinilösztradiol anyai dózisának kb. 0,02%-a jut át újszülöttbe a szoptatással. | 
