Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Rytmonorm 150 mg filmtabletta: fehér vagy majdnem fehér, korong alakú, domború felületű, egyik oldalán mélynyomású, "150" jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta. Törési felülete fehér színű. Rytmonorm 300 mg filmtabletta: fehér vagy majdnem fehér, korong alakú, domború felületű, egyik oldalán mélynyomású, "300" jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta. Törési felülete fehér színű. Rytmonorm 3,5 mg/ml oldatos injekció: színtelen forrasztott ampullába töltött 20 ml töltettérfogatú, tiszta, színtelen, steril vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Rytmonorm 150 mg filmtabletta 150 mg propafenon-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. Rytmonorm 300 mg filmtabletta 300 mg propafenon-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. Rytmonorm 3,5 mg/ml oldatos injekció: 70 mg propafenon-hidrokloridot tartalmaz (20 ml-es) ampullánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Rytmonorm 150 mg filmtabletta: magnézium-sztearát, hipromellóz, kroszkarmellóz-nátrium, hidegen duzzadó keményítő, mikrokristályos cellulóz, tisztított víz, makrogol 400, titán-dioxid (E171), makrogol 6000. Rytmonorm 300 mg filmtabletta: magnézium-sztearát, hipromellóz, kroszkarmellóz-nátrium, hidegen duzzadó keményítő, mikrokristályos cellulóz, tisztított víz, makrogol 400, titán-dioxid (E171), makrogol 6000. Rytmonorm 3,5 mg/ml oldatos injekció: glükóz-monohidrát, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Szimptómás és kezelésre szoruló supraventriculáris tachyarrhythmiák: 1.) AV junctionalis tachycardiák: AV nodalis reentry tachycardia, AV reentry (WPW syndromához társuló) tachycardia. 2.) Pitvari tachyarrhythmiák: pitvari tachycardia, pitvari flutter és pitvarfibrilláció. Az orvos megítélése szerint bizonyos speciális kamrai tachycardia formákban adható. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Filmtabletta Az egyedi dózist az adott személy igényeinek megfelelően kell módosítani. Azoknál a betegeknél, akiknél a QRS-komplexus jelentős kiszélesedése, illetve másod-vagy harmadfokú AV-blokk alakul ki, meg kell fontolni a dózis csökkentését. Felnőttek A propafenon-hidroklorid napi dózisa a titrálási fázisban és fenntartó kezelésre 450-600 mg, 2-3 adagra elosztva, 70 kg testsúlyú betegre vonatkoztatva. Esetenként szükség lehet a propafenon-hidroklorid napi dózisának 900 mg-ra történő emelésére. Kisebb testsúly esetén pedig a napi dózist arányosan csökkenteni kell. A dózis emelése csak 3-4 napos kezelési időt követően történhet. A kezelés alatt rendszeres ellenőrzés (pl. havonként standard EKG, ill. háromhavonként Holter-monitorozás, adott esetben terheléses EKG) szükséges. Egyes paraméterek rosszabbodása (pl. QRS, ill. QT idő >25%-os és a PQ idő >50%-os megnyúlásakor, vagy a ritmuszavarok számának és súlyossági fokának növekedése) esetén a terápia alapos felülvizsgálata szükséges. A gyógyszer fenntartó dózisát egyedileg, kardiológiai felügyelet mellett, a beteg vérnyomásának és EKG-jának ismételt ellenőrzésével kell megállapítani (titrálási fázis). Gyermekek Gyermekeknél a titrálási fázisban és fenntartó kezelésre a napi átlag dózis ttkg-ként 10-20 mg propafenon-hidroklorid 3-4 adagra elosztva bizonyult megfelelőnek. A dózis emelése csak 3-4 napos kezelési időt követően történhet. A gyógyszer fenntartó dózisát egyedileg, kardiológiai felügyelet mellett, a beteg vérnyomásának és EKG-jának ismételt ellenőrzésével kell megállapítani (titrálási fázis). Idősek Idős korban vagy a balkamra funkció jelentős csökkenése (balkamrai ejekciós frakció < 35%) vagy strukturális szívizombetegség esetén a beállítást fokozatosan kell elvégezni, külön figyelmet szentelve a dózis kis mennyiségekkel történő emelésére. Ebben a betegcsoportban összességében nem voltak különbségek a biztonságosság és a hatásosság tekintetében, de néhány időskorú személynél nem lehet kizárni a fokozott érzékenységet, ezért ezeket a betegeket gondosan, rendszeresen ellenőrizni kell. Ugyanez vonatkozik a fenntartó kezelésre is. A dózis emelése csak 5-8 napos kezelési időt követően lehetséges. Máj-/Vesekárosodás Vese- vagy májkárosodás esetén még a terápiás dózis mellett is kialakulhat gyógyszer akkumuláció. Ennek ellenére ezeknél a betegeknél is be lehet állítani a propafenon-hidroklorid-kezelést az EKG és a plazmaszint ellenőrzése mellett. Az alkalmazás módja A filmtablettákat keserű ízük és felületi érzéstelenítő hatásuk miatt egészben (szétrágás nélkül), folyadékkal kell bevenni. Intravénás alkalmazás Az egyedi dózist gondos kardiológiai ellenőrzés mellett, a beteg vérnyomásának és EKG-jának ismételt ellenőrzésével kell megállapítani. Infúzióként alkalmazva az EKG (QRS, PR és QTC időtartam) és a keringési paraméterek szoros ellenőrzése szükséges. Az iv. egyszeri dózis 1 mg/ttkg. Sokszor a kívánt terápiás hatás már 0,5 mg/ttkg-mal is elérhető. Szükség esetén az egyszeri dózist 2 mg/ttkg-ra lehet emelni. A kezelést a lehető legkisebb dózissal kell kezdeni, a beteget szorosan meg kell figyelni, gondosan kell ellenőrizni az EKG-t és a vérnyomást. Az alkalmazás módja Az iv. injekciót lassan, 3-5 perc alatt kell beadni. Az injekció adását általában leghamarabb 90-120 perc múlva lehet megismételni. Ha a QRS kiszélesedik vagy a QT távolság frekvenciafüggő megnyúlása >20%, az injekció adását azonnal meg kell szakítani. Rövid infúzió Ha a propafenon-hidrokloridot rövid infúzióként, 1-3 óra alatt adják be, az infúzió beadási sebessége 0,5-1 mg/perc. Tartós infúzió Ha a propafenon-hidrokloridot tartós infúzióként alkalmazzák, általában naponta legfeljebb 560 mg adható. Az infúzió készítéséhez 5%-os glükóz vagy fruktóz oldat használható. Fiziológiás NaCl oldattal nem keverhető, mivel kicsapódás következhet be. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * ismert Brugada-szindróma (lásd Figyelmeztetés4.4 pont, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések c. részt); * súlyos mértékben károsodott szívizomzat: * akut myocardiális infarktus utáni első három hónapban; * kontrollálatlan kongesztív szívelégtelenség, melyben a bal kamra ejekciós frakció < 35%; * cardiogen sokk, kivéve, ha azt arrhythmia okozza; * súlyos, tüneteket okozó bradycardia; * sinuscsomó működési zavara, pitvari vezetési zavar, másod- vagy harmadfokú AV-blokk, szárblokk vagy distalis vezetési zavar pacemaker nélkül; * súlyos hypotonia; * az elektrolit-háztartás manifeszt zavara (pl. a kálium anyagcsere zavara); * súlyos obstruktív tüdőbetegségek; * myasthenia gravis; * ritonavir egyidejű alkalmazása. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A propafenon, más antiarritmiás szerekhez hasonlóan, proarritmiás hatásokat válthat ki, vagyis új arritmiák kialakulását okozhatja, vagy súlyosbíthatja a már meglévő arritmiákat (lásd 4.8 pont). Minden propafenonnal kezelt betegnél alapvető a klinikai és EKG vizsgálat a kezelés megkezdése előtt és alatt, mivel így állapítható meg, hogy a terápiás válasz alapján folytatni kell-e a kezelést. Propafenon adása után Brugada-szindrómára derülhet fény vagy ennek megfelelő EKG-változások provokálhatóak korábban tünetmentes hordozókban. Ezért a propafenon-kezelés megkezdését követően EKG-t kell végezni, hogy a Brugada-szindrómára utaló elváltozásokat kizárjuk. A propafenon-hidroklorid megváltoztathatja a pacemaker érzékelő és ingerlő tulajdonságait, ezért annak működését ellenőrizni kell, illetve szükség esetén újra be kell állítani a kezelés során. Paroxysmalis pitvarfibrilláció átmehet pitvarlebegésbe, melyet 2:1 ill. 1:1-es kamrai átvezetési zavar kísérhet (lásd 4.8. pont). Akárcsak más, az I. c osztályba tartozó antiarrythmiás gyógyszereknél súlyos mellékhatások fordulhatnak elő jelentős strukturális myocardiális betegségben szenvedő betegeknél, ezért náluk a propafenon adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Béta-blokkoló hatása miatt légúti szűkület esetén, pl. asztmában szenvedő betegeknél csak fokozott óvatossággal alkalmazható. A fennálló szívelégtelenség tovább súlyosbodhat. Gyermekeknek a 150 és 300 mg-os filmtabletta a magas hatóanyagtartalom miatt nem adható. Rytmonorm iv. alkalmazása férfiaknál ne tartson tovább 1 hétnél. Nátrium Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Homályos látás, szédülés, fáradtság, orthostatikus hypotonia fordulhat elő, ami befolyásolja a reakciókészséget, és ronthatja a beteg gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességeit. 4.9 Túladagolás A túladagolás tünetei Kardiális tünetek: Az ingerületképzés és -vezetés zavaraiban nyilvánulnak meg, mint pl. PQ-megnyúlás, QRS-kiszélesedés, sinus csomó automáciájának csökkenése, AV-blokk, kamrai tachycardia, kamrafibrilláció és szívmegállás. A kontraktilitáscsökkenés (negatív inotrop hatás) hipotóniához, ill. súlyos esetben kardiogén sokkhoz vezethet. Extracardiális jelek és tünetek: metabolikus acidózist, fejfájást, szédülést, látási zavarokat, paraesthesiát, tremort, hányingert, székrekedést, szájszárazságot és görcsrohamot jelentettek túladagolással kapcsolatban. Halál is előfordult. Súlyos intoxikációban klónusos-tónusos görcsök, paraesthesia, aluszékonyság, coma és légzésleállás léphet fel. Túladagolás kezelése A hemoperfúzióval megkísérelt gyógyszer elimináció kevéssé volt hatásos. A hemodialízis hatástalan a magas fehérjekötődés (>95%) és a nagy eloszlási volumen miatt. Az általános intézkedéseken túlmenően a vitális paramétereket intenzív terápiás feltételek mellett ellenőrizni kell és adott esetben korrigálni szükséges. Defibrillációval, valamint dopamin és izoprotenerol infúzióval hatásosan lehetett kontrollálni a szívritmust és a vérnyomást. A görcsrohamokat diazepám intravénás adásával lehetett csökkenteni. Általános támogató (szupportív) kezelésre, mint pl. gépi légzéstámogatásra és külső szívmasszázsra is szükség lehet. * Bradycardia: dózis csökkentése vagy a gyógyszeradás szüneteltetése, adott esetben atropin adása szükséges * SA-blokk és II. ill. III. fokú AV-blokk: atropin, adott esetben pacemaker kezelés. * Intraventricularis vezetési zavarok/szárblokkok: dózis csökkentése, vagy a gyógyszeradás megszüntetése, adott esetben elektromos cardioversio. Nem ismeretes olyan antidotum, amely az I. osztályba tartozó antiarritmikumok okozta szárblokkban biztosan hatékony. * Szívelégtelenség vérnyomáseséssel: Gyógyszeradás szüneteltetése, szívglikozid. Tüdőoedema esetén nagydózisú nitroglicerin, diuretikum, ha szükséges katekolaminok (adrenalin és/vagy dopamin és dobutamin). * Súlyos intoxikációk (pl. öngyilkossági célzattal): súlyos hypotonia és bradycardia esetén (általában eszméletlen betegnek) 0,5-1 mg atropin iv., 0,5-1 mg adrenalin iv., esetleg adrenalin cseppinfúzió. Az infúzió cseppszámát a klinikai képhez kell igazítani. * Cerebrális görcsök esetén: iv. diazepám, a légutak szabadon tartása, szükség esetén intubálás és lélegeztetés, relaxációban (pl. 2-6 mg pankurónium). * Keringésmegállás asystolia ill. kamraremegés következtében: Kardiopulmonális reanimáció: Átjárható légutak biztosítása, szükség esetén intubatio. Lélegeztetés, ha lehetséges, fokozott oxigénbevitellel. Szívmasszázs a keringés fenntartására (szükség esetén órákon keresztül is). Adrenalin 0,5-1,0 mg iv. vagy 1,5 mg adrenalin 10 ml fiziológiás NaCl oldatban oldva intratrachealisan. A kezelés a klinikai képnek megfelelően ismételhető. Szükség esetén a 8,4%-os nátrium-bikarbonát oldat adása, kezdő dózisként 1 ml/ttkg iv., ismétlése 15 perc múlva. Kamrafibrilláció esetén defibrilláció. A fenti terápiás eljárások hatástalansága esetén az előbbiek ismételhetők katekolaminok (adrenalin és/vagy dopamin/dobutamin) és 5-15 mmol kálium-klorid oldat iv. infúziója után. Adott esetben koncentrált nátrium-kloridot (80-100 mmol) tartalmazó infúzió adandó, amíg a szérum nátriumszintje 140-150 mmol/l-re nem emelkedik. Gyomormosás, dexametazon 25-50 mg iv., 40%-os szorbit-oldat (1 ml/ttkg iv.), pacemaker. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Azok a gyógyszerek, amelyek gátolják a CYP2D6, CYP1A2 és CYP3A4 enzimet, pl. ketokonazol, cimetidin, kinidin, eritromicin és grépfrútlé, növelhetik a propafenon-hidroklorid szintjét. Ezekkel a gyógyszerekkel történő együttes adás esetén a beteget gondosan meg kell figyelni és a propafenon dózisát ennek megfelelően módosítani kell. Propafenon és lidokain együttes adásakor nem figyeltek meg jelentős változást egyik szer farmakokinetikájában sem. Ugyanakkor ilyen esetekben már beszámoltak arról, hogy a lidokain központi idegrendszeri mellékhatásai nagyobb eséllyel alakulnak ki. Amiodaron és propafenon-hidroklorid egyidejű adása befolyásolhatja az ingerületvezetést és a repolarizációt, és olyan rendellenességekhez vezethet, amelyek potenciálisan proaritmogén hatásúak. Emiatt mindkét készítmény dózisát módosítani kell a terápiás válasznak megfelelően. A propafenon plazmaszintje megemelkedhet, ha együtt adják SSRI-kel (szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók), mint pl. fluoxetinnel vagy paroxetinnel. A propafenon-hidroklorid és fluoxetin egyidejű szedésekor extenzív metabolizálóknál az S-propafenon Cmax-értéke 39%-kal, az AUC-értéke 50%-kal nő, míg az R-propafenon Cmax-értéke 71%-kal, az AUC-értéke 50%-kal emelkedik. Ilyen esetekben kevesebb propafenon is elegendő lehet a kívánt terápiás hatás biztosításához. A propafenon helyi érzéstelenítőkkel (pl. pacemaker beültetés, sebészeti vagy fogászati beavatkozás során), valamint a szívfrekvenciát és/vagy a kontraktilitást csökkentő egyéb gyógyszerekkel való együttes adáskor (pl. béta-blokkolók, triciklusos antidepresszánsok) a mellékhatások gyakorisága megnőhet. A propafenon-hidroklorid egyidejű adása a CYP2D6 enzim által metabolizálódó gyógyszerek (pl. venlafaxin) plazmaszintjének emelkedéséhez vezethet. A propafenon-kezelés során a propranolol, metoprolol, dezipramin, ciklosporin, teofillin és digoxin plazma-/ vérszintjének megemelkedéséről számoltak be. Amennyiben ilyen esetekben a túladagolás jelei jelentkeznének, az adott készítmény dózisát csökkenteni kell. A propafenon és fenorbarbitál és/vagy rifampicin (CYP3A4 enzim induktorok) egyidejű adása csökkentheti a propafenon plazmaszintjét, ami a propafenon antiarrhythmiás hatásának csökkenését eredményezi. Hosszan tartó fenobarbitál- és/vagy rifampicin-kezelés esetén a propafenon-hidroklorid terápiás hatását ellenőrizni kell. Egyidejű orális antikoaguláns (pl. fenprokumon, warfarin) kezelés esetén a beteg alvadási paramétereit gondosan ellenőrizni kell, mivel a propafenon-hidroklorid fokozhatja ezeknek a gyógyszereknek a plazmaszintjét, amely hosszabb protrombin időt eredményez. Ezért ezeknek a készítményeknek a dózisát szükség szerint csökkenteni kell, ha a túladagolás tüneteit lehet megfigyelni. Különleges betegcsoportok Gyermekek Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Nem ismert, hogy az interakciók mértéke a gyermekeknél hasonló-e, mint felnőtteknél. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Az infúzió készítéséhez 5%-os glükóz vagy levulóz oldat használható. Fiziológiás NaCl oldattal nem keverhető, mert hőmérséklet- és koncentrációfüggő kicsapódás következhet be. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A gyógyszerbiztonsági profil összefoglalása A propafenon-kezeléssel kapcsolatos leggyakoribb és nagyon gyakori mellékhatások a szédülés, az ingerületvezetési zavarok és a palpitáció. A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján észlelt mellékhatások Az 1. táblázatban azok a mellékhatások vannak felsorolva, amelyeket öt II. fázisú és két III. fázisú vizsgálatban 885 beteg közül legalább 1-nél észleltek propafenon-hidroklorid SR adása során. Várható, hogy a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló az IR készítménynél. A táblázat tartalmazza a propafenon forgalomba hozatalát követő vizsgálatának mellékhatásait is. Azok a mellékhatások, amelyek legalább valószínűsíthetően oki összefüggésben vannak a propafenon alkalmazásával, szervrendszer és gyakoriság szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - ? 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), és nem ismert (a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján; a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg) csoportosítva szerepelnek az alábbi táblázatban. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra, ha a súlyosságot meg lehetett ítélni. 1.táblázat MedDRA szervrendszer adatbázis Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - ? 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia Agranulocytosis, leukopenia, granulocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Hiperszenzitivitás1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Szorongás, alvászavarok Rémálmok Zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés2 Fejfájás, ízérzési zavar Syncope, ataxia, paraesthesia Görcsroham, extrapyramidalis tünetek, nyugtalanság Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ingerületvezetési zavarok3, palpitáció Sinus bradycardia, bradycardia, tachycardia, pitvarlebegés Kamrai tachycardia, arrhythmia4 Kamrafibrilláció, szívelégtelenség5, alacsony pulzus Érbetegségek és tünetek Hypotonia Orthostaticus hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, hányás, hányinger, hasmenés, székrekedés, szájszárazság Hasfeszülés, flatulencia Öklendezés, emésztési zavarok Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májműködési zavar6 Májsejt károsodás, cholestasis, hepatitis, icterus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Urticaria, viszketés, bőrkiütés, erythema Acut generalizált exanthemás pustulosis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Lupus erythematodes-szerű szindróma A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio Alacsony spermiumszám7 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Mellkasi fájdalom, asthenia, fáradékonyság, láz 1 Cholestasisként, vér-diszkráziaként és kiütésként jelentkezhet 2 Kivéve vertigo 3 Beleértve a sinoatrialis, az atrioventricularis és az intraventricularis blokkot 4 A propafenonnak proarrhythmiás hatása lehet, ami a pulzusszám emelkedéseként (tachycardia) vagy kamrafibrillációként jelentkezhet. Ezen ritmuszavarok egy része életveszélyes lehet, és újraélesztés válhat szükségessé a potenciálisan végzetes kimenetel megelőzésére. 5 Korábban fennálló szívelégtelenség súlyosbodhat 6 Ez a meghatározás emelkedett májfunkciós értékeket takar, mint pl. emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, alanin-aminotranszferáz, gamma-glutamil transzferáz és alkalikus foszfatáz szintjeit 7 A spermiumszám csökkenés reverzibilis, amennyiben a propafenon szedését abbahagyják Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antiarrhythmiás szerek IC csoport ATC: CO1B CO3 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A propafenon-hidroklorid membránstabilizáló tulajdonsággal rendelkező nátriumcsatorna-gátló antiarritmikum (Vaughan-Williams szerinti osztályozás I/c csoportjába tartozik). Ezen kívül gyenge béta-blokkoló hatása is van (Vaughan-Williams szerint II. csoportra jellemző tulajdonság). A propafenon csökkenti az akciós potenciál felszálló ágának sebességét, így az ingerületvezetés lassulását idézi elő (negatív dromotrop hatás). A pitvar, az AV-csomó és a kamra refrakter idejének megnyúlását okozza. Wolf-Parkinson-White (WPW) szindrómában az akcesszórikus pályák refrakter idejét meghosszabbítja. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A propafenon az S- és R-propafenon racém keveréke. Felszívódás A propafenon per os alkalmazás esetén jól felszívódika maximális plazmakoncentrációt 2-3 óra alatt éri el. Jól ismert, hogy a propafenon nagymértékű és telíthető preszisztémás biotranszformáción esik át (CYP2D6 enzim máj first pass effektusa), ami a dózistól és a gyógyszerformától függő abszolút biohasznosulást eredményez. Bár egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatban az étkezés növelte a maximális plazmakoncentrációt és a biohasznosulást, egészséges személyeknek adott többszöri dózisú propafenon esetén az étkezés nem változtatta meg szignifikánsan a biohasznosulást. Egyszeri adagolás esetén az alacsony biohasznosulás (kb. 50%) a viszonylag nagy first pass effektussal magyarázható. Többszöri adagoláskor a máj "first pass" anyagcseréjének telítése által a plazmakoncentráció és a biohasznosulás nő. Steady state állapot a 3-4. napon áll be, és a biohasznosulás csaknem 100%-ra növekszik. Az anyagcserefolyamatok sebessége (a debrizokin lebontás képessége) alapján elkülöníthetünk ún. gyors (lakosság 90%-a) és lassú metabolizáló egyéneket. A fő metabolit az 5-hidroxi-propafenon, mely a propafenonhoz hasonló mértékű antiarritmiás hatással rendelkezik. Eloszlás A propafenon eloszlása gyors. Az egyensúlyi eloszlási volumen 1,9-3,0 l/kg. A propafenon plazmafehérjéhez való kötődésének mértéke koncentrációfüggő, a 0,25 mikrogramm/ml-nél mérhető 97,3%-tól 100 mikrogrammg/ml-nál mérhető 91,3%-ig terjed. Biotranszformáció és elimináció A propafenon két genetikailag meghatározott módon metabolizálódik. A betegek több mint 90%-ánál a gyógyszer gyorsan és nagymértékben metabolizálódik, az eliminációs felezési idő 2-10 óra (gyors metabolizálók). Ezek a betegek a propafenonból két aktív metabolitot képeznek, a CYP2D6-enzim 5-hidroxi-propafenont, illetve a CYP3A4-és CYP1A2-enzim N-depropil-propafenont (norpropafenon). A betegek kevesebb mint 10%-nál a propafenon metabolizmusa lassabb, mivel nem vagy csak minimálisan képződik 5-hidroxi-propafenon (lassú metabolizálók). A propafenon becsült eliminációs felezési ideje a gyorsan metabolizáló betegeknél 2-10 óra, a lassan metabolizálóknál 10-32 óra. A propafenon clearance-e 0,67-0,81 l/h/kg. Mivel az egyensúlyi koncentráció a propafenon-hidroklorid esetében 3-4 napos alkalmazás után alakul ki, a propafenon ajánlott adagolása minden betegnél ugyanaz, függetlenül a metabolizáló státusztól (lassú vagy gyors metabolizálók). Linearitás/nem-linearitás A gyors metabolizáló betegeknél a telíthető hidroxilációs útvonal (CYP2D6) miatt a farmakokinetika nem-lineáris. A lassú metabolizálóknál a propafenon farmakokinetikája lineáris. Egyének közötti/egyénen belüli variabilitás A farmakokinetika jelentős egyéni variabilitást mutat a propafenon esetén, ami nagy részben a gyors metabolizálóknál észlelhető májmetabolizmus (first pass effektus) és a nem-lineáris farmakokinetika következménye. A vérben mérhető gyógyszerszint nagy variabilitása miatt a dózisbeállítást óvatosan kell végezni a betegeknél, és fokozott figyelmet kell szentelni a toxicitás klinikai és EKG-n észlelhető jeleinek. Idősek A propafenon szintje normál vesefunkciójú idős betegeknél igen változó volt, és nem különbözött jelentősen a fiatal egészséges személyeknél észleltektől. Az 5-hidroxi-propafenon szintje hasonló volt, azonban a propafenon-glükuronidok kétszeres szintjét találták. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a propafenon és az 5-hidroxi-propafenon szintje hasonló volt, mint az egészséges kontroll csoportban, azonban a glükuronid metabolitok akkumulációját lehetett megfigyelni. A propafenon-hidrokloridot fokozott óvatossággal kell adni vesekárosodásban szenvedő betegeknek. Májkárosodás A propafenon nagyobb orális biohasznosulását és felezési idejét lehet megfigyelni májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ilyen betegeknél a dózist módosítani kell. Gyermekek A propafenon tényleges clearance-e 3 nap és 7,5 év közötti korú csecsemőknél és gyermekeknél 0,13-2,98 l/h/kg volt intravénás és orális alkalmazást követően, anélkül, hogy egyértelmű összefüggés lett volna az életkorral. Az orálisan alkalmazott propafenon dózis-normalizált egyensúlyi koncentrációja 1 nap és 10,3 év közötti korú gyermekeket vizsgálva (medián 2,2 hónap) 45%-kal magasabb volt az 1 évesnél idősebb gyermekeknél, mint az 1 évesnél fiatalabbaknál. Bár nagy volt az egyéni variáció, az EKG monitorozás megfelelőbbnek tűnik a dózismódosítás megítélésére, mint a propafenon plazmaszintje. A propafenonnak csak kb. 1%-a ürül változatlan formában a vesén keresztül. A terápiás plazmaszint 100-1500 ng/ml. A propafenon átjut a placentán és az anyatejjel kiválasztódik. Egy esetben a köldökzsinór vérében mért koncentráció az anyai vérszint 30%-a volt. Egy másik esetben az anyatejben propafenon szintje az anyai vérkoncentráció 4-9%-ának felelt meg. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Akut toxicitás: Állatfaj Nem LD50 (95%-os konfidencia iv. mg/ttkg intervallum) per os Egér Patkány Hím Nőstény Hím Nőstény 29,3 (26,6 - 32,7) 31,1 (28,3 - 35,7) 18,6 (16,8 - 22,0) 16,8 (14,4 - 19,4) 650 (445 - 888) 605 (434 - 849) 1316 (978 - 1729) 1250 (263 - 5934) Szubakut és krónikus toxicitás: Iv. propafenon adás (6 mg/ttkg-ig patkányban és 5 mg/ttkg-ig kutyában) nem okozott hatóanyag függő toxikus károsodást a 4 hetes szubakut toxicitási kísérletben. További szubakut tanulmányok esetenként toxikus adagú iv. alkalmazás során az ondósejttermelés átmeneti csökkenését mutatták majmoknál, nyulaknál és kutyáknál (patkányoknál nem). Krónikus toxicitási vizsgálatokban per os alkalmazott propafenon mellett sem patkánynál (max. dózis 90 mg/ttkg), sem kutyánál (max. dózis 30 mg/ttkg) nem jelentkezett hatóanyagfüggő toxikus hatás. Nem bizonyult mutagénnek a különböző in vivo és in vitro tanulmányokban. A megfelelő állatfajokban (patkány, egér) végzett hosszú távú kísérletek során nem észleltek karcinogén hatásra utaló eltérést. A magzati károsodási vizsgálatok (II. terhességi szakasz) patkányoknál és nyulaknál nem mutattak teratogén hatást. Magzati károsodást csak toxikus dózisok mellett figyeltek meg (600 mg/ttkg patkányoknál, 150 mg/ttkg nyulaknál). A magzati fejlődés és a szoptatás időszakában (III. terhességi szakasz) patkányoknak adott >180 mg/ttkg propafenon lassította az újszülöttkori súlygyarapodást (átmenetileg, az 1. héten). Nagyobb dózisok mellett (>360 mg/ttkg) a lassulás még kifejezettebbé vált és a csecsemőhalálozás megnőtt. Meddőségi vizsgálatokban (I. terhességi szakasz) még 270 mg/ttkg dózis mellett sem találtak eltérést patkányoknál. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Rytmonorm 150 mg filmtabletta: 100 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Rytmonorm 300 mg filmtabletta: 20 db vagy 100 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Rytmonorm 3,5 mg/ml oldatos injekció: 20 ml töltettérfogatú, tiszta, színtelen, steril vizes oldat színtelen forrasztott ampullába töltve. 5 db ampulla, záró fóliával ellátott műanyag tálcában és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Rytmonorm 150 mg, illetve 300 mg filmtabletta Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). Rytmonorm 3,5 mg/ml oldatos injekció Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Rytmonorm 150 mg filmtabletta: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Rytmonorm 300 mg filmtabletta: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Rytmonorm 3,5 mg/ml oldatos injekció: Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható illetve nem fagyasztható. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Rytmonorm 150 mg filmtabletta: 3 év Rytmonorm 300 mg filmtabletta: 3 év Rytmonorm 3,5 mg/ml oldatos injekció: 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-2006/02 (150 mg filmtabletta) OGYI-T-2007/01-02 (300 mg filmtabletta) OGYI-T-2008/01 (oldatos injekció) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1992. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2003. február 20. 10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 03. 12 OGYÉI/43401/2023 OGYÉI/43402/2023 OGYÉI/43403/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A propafenon terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő, kontrollos vizsgálat. A propafenon csak akkor alkalmazható a terhesség alatt, ha a kezelés esetleges előnye ellensúlyozza a magzat potenciális veszélyeztetettségét. A propafenon átjut a humán placenta gáton. A köldökzsinór vérében mért koncentráció az anyai vérszint 30%-a volt. Szoptatás A propafenon anyatejbe történő kiválasztódását nem vizsgálták. Korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján lehetséges, hogy a propafenon kiválasztódik az anyatejbe. A propafenon óvatossággal alkalmazható szoptatás alatt. | 
