Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz Tiszta, piros színű oldat melynek pH-ja 2,5-3,5 tartományban van, és ozmolalitása 270 mOsm/kg és 320 mOsm/kg közötti. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml 2 mg doxorubicin-hidrokloridot tartalmaz Minden 5 ml-es injekciós üveg 10 mg doxorubicin-hidrokloridot tartalmaz. Minden 10 ml-es injekciós üveg 20 mg doxorubicin-hidrokloridot tartalmaz. Minden 25 ml-es injekciós üveg 50 mg doxorubicin-hidrokloridot tartalmaz. Minden 50 ml-es injekciós üveg 100 mg doxorubicin-hidrokloridot tartalmaz. Minden 100 ml-es injekciós üveg 200 mg doxorubicin-hidrokloridot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag (ok): 3,5 mg/ml (0,15 mmol) nátrium A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Sósav (pH beállításra) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A doxorubicin a következő daganatos betegségeknél javallott, Többek között: - Kissejtes tüdőkarcinóma (SCLC) - Emlődaganat - Előrehaladott petefészekdaganat - Hólyag karcinóma esetén intravesicalisan - Neoadjuváns és adjuváns terápia osteosarcoma esetén - Felnőttkori előrehaladott lágyrész-sarcoma - Ewing-sarcoma - Hodgkin-kór - Nem-Hodgkin típusú lymphoma - Akut lymphoid leukaemia - Akut myeloid leukaemia - Előrehaladott myeloma multiplex - Előrehaladott vagy rekurrens endometrialis karcinóma - Wilms-tumor - Előrehaladott papillaris/follicularis pajzsmirigy karcinóma - Anaplasztikus pajzsmirigy karcinóma - Előrehaladott neuroblastoma A doxorubicint gyakran alkalmazzák egyéb citotoxikus gyógyszerekkel együtt kombinációs kemoterápiában. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A doxorubicin injekció alkalmazása kizárólag a citotoxikus kezelésekben kiterjedt tapasztalatokkal rendelkező, képzett szakorvos felügyelete mellett történhet. A beteget a kezelés alatt gondosan és gyakran kell monitorozni (lásd 4.4 pont). A gyakran halálos cardiomyopathia kockázata miatt az adott betegnél jelentkező előnyöket és kockázatokat mérlegelni kell minden alkalmazás előtt. A doxorubicin beadható intravénásan és intravesicalisan, de tilos oralisan, subcutan, intramuscularisan, intrathecalisan alkalmazni. A doxorubicin beadható intravénás bolus injekcióként percek alatt, rövid infúzióként egy óráig vagy folyamatos infúzióként 96 óráig. Az oldat egy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldat, vagy 50 mg/ml (5%) dextróz injekciós oldat szabadon folyó intravénás infúziós csövén keresztül adagolandó 2-15 perc alatt. Ez a technika minimumra csökkenti a thrombophlebitis vagy a véna körüli extravazáció kockázatát, ami súlyos helyi cellulitishez, hólyagképződéshez és szövet nekrózishoz vezethet. A közvetlen intravénás injekció nem javasolt az extravazáció kockázata miatt, ami megtörténhet akkor is, ha a tű visszaszívásnál megfelelő mennyiségű vér van jelen. Intravénás alkalmazás A doxorubicin adagja az adagolási tervtől, a beteg általános állapotától és a megelőző kezelésektől függ. A doxorubicin alkalmazás adagolási sémája változik az indikációtól függően (szolid tumor vagy leukémia) és a speciális kezelési tervben való alkalmazásától függően (egyedüli hatóanyag, egyéb citotoxikus szerekkel együttesen kerül alkalmazásra, vagy része egy - kemoterápia, sebészeti beavatkozás, sugárterápia és hormonkezelés kombinációjából álló - multidiszciplináris kezelésnek). Monoterápia Az adag kiszámítása általában a testfelszín (mg/m2) alapján történik. Ennek alapján, a javasolt adag 60-75 mg/nm2, háromhetenként egyszer, ha a doxorubicin egyedüli hatóanyagként kerül alkalmazásra. Kombinációs kezelés Amikor a doxorubicin-hidroklorid egyéb, átfedő toxicitású daganatellenes szerekkel együttesen kerül adagolásra, mint például nagy dózisú iv. ciklofoszfamid vagy hasonló antraciklin vegyületek, mint daunorubicin, idarubicin és/vagy epirubicin, a doxorubicin adagját 30-60 mg/m2-re kell csökkenteni 3-4 hetenként. Olyan betegeknél, akik nem kaphatják a teljes adagot (pl. immundepresszió, idős kor), az alternatív dózis 15-20 mg/m2 hetente. Intravesicalis adagolás A doxorubicin intravesicalis instillációval alkalmazható a felületes hólyagdaganat kezelésére, vagy a tumor kiújulásának megelőzésére transurethralis reszekciót követően olyan betegeknél, akiknél nagy a kiújulás kockázata.A felületes hólyagcarcinoma lokális intravesicalis kezelésére az ajánlott doxorubicin-hidroklorid adag 30-50 mg instillációja 25-50 ml 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-kloridos injekciós oldatban. Az optimális koncentráció körülbelül 1 mg/ml. Általában az oldatot 1-2 óráig kell intravesicalisan tartani Ezalatt az időszak alatt a beteget 90°-kal el kell forgatni minden 15 percben. A vizelettel való nem kívánatos hígulás elkerülése érdekében a betegnek nem szabad folyadékot innia a kezelést megelőző 12 órában (ezzel csökkenthető a vizeletképződést körülbelül 50 ml/órára.) Az instilláció megismételhető egyhetes intervallummal 1 hónapig attól függően, hogy a kezelés terápiás vagy profilaktikus. Károsodott májfunkciójú betegek Mivel a doxorubicin-hidroklorid kiválasztása főként a máj és az epe által történik, károsodott májfunkció, vagy epeelfolyási akadály esetén a gyógyszer eliminációja csökkenhet, ami súlyos másodlagos hatásokat okozhat. Az általános dózismódosítási javaslatok a károsodott májfunkciójú betegek esetében a szérum bilirubin koncentráción alapulnak: Szérum bilirubin Javasolt adag 20-50 mikromol/l Normál adag fele >50 mikromol/l Normál adag egynegyede Súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél a doxorubicin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Károsodott veseműködésű betegek Veseelégtelenség esetén (GFR < 10 ml/perc), csak a 75%-át kell adni a tervezett dózisnak. A cardiomyopathia elkerülése érdekében a doxorubicin teljes élethosszra ajánlott maximális kumulatív dózisa (figyelembe véve a hasonló gyógyszereket is, mint daunorubicin) a 450-550 mg/testfelület m2 értéket nem haladhatja meg. Azoknál a betegeknél, akik fennálló szívbetegségben szenvednek, mellkasi és/vagy szív besugárzást kapnak, korábban alkiláló szerekkel végzett kezelést kaptak, egyéb kardiotoxikus szert kapnak, valamint a nagy rizikójú betegeknél (több mint 5 éve magas az artériás vérnyomásuk, az anamnézisükben koronária, szívbillentyű vagy myocardialis szívkárosodás szerepel vagy 70 évnél idősebbek) a maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 400 mg/testfelület m2-t és szívműködésüket monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Adagolás gyermekeknél A gyermekeknél alkalmazandó adagot lehetséges, hogy csökkenteni kell, tájékozódjon a kezelési protokollokból és a speciális irodalomból. Túlsúlyos betegek Túlsúlyos betegek esetén csökkentett kezdőadag, vagy megnövelt dózis intervallum alkalmazása megfontolandó (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A doxorubicin-hidroklorid hatóanyaggal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység Ellenjavallatok intravénás alkalmazásnál: * Túlérzékenység antracéndionokra vagy egyéb antraciklinekre * Korábbi citotoxikus szerek és/vagy besugárzás által okozott jellegzetes tartós myelosuppressio és /vagy súlyos stomatitis * Korábbi kezelés doxorubicin és/vagy egyéb antraciklinek (pl. daunorubicin, epirubicin, idarubicin) vagy antracéndionok maximális kumulatív dózisával (lásd: 4.4 pont) * Általános fertőzés * Súlyos májkárosodás * Súlyos arrhythmia, szívelégtelenség, korábbi myocardialis infarktus, akut gyulladásos szívbetegség * Megnövekedett vérzési hajlam * Szoptatás (lásd 4.6 pont) Ellenjavallatok intravesicalis alkalmazásnál: * A hólyagba hatoló invazív tumor (T1 felett) * Húgyhólyag gyulladása * Haematuria * Nehézség az urinalis katéter bevezetésénél (pl. nagy intravesicalis tumorok) * Szoptatás (lásd 4.6 pont) * Húgyúti fertőzés A doxorubicin nem adható terhesség és szoptatás alatt (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A doxorubicin injekció adagolása kizárólag képzett, és a citotxikus terápia iv és intrvesicalis alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett történhet. A doxorubicin-hidroklorid elősegítheti az egyéb daganatellenes terápiák toxicitását. Gondosan ellenőrizni kell a potenciális klinikai komplikációkat, különösen idősebb betegeknél, akiknek kórtörténetében szívbetegségek szerepelnek, vagy csontvelő szuppresszió, vagy olyan betegeknél, akiket korábban antraciklinekkel kezeltek, vagy besugárzást kaptak a mediastinum területén. A doxorubicin kezelés kezdetekor a beteg szigorú megfigyelése és kiterjedt laboratóriumi monitorozás szükséges. Ezért javasolható, hogy a beteg, legalább a kezelés első fázisa alatt, kórházban legyen. A doxorubicin infertilitást okozhat a gyógyszer alkalmazásának ideje alatt. A doxorubicin kezelés megkezdése előtt a betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábban kapott citotoxikus kezelés akut toxicitásaiból (stomatitis, neutropenia, thrombocytopenia és általános fertőzés). A doxorubicin kezelés előtt és alatt a következő ellenőrző vizsgálatok javasoltak (a vizsgálatok gyakorisága a beteg általános állapotától, a dózistól és az együttesen adagolt gyógyszerektől függ): * a tüdő és mellkas röntgenfelvétele, EKG * a szívműködés monitorozása (LVEF-t, EKG, UCG és MUGA-val) * a nyálkahártya-változások ellenőrzése naponta a szájüregben és garatban * vérvizsgálatok: hematokrit, thrombocyta-szám, kvalitatív fehérvérsejtkép, SGPT, SGOT, LDH, bilirubin, húgysav. Kezelés kontroll A kezelés megkezdése előtt javasolt a májfunkciók vizsgálata konvencionális tesztekkel, így pl. AST, ALT, ALP és bilirubin mérésével, továbbá a vesefunkciók vizsgálata (lásd 4.4. pont). Balkamra működésének ellenőrzése A bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) kell megvizsgálni ultrahang vagy szcintigráfia alkalmazásával a beteg szív-állapotának optimalizáláshoz. Ezt az ellenőrzést el kell végezni a kezelés kezdetét megelőzően, majd minden, körülbelül 100 mg/m2 kumulált dózis után (lásd 4.4 pont). Szívműködés Az antraciklin-kezelés a kardiotoxicitás veszélyével jár, amely manifesztálódhat korai (akut) vagy késői (késleltetett) eseményekben. Korai (akut) események: A doxorubicin korai kardiotoxicitását főképp a sinus-tachycardia és /vagy olyan EKG eltérések jellemzik, mint a nem- specifikus ST-T hullám elváltozások. Jelentettek tachyarrhythmiákat, ideértve korai ventricularis kontrakciókat és ventricularis tachycardiát, bradycardiát és atrioventricularis és szárblokkot. Ezek a tünetek általában akut átmeneti toxicitást jeleznek. Ezek a hatások rendszerint nem számítanak a későbbiekben kialakuló késleltetett kardiotoxicitás előrejelző tényezőinek, és ezek miatt rendszerint nem kell fontolóra venni a doxorubicinkezelés megszakítását. A QRS-komplex normál határon túli ellaposodása és kiszélesedése a doxorubicin-hidroklorid okozta cardiomyopathiát jelentheti. Szabályként tekinthető, hogy olyan betegeknél, akiknek normál az LVEF kiindulási értéke (=50%), az abszolút érték 10%-os csökkenése vagy az 50%-os küszöb alá csökkenés szívműködési zavart jelez, és ilyen esetben a doxorubicin-hidrokloriddal történő kezelést gondosan mérlegelni kell. Késői (késleltetett) események: A késői kardiotoxicitás általában a doxorubicin kezelés folyamán később, vagy a kezelés befejezését követő 2-3 hónapon belül alakul ki, de beszámoltak a kezelés befejezése után néhány hónaptól néhány évig terjedő időszakban előforduló későbbi eseményekről is. A késői cardiomyopathia a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenésével és pangásos szívelégtelenség (CHF) tüneteivel - így pl. a következőkkel: dyspnoe, tüdő-oedema, dependens-oedema, cardiomegalia és hepatomegalia, oliguria, ascites, pleuralis folyadékgyülem, és galloppritmus - jelentkezik. Szubakut hatásokat, így pericarditist/myocarditist is jelentettek. Az antraciklin okozta cardiomyopathianak a legsúlyosabb formája az életet veszélyeztető pangásos szívelégtelenség, és jelenti a gyógyszer kumulatív dózislimitáló toxicitását. A szívműködést értékelni kell a beteg doxorubicinnel való kezelésének megkezdése előtt, és monitorozni kell a kezelés során, a súlyos szívkárosodás kockázatának minimalizálása érdekében. A kockázat csökkenthető a kezelés folyamán az LVEF rendszeres monitorozásával és a károsodott funkció első jelére az doxorubicin kezelés azonnali felfüggesztésével. A szívműködés ismételt értékelésére (az LVEF értékelésére) a megfelelő kvantitatív módszer a többszörösen kapuzott radionuklid angiographia (MUGA)) vagy az echocardiographia (ECHO). Javasolt a szívműködés kiindulási értékelése egy EKG és vagy egy MUGA szken vagy ECHO vizsgálattal, különösen kardiotoxicitásra emelkedett rizikófaktorral rendelkező betegek esetében. Ismételt LVEF meghatározásokat kell elvégezni MUGA vagy ECHO vizsgálattal, különösen a magasabb, kumulatív antraciklin adagoknál. Az értékeléshez használt technikának konzisztensnek kell lennie az utánkövetés során. A CHF-kialakulás valószínűségének becsült értéke körülbelül 1%-2% a 300 mg/m2 kumulatív dózisnál, mely lassan nő a 450-550 mg/m2 kumulatív dózisig. Ezután a CHF kialakulásának kockázata meredeken nő, és ezért nem javasolt az 550 mg/nm2-es maximális kumulatív dózis érték túllépése. Ha a betegnél a kardiotoxicitás egyéb potenciális rizikófaktorai is jelentkeznek (cardiovascularis betegség a kórtörténetében, korábbi kezelés egyéb antraciklinekkel vagy antracéndionokkal, a mediastinalis/pericardialis terület korábbi vagy együttes sugárkezelése, szívizom kontraktibilitást szupprimálni képes gyógyszerek együttes szedése, ideértve ciklofoszfamidot és 5-fluoruracilt) a doxorubicin kardiotoxicitása alacsonyabb kumulatív szinten jelentkezhet és a szívműködést szigorúan monitorozni kell. Gyermekeknél és serdülőknél fokozott a doxorubicin alkalmazása után kialakuló késleltetett kardiotoxicitás kockázata. Lányoknál nagyobb ennek a kockázata, mint fiúknál. Javasoljuk, hogy rendszeres kardiológiai követéssel győződjenek meg arról, hogy nem alakult ki ez a hatás a betegnél. Valószínű, hogy a doxorubicin és egyéb antraciklinek vagy antracéndionok toxicitása additív. Májműködés A doxorubicin fő eliminációs útvonala a hematobiliáris rendszer. A szérum össz-bilirubint értékelni kell a doxorubicin kezelés előtt és a kezelés folyamán. Az emelkedett bilirubin-szinttel rendelkező betegeknél a gyógyszer kiürülése lelassulhat, ami általános toxicitás növekedéssel járhat. Ezeknél a betegeknél a dózis csökkentése javasolt (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek nem kaphatnak doxorubicint (lásd 4.3 pont). Hematológiai toxicitás A doxorubicin myelosuppressiót okozhat (lásd 4.8 pont). A hematológiai profilt - beleértve a kvalitatív fehérvérsejtképet - meg kell állapítani a doxorubicin kezelés minden ciklusa előtt és alatt. A dózisfüggő, reverzibilis leukopenia és/vagy granulocytopenia a döntő manifesztációja a doxorubicin hematológiai toxicitásának és ennek a gyógyszernek a leggyakoribb dóziskorlátozó toxicitása. A leukopenia és neutropenia a gyógyszer adagolását követő 10 és 14 nap között éri el a mélypontját; a fehérvérsejtszám/neutrofilszám a legtöbb esetben visszatér a normális értékre a 21. napra. Amennyiben a vérkép-értékek nem normalizálódnak, megfontolandó a dózis csökkentése vagy az intervallum megnövelése. Thrombocytopenia és anaemia is előfordulhat. A súlyos myelosuppressio klinikai következménye lehet a láz, fertőzések, sepsis/septicaemia, szeptikus sokk, haemorrhagia, szöveti hypoxia vagy halál. Szekunder leukaemia Antraciklinekkel (doxorubicint beleértve) kezelt betegeknél beszámoltak preleukaemiás fázissal vagy anélkül jelentkező szekunder leukaemiáról. Gyakoribb a szekunder leukaemia olyan esetekben, amikor a gyógyszer egyéb DNS-károsító daganatellenes szerrel kombinációs kezelésben kerül alkalmazásra, amikor a betegek citotoxikus szerrel előzetes kezelésben részesültek, vagy amikor az antraciklin-adag növelése történik. Ezen leukaemiak 1-3 éves latencia-idővel alakulhatnak ki. Intravesicalis adagolási mód A doxorubicin intravesicalis bejuttatatása kémiai cystitis tüneteket okozhat (pl. dysuria, gyakori vizelés, nocturia, stranguria haematuria, a hólyagfal nekrózisa). Különös figyelmet kell fordítani a katéter-problémákra (pl. intravesicalis tumor inváziója okozta urethralis obstructio). Az intravesicalis bejuttatás ellenjavallott a hólyagfalba penetrált tumorok esetében (T1 feletti). Az alkalmazás intravesicalis módját nem szabad megkísérelni a betegeknél, hólyagfalba penetrált invazív tumor, húgyúti fertőzés vagy a hólyag gyulladásos betegsége esetén. Szérum húgysav ellenőrzése: A kezelés során a szérum húgysav szintje emelkedhet. Hyperuricaemia esetén hyperuricaemiaelleni terápiát kell kezdeni. Súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél szükséges lehet a dózis csökkentése (lásd 4.2 pont). Emésztőrendszeri hatások Antiemeticum prophylaxis javasolt. Megjegyzés: A doxorubicint nem szabad alkalmazni gyulladások, fekélyképződés vagy hasmenés esetén. Extravazáció A vénakörüli félreinjekciózás helyi nekrózist és thrombophlebitist okozhat. Az infúziós tű területénél jelentkező égő érzés a véna körüli bejuttatás jele. Extravazáció esetén az infúziót vagy injekciót azonnal le kell állítani; a tűt helyben kell hagyni egy rövid ideig majd egy rövid szívás után el kell távolítani. Extravazáció esetén dexrazoxen intravénás infúzióját kell elkezdeni az extravazációt követő 6 órán belül (további információkért és az adagokért lásd a dexrazoxen alkalmazási előírását). Amennyiben a dexrazoxen ellenjavallt, 99 %-os dimetilszulfoxid (DMSO) lokális alkalmazása javasolt, az érintett terület kétszeresére (4 csepp 10 cm2 bőrfelületre), ezt megismételve naponta háromszor legalább 14 napig. Szükség esetén debridement (sebkimetszés) megfontolandó. Az antagonisztikus mechanizmus miatt a területet a DMSO alkalmazás után hűteni kell (vazokonstrikció vs. vazodilatáció) a fájdalom csökkentésére. Olyan betegeknél, akik dexrazoxent kapnak az antraciklin által okozott extravazációra nem szabad DMSO-t alkalmazni. Az irodalomban leírt egyéb kezelések ellentmondásosak, nincs egyértelmű eredményük. Radioterápia Besugárzás-okozta toxicitásokat (szívizom, nyálkahártya, bőr és máj) is jelentettek. Fokozott figyelemben kell részesíteni azokat a betegeket, akik korábban radioterápiában részesültek, jelenleg radioterápiás kezelést kapnak, vagy akiknél jövőben radioterápiás kezelést terveznek. Ezeknél a betegeknél doxorubicin-hidroklorid alkalmazásakor a besugárzott terület lokális reakciójának speciális kockázata áll fenn. Súlyos, néha halálos kimenetelű hepatotoxicitást (májkárosodást) jelentettek ezzel összefüggésben. Korábbi besugárzás a mediastinum területen növeli a doxorubicin toxicitását. A 400 mg/m2-es kumulatív dózist - különösen ebben az esetben - tilos túllépni. Infertilitás A doxorubicin genotoxikus hatású lehet. A doxorubicinin fertilitást okozhat a gyógyszer alkalmazásának ideje alatt. Nőknél a doxorubicin amenorrhoeat okozhat. Bár az ovuláció és menstruáció visszatér a kezelés befejezése után, korai menopausa előfordulhat. Nőknek nem szabad teherbe esniük a kezelés alatt és 6 hónapig azt követően. A doxorubicin mutagén hatású és kromoszóma-károsodást okozhat a humán spermatozoonban. Az oligospermia vagy azoospermia permanens lehet; bár néhány esetben jelentették a spermaszámnak a normál szintre való visszatérését. Lehetséges, hogy ez néhány évvel a kezelés befejezését követően történik. Doxorubicin kezelésben részesülő férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Továbbá tanácsos a férfiaknak a kezelés alatt és azt követően 6 hónapig a gyermeknemzéstől tartózkodni, és - mivel lehetséges, hogy a doxorubicin kezelés okozta infertilitás irreverzibilis - tanácsot kérni a kezelés előtti sperma krio-konzervációjával (krio-prezervációjával) kapcsolatosan. Daganatellenes terápiák A doxorubicin növelheti az egyéb daganatellenes terápiák toxicitását. A ciklofoszfamid okozta hermorrhagiás cystitis súlyosbodását, és a 6-merkaptopurin hepatoxicitásának fokozódását jelentették. Egyéb citotoxikus szerekhez hasonlóan thrombophlebitist és thromboemboliás jelenségeket, ideértve a (néhány esetben halálos kimenetelű) tüdőembóliát is, egybeesően jelentettek a doxorubicin alkalmazásával (lásd 4.8 pont). Vakcinák: Általában nem javasolt ennek a gyógyszernek és élő, legyengített vakcinákkal való kombinálása. Kerülni kell az érintkezést a poliomyelitis ellen nemrégen oltott egyénekkel. Akár súlyos vagy halálos következményekkel járhat, ha kemoterápiás szerek, például doxorubicin alkalmazása miatt immunkompromittált állapotba került betegnek élő vagy élő-attenuált vakcinát adnak be. Elölt vagy inaktivált vakcina beadható, azonban lehetséges, hogy ezek nem váltják ki a várt reakciót a beteg szervezetében. Egyéb Túlsúlyos betegeknél (>130% ideális testtömeg) a doxorubicin szisztematikus clearance-e csökken (lásd 4.2 pont). Tumorlízis szindróma A doxorubicin hiperurikaemiát okozhat a fokozott purin lebontás miatt, amely a daganatos sejtek gyors, gyógyszer indukálta szétesésének következménye (tumorlízis szindróma) (lásd 4.8 pont). Az első kezelés után ellenőrizni kell a vér húgysavszintjét, kálium-, kalcium-, foszfát- és kreatinin-szintjét. A hidrálás, a vizelet lúgosítása és a hiperurikaemia megelőzése céljából adott profilaktikus allopurinol csökkentheti a tumorlízis szindróma lehetséges szövődményeit. A csípő, égető érzés a bejuttatás helyén kismértékű extravazáció jele lehet. Amennyiben extravazáció gyanítható vagy előfordul, az injekciót abba kell hagyni és újra kell kezdeni egy másik érnél. A terület hűtése 24 óráig csökkentheti a kellemetlen érzést. A beteget néhány hétig gondosan monitorozni kell. Esetleg sebészeti beatvakozás is szükséges lehet. A doxorubicin a vizelet vörös elszíneződését okozhatja. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ez nem jelent veszélyt. Az adagolást nem szabad megismételni csontvelő depresszió, vagy buccalis fekélyesedés jelenlétében vagy kialakulásakor. Az utóbbit megelőzhetik figyelmeztető buccalis égető érzések, az ismétlés ezen tünetek esetében nem tanácsos. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gyakran jelentkező hányás és hányinger miatt a gépjárművezetés és a gépek kezelése nem ajánlott. 4.9 Túladagolás A doxorubicin egyszeri 250 mg-os és 500 mg-os adagban halálos volt. A doxorubicin akut túladagolása okozhat myelosuppressiót (különösen leukopeniát, thorombocytopeniát), amely általában 10-15 nappal a túladagolást követően jelentkezikés akut szívelváltozásokat, amelyek 24 órán belül jelentkezhetnek. A kezelés antibiotikumok intravénás adagolásával, granulocyták és thrombocyták transzfúziójával, protektív elkülönítéssel és a szívhatások kezelésével történik. A betegnek steril szobába való áthelyezése és vérképzést serkentő faktor alkalmazása megfontolandó. A doxorubicin akut túladagolása emésztőrendszeri toxikus hatásokat (elsősorban mucositist) is okoz. Ez rendszerint nem sokkal a készítmény alkalmazása után jelentkezik, azonban a legtöbb betegnél három héten belül rendeződik. Az 550 mg/m2-t meghaladó kumulatív dózis általi krónikus túladagolás megnöveli a cardiomyopathia kockázatát, és szívelégtelenséghez vezethet. Késleltetett szívelégtelenség előfordulhat hat hónapig a túladagolást követően. A betegeket gondos megfigyelés alá kell helyezni, és szívelégtelenség jeleinek megjelenésekor a hagyományos módon kell kezelni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A doxorubicin kardiotoxikus hatását fokozzák a korábban vagy együttesen adagolt egyéb antraciklinek, egyéb potenciális kardiotoxikus szerek (pl. 5-fluoruracil, ciklofoszfamid vagy paclitaxel), vagy a szívműködést befolyásoló egyéb gyógyszerek (mint pl. a kalcium-antagonisták). Ha a doxorubicint a fent említett szerekkel együttesen alkalmazzák, a szívműködést gondosan kell ellenőrizni. A trasztuzumab alkalmazása az antraciklinekkel (mint pl. doxorubicin) kombinációban nagy kardiotoxicitási rizikót jelent. A trasztuzumabot antraciklinekkel kombinációban jelenleg nem szabad alkalmazni, kivéve a jól ellenőrzött klinikai vizsgálatokat, ahol a szívműködést monitorozzák. Amennyiben doxorubicint a trasztuzumab terápia befejezését követően alkalmazzák, fokozott a kardiotoxicitás kockázata. A trasztuzumab felezési ideje hozzávetőlegesen 28, 38 nap, és a szer akár 27 hétig megtalálható a keringésben. Amennyiben lehetséges, megfelelően hosszú intervallumot (egész27 hétig) kell hagyni a trasztuzumab-kezelés befejezése és az antraciklin-kezelés megkezdése között. Feltétlenül szükséges a szívműködés gondos monitorozása. A doxorubicin hepatotoxicitását fokozhatják egyéb hepatotoxikus kezelések (pl. 6-merkaptopurin). A doxorubicin a citokróm P450 (CYP450) által metabolizálódik és a Pgp transzporter szubsztrátja. A CYP450 és/vagy Pgp inhibitorok együttes adagolása a doxorubicin megnövekedett plazmakoncentrációjához és így megnövekedett toxicitáshoz vezethet. Ezzel szemben a CYP450 serkentők, mint a rifampicin és barbiturátok együttes adagolása csökkentheti a doxorubicin plazmakoncentrációját és hatékonyságát. A ciklosporin, a CYP3A4 és Pgp inhibitora megnövelte a doxorubicin és doxorubicinol AUC-ját 55%-kal illetve 350%-kal a fenti sorrendben. A kombinációnál dózismódosítás lehet szükséges. A cimetidin is csökkentette a plazma clearance-t és növelte a doxorubicin AUC-t. A doxorubicin előtt nem sokkal beadott paklitaxel csökkentheti a doxorubicin clearance-t és növelheti a plazmakoncentrációját. Néhány adat arra utal, hogy ez a kölcsönhatás kevésbé kifejezett, ha a doxorubicint a paklitaxel előtt alkalmazzák. A barbiturátok a doxorubicin felgyorsult clearance-hez vezethetnek, míg a fenitoinnal együttes adagolása csökkentett plazma-fenitoin szinteket eredményezhet. A doxorubicin és ritonavir együttes adagolása után emelkedett szérum doxorubicin koncentrációkat jelentettek. A doxorubicin kezelés toxikus hatásai növekedhetnek egyéb citosztatikumokkal (pl. citarabin, ciszplatin, ciklofoszfamid) kombinációban. Citarabinnal kombinált kezelés következtében vastagbél nekrózis súlyos haemorrhagiával és súlyos fertőzések alakulhatnak ki. A klozapin növelheti a doxorubicin hematoológiai toxicitásának kockázatát és súlyosságát. A doxorubicin kezelés alatt az amfotericin B jelentős nephrotoxicitása jelentkezhet. Mivel a doxorubicin gyorsan metabolizálódik és döntően a biliáris rendszerrel eliminálódik, az ismerten hepatotoxikus kemoterápiás szerek (pl. merkaptopurin, metotrexát, streptozocin) együttes adagolása a gyógyszer hepatikus clearance-nek csökkentése miatt potenciálisan növelheti doxorubicin toxicitását. A doxorubicin adagolását módosítani kell, ha a hepatotoxikus szerekkel történő együttes adagolás feltétlenül szükséges. A doxorubicin egy potens radioszenzitizáló szer ("sugárzásszenzitizáló") és az általa okozott ún. " recall" jelenség életveszélyes is lehet. Bármely megelőző, együttesen adagolt vagy követő sugárterápia növelheti a doxorubicin kardiotoxicitását és hepatotoxicitását. Ez vonatkozik a kardiotoxikus vagy hepatotoxikus szerekkel való együttes adagolásra is. A doxorubicin fokozhatja a korábbi ciklofoszfamid kezelés által okozott haemorrhagiás cystitist. A doxorubicin kezelés a szérum húgysav szintjének növekedéséhez vezethet, ezért szükség lehet a húgysav-csökkentő szer dózismódosítására. A doxorubicin csökkentheti a szájon át adagolt digoxin biohasznosulását. A doxorubicin kezelés alatt a betegeket nem szabad vakcinálni és kerülni kell az érintkezést a nemrégiben poliomyelitis ellen oltott egyénekkel. Egy klinikai vizsgálatban azt figyelték meg, hogy a doxorubicin AUC-je 21%-kal nőtt naponta kétszer 400 mg szorafenibbel együtt alkalmazva. Nem tudjuk, mi ennek a jelenségnek a klinikai jelentősége. 6.2 Inkompatibilitások A doxorubicint nem szabad heparinnal keverni, mert csapadék képződhet és nem szabad 5-fluoruracillal keverni, mert degradáció történhet. Bármely, lúgos kémhatású oldattal való tartós érintkezést kerülni kell, mert az a szer hidrolízisét eredményezi. Amíg részletes kompatibilitási információk rendelkezésre nem állnak, a doxorubicint a 6.6 pontban említett gyógyszereken kívül egyéb gyógyszerrel nem szabad keverni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A doxorubicin kezelés gyakran okoz nemkívánatos mellékhatásokat, melyek közül néhány olyan súlyos, hogy a beteg gondos monitorozását igényli. A nemkívánatos mellékhatások jellegét és gyakoriságát befolyásolja a beadás sebessége és a dózis. A csontvelő szuppresszió egy akut, dózislimitáló mellékhatás, de többnyire átmeneti. A doxorubicin csontvelő/hemotológiai toxicitás klinikai következményei lehetnek láz, fertőzések, sepsis/septicaemia, szeptikus sokk, hemorrhagia, szöveti hypoxia vagy halál. Hányinger és hányás, továbbá alopecia szinte minden betegnél jelentkezik. A következő nemkívánatos hatásokat jelentették a doxorubicin kezeléssel kapcsolatosan: A gyakoriságokat a következő megállapodás szerint definiálták: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg) Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Szepszis, septicaemia Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Szekunder akut myeloid leukaemia, ha DNS- károsító daganat-ellenes szerekkel kombinációban alkalmazzák (lásd 4.4 pont) tumorlízis szindróma Akut lymphocytás leukaemia és akut myelogen leukaemia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csontvelő suppressio, leukopenia, neutropenia Thrombocytopenia, anaemia Immun rendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Dehydratio Hyperurikaemia (lásd 4.4 pont) Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis Keratitis és könnyezés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Cardiomyopathia, (pl. 2% LVEF csökkenés, dyspnoea); arrhythmia, a bal kamrai ejekciós frakció tünetmentes csökkenése és pangásos szívelégtelenség A kardiotoxicitás jelentkezhet tachycardia (beleértve a supraventricularistachycardiát) és EKG változások (pl. sinus- tachycardia, tachyarrythmia, ventricularis tachycardia, bradycardia,atrio-ventricularis és Tawara-szár blokk) formájában. Rutinszerű EKG-monitorozás javasolt, valamint óvatosság szükséges a károsodott szívműködésű betegek esetében. Érbetegségek és tünetek phlebitis Thrombophlebitis, thromboembolia; hőhullámok, shock Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, hányás, muscositis/stomatitis; hasmenés Gastrointestinalis hemorrhagia, hasi fájdalom, nyálkahártyák kifekélyesedése a szájüregben garatban, nyelőcsőben és gyomor-és bélrendszerben megjelenik citarabinnel kombinációban,a vastagbél, különösen a caecum kifekélyesedését és nekrózisát jelentették (lásd 4.5 pont) Nyelőcső-gyulladás, gyomor-erosio, colitis, a szájnyálkahártya hiperpigmentáltsága Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Bronchospasmus, irradiációs pneumonitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei alopecia Viszketés, a besugárzás helyén lokális túlérzékenységi reakciók, ("recall" jelenség) urticaria, exanthema, helyi erythemás reakciók annak az érnek mentén amelyiket az injekcióhoz használtak, a bőr és a köröm hiperpigmentációja, körömleválás szövet hypoxia, erythema a kiemelkedő területeken és tenyér-talp érzészavarok fényérzékenység Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Helyi reakciók (kémiai cystitis) előfordulhatnak intravesicalis kezelésnél (pl. dysuria, gyakori vizelés, nocturia, stranguria haematuria, a hólyagfal nekrózisa) akut veseelégtelenség A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Amenorrhoea, oligospermia, azoospermia (lásd 4.4 pont) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók anaphylaxiás reakciók, láz, szédülés Szúró, égő érzés a beadás helyén (lásd 4.4 pont) Rosszullét/gyengeség, asthenia, hidegrázás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatotoxicitás, a májenzimek szintjének átmeneti növekedése Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások Az extravazáció súlyos cellulitishez, hólyagképződéshez helyi szövet nekrózishoz vezethet, ami sebészeti beavatkozást igényelhet (ideértve bőrátültetést) (lásd 4.4 pont) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antraciklinek és rokon vegyületek; ATC kód: L01DB01 A doxorubicin egy antraciklin antibiotikum. Hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott. Feltételezik, hogy a doxorubicin daganatellenes hatását citotoxikus mechanizmusok útján fejti ki interkalációval a DNS-be, a topoizomeráz II enzim gátlásával és reaktív oxigén speciesek (ROS) létrehozásával. Ezek mindegyike káros/romboló hatással van a DNS szintézisre. A doxorubicin molekula interkalációja a bázisfelismerés és szekvencia specifikusság megzavarásával gátol minden RNS és DNS polimerázt. A topoizomeráz II gátlása a DNS hélix egyszeres és kétszeres szálának törését okozza. DNS hasadás következhet be a rendkívül reakcióképes oxigén speciesekkel, mint pl. hidroxil gyökkel (OH•) való kémiai reakció következtében is. Mutagenezis és kromoszóma-eltérések a következmények. A doxorubicin toxicitás specifikussága úgy tűnik, elsősorban a normál szövetek proliferációjával van kapcsolatban. Így a csontvelő, gyomor- és bélrendszer és ivarmirigyek a fő normál szövetek, melyek károsodnak. Egy fontos oka a kezelés eredménytelenségének a doxorubicin és egyéb anticiklinek esetében a rezisztencia kialakulása. A sejt doxorubicin rezisztenciájának legyőzésére megfontolandó kalcium-antagonisták, pl. verapamil alkalmazása, mivel az elsődleges cél a sejtmembrán. A verapamil gátolja a kalcium transzport lassú csatornáját és növelheti a sejt doxorubicin-felvételét. Doxorubicin és verapamil kombinációja súlyos kardiotoxikus hatásokkal jár. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Intravénás injekciót követően a doxorubicin gyorsan kiürült a vérből és széleskörű eloszlást mutatott a tüdő, máj, szív, hasnyálmirigy, mirigy nyirokcsomók, csontvelő és vese szöveteiben. A megoszlási térfogat körülbelül 25 liter. A fehérjekötődés 60-70%. A doxorubicin nem jut át a vér-agy gáton, bár agyi metasztázis vagy leukémiás cerebrális disszemináció esetében magasabb szinteket ér el az agyvízben. A doxorubicin gyorsan eloszlik az ascitesben, ahol magasabb koncentrációt ér el, mint a plazmában. A doxorubicin kiválasztódik az anyatejbe. Elimináció A doxorubicin kiválasztása a vérből háromfázisú, az átlagos felezési idő 12 perc (megoszlás), 3,3 óra és körülbelül 30 óra. A doxoribicin gyorsan metabolizálódik a májban. Fő metabolitja a farmakológiailag aktív doxorubicinol. Egyéb metabolitjai a dezoxirubicin aglikon, a glukoronid és szulfát konjugát. A dózis körülbelül 40-50%-a 7 napon belül kiválasztódik az epével, a fele változatlan alakban a többi metabolitként. A beadott dózis mindössze 5-15%-a választódik ki a vizelettel. Speciális betegcsoportok Mivel a doxorubicin kiválasztása főként hepatikus, károsodott májfunkció esetén lelassul a kiválasztás, következésképpen megnő a retenció és kumuláció a plazmában és a szövetekben. Általában dóziscsökkentés javasolandó. Bár a renális kiválasztás nem jelentős eliminációs útvonal a doxorubicin esetében, súlyos vesekárosodás hatással lehet a teljes eliminációra, és szükségessé teheti a dóziscsökkentést. Túlsúlyos betegeken (testsúlyuk az ideális testsúlyuknak legalább130%-a) végzett vizsgálatban a doxorubicin clearence csökkent és felezési idő nőtt a normál testsúlyú kontrollcsoporthoz képest. Túlsúlyos betegeknél dózismódosításra lehet szükség. Rákos betegekben a doxorubicin adriamycinollá, egy aktív citotoxikus vegyületté redukálódik. Ezt a redukciót valószínűleg a citoplazmában megtalálható NADPH-függő aldo-keto-reduktázok katalizálják, amelyek minden szövetben megtalálhatók, és nagyban befolyásolják a doxorubicin farmakokinetikáját. A legtöbb szövetben megtalálható mikroszómális glikozidázok a doxorubicint és adriamycinolt inaktív aglikonokká hasítják. Az aglikonok ezt követően O-demetiláción mehetnek keresztül, majd szulfát- vagy glükuronid-észterekkel konjugálódhatnak, végül az epével választódnak ki. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az irodalomban közölt állatkísérleti eredmények szerint a doxorubicin befolyásolja a fertilitást, embrió-, fötotoxikus és teratogén hatású. Egyéb adatok szerint a doxorubicin mutagén hatású. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml-es Koncentrátum oldatos infúzióhoz klór-butil gumidugóval és lepattintható, védőlappal lezárt, 5 ml-es, átlátszó, I típusú cső alakú injekciós üvegbe töltve. 10 ml-es Koncentrátum oldatos infúzióhoz klór-butil gumidugóval és lepattintható, védőlappal lezárt, 10 ml-es, átlátszó, I típusú cső alakú injekciós üvegbe töltve. 25 ml-es Koncentrátum oldatos infúzióhoz klór-butil gumidugóval és lepattintható, védőlappal lezárt, 25 ml-es, átlátszó, I típusú cső alakú injekciós üvegbe töltve. 50 ml-es Koncentrátum oldatos infúzióhoz klór-butil gumidugóval és lepattintható, védőlappal lezárt, 50 ml-es, átlátszó, I típusú cső alakú injekciós üvegbe töltve. 100 ml-es Koncentrátum oldatos infúzióhoz klór-butil gumidugóval és lepattintható, védőlappal lezárt, 100 ml-es, átlátszó, I típusú cső alakú injekciós üvegbe töltve. 1 db injekciós üveg dobozban. Kiszerelések: 1x5 ml-es injekciós üveg 1x10 ml-es injekciós üveg 1x25 ml-es injekciós üveg 1x50 ml-es injekciós üveg 1x100 ml-es injekciós üveg Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A doxorubicin erős citotoxikus szer, amelynek előírása, előkészítése és alkalmazása csak a készítmény biztonságos alkalmazására képzett hivatásos személy által történhet. A doxorubicin kezelése, előkészítése és hulladékba helyezése során az alábbi útmutatás követendő: Előkészítés 1. A személyzetnek jártasnak kell lennie a kezelés helyes technikájában. 2. Terhes nő nem dolgozhat ezzel a szerrel. 3. A doxorubicint kezelő személyzetnek védőfelszerelést kell viselnie: védőszemüveget, köpenyt, egyszer használatos kesztyűt és maszkot. 4. A beadáshoz és tisztításhoz alkalmazott minden tárgyat, a kesztyűt is, nagy kockázatú hulladékelhelyező zsákba kell tenni magas hőmérsékletű (700 °C) elégetéshez. 5. Minden tisztítóanyagot az előzőek szerint kell hulladékba helyezni. 6. A kesztyű levétele után mindig kezet kell mosni. Szennyezés 1. Amennyiben bőrrel vagy nyálkahártyával érintkezésbe került, az érintett felületet azonnal le kell mosni szappanos vízzel vagy nátrium-hidrogén- karbonátos oldattal. Ne súrolja a bőrt kefével! Enyhe krém alkalmazható a bőr átmeneti szúrós érzésének csillapítására. 2. Amennyiben szemmel került érintkezésbe, húzza vissza a szemhéjat és öblítse az érintett szemet bőséges vízzel, legalább 15 percig, vagy nátrium-klorid 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekciós oldatával. Ezután forduljon orvoshoz vagy szemészhez. 3. Kiömlés vagy szivárgás esetén kezelje azt 1%-os nátrium hipoklorit-oldattal, vagy egyszerűbben (pH>8) foszfát pufferrel, amíg az oldatot fel nem tisztította. Használja a kijelölt helyen tartott tisztítóruhát/szivacsot. Öblítse át kétszer vízzel. Tegyen minden tisztítóruhát egy műanyagzacskóba, majd zárja le az égetéshez. Alkalmazás: A doxorubicint rendkívül óvatosan kell intravénásan (iv.) alkalmazni, tanácsos a gyógyszert egy szabadon folyó, intravénás 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid, vagy 50 mg/ml-es (5%-os) dextróz oldat csövén beadni, 2-15 perc alatt. Ez a technika minimumra csökkenti a trombózis, vagy a véna körüli extravazáció kockázatát, ami súlyos cellulitishez, hólyagképződéshez és szövet nekrózishoz vezet, és egyben gondoskodik a véna átöblítéséről is a bejuttatás után. A gyógyszer maradványát és minden a hígításhoz és bejuttatáshoz használt anyagot meg kell semmisíteni a kórház citotoxikus szerekre vonatkozó standard eljárása szerint a veszélyes hulladékok megsemmisítésére vonatkozó érvényes törvények figyelembe vételével. Megsemmisítés Kizárólag egyszeri használatra. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Tartsa be a citotoxikus szerek kezelésére vonatkozó előírásokat. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg az eredeti külső csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felnyitás előtt: 18 hónap Felnyitás után: Az oldatot azonnal fel kell használni. Elkészített oldat oldatos infúzióhoz: Kémiai és fizikai stabilitása, üveg tároló edényben, fénytől való védelem mellett, a 0.9 % nátrium-klorid injekcióban és 5 % dextrózban 28 nap 2oC- és 8oC között, illetve 7 nap 25 oC-on tárolva. Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni. Ha a készítményt nem használják fel azonnal, annak használatra kész állapotban a felhasználásig történő tárolási idejéért és a tárolás körülményeiért a felhasználó felel, a tárolási idő azonban 2 oC- és 8 oC között nem lehet több 24 óránál, kivéve ha a hígítás validált és ellenőrzött steril körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., ul. Taśmowa 7, 02-677 Varsó, Lengyelország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21409/01 (1x5 ml) OGYI-T-21409/04 (1x10 ml) OGYI-T-21409/02 (1x25 ml) OGYI-T-21409/05 (1x50 ml) OGYI-T-21409/03 (1x100 ml) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2010. augusztus 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. február 28. 16 OGYÉI/12415/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A doxorubicin a magzati szövetekben (máj, vese, tüdő) az anyai plazmához képest többszörös koncentrációkban volt megtalálható, ez jelzi, hogy átjut a placentán. Állatkísérletekben a doxorubicin toxikus az embrióra és a magzatra nézve, teratogén hatású (lásd 5.3 pont) és erősen mutagén az Ames-teszt alapján. Citosztatikumok terhesség során csak nagyon szigorú indikációra adhatók, és mérlegelni kell az anyánál jelentkező előnyt a magzatra vonatkozó lehetséges kockázatokkal szemben. Szoptatás A doxorubicin kiválasztódik humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Mivel a doxorubicin-hidroklorid alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt, a szoptatást a doxorubicin kezelés alatt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Termékenység Biztonsági okokból, a férfiak, akik gyermeket szeretnének, konzerváljanak doxorubicin kezelés előtti, nem exponált spermát, és tartózkodjanak a gyermeknemzéstől a kezelés alatt és azt követően további 6 hónapig. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlásról kell gondoskodniuk a kezelés alatt és azt követően további 6 hónapig. | 
