Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek, metszett élű, mindkét oldalán enyhén domború felületű, az egyik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta. A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 4 mg perindopril-terc-butil-amin (mely megfelel 3,34 mg perindoprilnek) és 1,25 mg indapamid tablettánként. Ismert hatású segédanyag: laktóz 59,301 mg laktóz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása kalcium-klorid-hexahidrát laktóz-monohidrát kroszpovidon mikrokristályos cellulóz nátrium-hidrogén-karbonát víztartalmú, kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Essentialis hypertonia kezelése. A Co-Perineva 4 mg/1,25 mg tabletta olyan betegek esetében javallt, akiknél a megfelelő vérnyomás az önmagában alkalmazott perindoprillel nem érhető el. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Co-Perineva 4 mg/1,25 mg tablettából naponta egyszer egy tablettát kell bevenni, lehetőleg reggel, étkezés előtt. Amennyiben lehetséges, az egyes komponensekkel végzett egyéni dózistitrálás javasolt A Co-Perineva 4 mg/1,25 mg tablettát olyankor kell alkalmazni, ha a Co-Perineva 2 mg/0,625 mg tablettával (ahol rendelkezésre áll) nem érhető el a megfelelő vérnyomáskontroll. Ha klinikai szempontból indokolt, akkor mérlegelhető a monoterápiáról a Co-Perineva 4 mg/1,25 mg tablettára történő közvetlen átállítás. Idősek (lásd 4.4 pont) A kezelést csak a vérnyomás-válasz és a vesefunkció mérlegelése után szabad elkezdeni. Vesekárosodás (lásd 4.4 pont) Súlyos vesekárosodás esetén (30 ml/percnél alacsonyabb kreatinin-clearance), a kezelés ellenjavallt. Közepes mértékben károsodott vesefunkciójú betegek esetében (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc között) ajánlott, hogy a kezelést az egyes összetevőket tartalmazó önálló gyógyszerek kombinációjával kezdjük. Azoknak a betegeknek, akiknek a kreatinin-clearance-e nagyobb vagy egyenlő, mint 60 ml/perc, nem szükséges a dózis módosítása. A szokásos orvosi ellenőrzés keretében gyakran kell vizsgálni a szérum kreatinin- és a szérum káliumszinteket. Májkárosodás (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont) Súlyos májkárosodás esetén a kezelés ellenjavallt. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózis módosítása. Gyermekek és serdülők A Co-Perineva 4 mg/1,25 mg tablettát nem szabad alkalmazni gyermekeknél és serdülőknél, mivel a perindopril/indapamid hatásosságát és tolerálhatóságát sem önmagában, sem kombinációban nem igazolták még gyermekek és serdülők esetében. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A perindoprillel kapcsolatos ellenjavallatok: * A perindoprillel vagy bármilyen más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység; * Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema (Quincke oedema) a kórelőzményben (lásd 4.4 pont); * Hereditaer vagy idiopathiás angiooedema; * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont); * A Co-Perineva egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont); * Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Co-Perineva-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4 és 4.5 pont). * Olyan extrakorporális kezelés, amelynek során a vér negatív töltésű felülettel érintkezik (lásd 4.5 pont). * Jelentős bilaterális veseartéria-stenosis, vagy az egyetlen működő veséhez vezető artéria stenosisa (lásd 4.4 pont). Az indapamiddal kapcsolatos ellenjavallatok: * Az indapamiddal vagy bármilyen más szulfonamiddal szembeni túlérzékenység; * Súlyos vesekárosodás (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance); * Encephalopathia hepatica; * Súlyos májkárosodás; * Hypokalaemia. A Co-Perineva tablettával kapcsolatos ellenjavallatok: * A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Elegendő terápiás tapasztalat hiányában a Co-Perineva tabletta nem alkalmazható: * Dializált betegek esetében; * Kezeletlen dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Különleges figyelmeztetések A perindoprilre és az indapamidra vonatkozóan Lítium A lítium együttes alkalmazása a perindopril és az indapamid kombinációjával általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont). A perindoprillel kapcsolatos figyelmeztetések A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia: Az ACE-gátlókat szedő betegeknél beszámoltak neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia előfordulásáról. Olyan normális vesefunkciójú betegek esetében, akiknél nem áll fenn más komplikáló tényező, neutropenia ritkán fordul elő. A perindoprilt fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegek esetében, akik kollagén-érbetegségben szenvednek, immunszuppresszív terápiában részesülnek, allopurinol- vagy prokainamid-kezelést kapnak, vagy ezen komplikáló tényezők kombinációja áll fenn náluk, különösen akkor, ha a vesefunkciójuk előzőleg már károsodott volt. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések lépnek fel, amelyek néhány esetben nem reagálnak az intenzív antibiotikus kezelésre sem. Ha a perindoprilt ilyen betegeknél alkalmazzák, akkor tanácsos rendszeresen ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, és a betegeket figyelmeztetni kell, hogy jelentsenek bármilyen fertőzésre utaló jelet (például torokfájás, láz) (lásd 4.5 és 4.8 pont). Renovascularis hypertonia: Fokozott a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata a bilaterális veseartéria-stenosisban vagy az egyetlen működő vese artériájának stenosisában szenvedő, ACE-gátlóval kezelt betegeknél (lásd 4.3 pont). A diuretikus kezelés súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése kialakulhat a szérum kreatininszint csupán kismértékű változása mellett, még az unilaterális veseartéria-stenosisban szenvedő betegeknél is. Túlérzékenység/angiooedema: Angiotenzin-konvertáló enzimgátlókat, köztük a perindoprilt szedő betegeknél ritkán jelentették az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottis és/vagy a larynx angiooedemáját (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés során bármikor jelentkezhet. Ilyen esetekben a perindopril-kezelést azonnal abba kell hagyni, és megfelelő felügyeletről kell gondoskodni, azért, hogy megbizonyosodhassunk a tünetek teljes megszűnéséről, mielőtt a beteget elbocsátanánk. Az olyan esetekben, amikor a duzzanat csak az arcra és az ajkakra korlátozódik, az állapot általában kezelés nélkül rendeződik, azonban az antihisztaminok hasznosak a tünetek enyhítésére. A gégeödémával járó angiooedema végzetes lehet. Ha a nyelv, a glottis vagy a gége is érintett, az valószínűleg légúti obstrukciót okoz, ilyenkor azonnal megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve 0,3-0,5 ml 1:1000 töménységű adrenalin oldat subcutan adását és/vagy a beteg légutainak biztosítását. Beszámoltak arról, hogy az ACE-gátlókat szedő feketebőrű betegek körében nagyobb gyakorisággal fordult elő angiooedema, mint a nem feketéknél. Az angiooedema kialakulása szempontjából olyan betegek esetében magasabb lehet a kockázat, akiknek a kórtörténetében nem ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema szerepel, ha ACE-gátlót kapnak (lásd 4.3 pont). ACE-gátlókkal kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedema előfordulásáról számoltak be. Ezek a betegek hányingerrel vagy hányással járó, vagy ezek nélkül jelentkező hasi fájdalmat jeleztek, néhány esetben nem volt előzőleg arcödémájuk, és a C-1-észterázok szintje normális volt. Az angiooedemát eszközös vizsgálatokkal (köztük hasi CT- vagy ultrahang-vizsgálattal) vagy műtét során diagnosztizálták, és az ACE-gátló-kezelés leállítása után a tünetek megszűntek. Az ACE-gátlókat szedő, hasi fájdalmat jelző betegek esetében a differenciáldiagnosztika során gondolni kell az intestinalis angiooedema lehetőségére is. Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (pl. racekadotril), mTOR-gátlókkal (mint például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (például a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Deszenzibilizáció alatt előforduló anafilaktoid reakciók Sporadikus beszámolók vannak olyan betegekről, akiknél ACE-gátló szedése mellett a hártyásszárnyúak (méh, darázs) mérgével végzett deszenzibilizáló kezelés során tartós, életveszélyes anafilaktoid reakciót tapasztaltak. A deszenzibilizáló kezelésben részesülő allergiás betegek esetében az ACE-gátlókat óvatosan kell alkalmazni, és kerülendő azoknál, akik méreg-immunterápiában részesülnek. Ugyanakkor azoknál a betegeknél, akiknek mind az ACE-gátló-, mind pedig a deszenzibilizáló kezelésre szüksége van, ezek a reakciók megelőzhetők, ha az ACE-gátló-terápiát legalább 24 órával a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt időlegesen leállítják. Az LDL-aferezis alatt előforduló anafilaktoid reakciók Az ACE-gátlókat szedő betegeknél a dextrán-szulfátokkal végzett kis sűrűségű lipoprotein- (LDL) aferezis alatt ritkán életveszélyes anafilaktoid reakciókat tapasztaltak. Ezek a reakciók elkerülhetők, ha az egyes aferezis kezelések előtt időlegesen felfüggesztik az ACE-gátló-kezelést. Hemodializált betegek Anafilaktoid reakciókról számoltak be olyan betegek esetében, akiknél úgynevezett high-flux membránokat (például AN 69(r)) használtak, és egyidejűleg ACE-gátló-kezelésben részesültek. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú membrán, vagy másik osztályba tartozó antihipertenzív szer alkalmazását. Primaer aldosteronismus: A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszert gátló vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a készítménynek az alkalmazása nem ajánlott. Káliummegtakarító diuretikumok, gyógyszerek, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók A perindopril és a káliummegtakarító diuretikumok, gyógyszerek, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók együttes adása általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Az indapamiddal kapcsolatos figyelmeztetések Hepaticus encephalopathia Májkárosodás esetén a tiazid diuretikumok és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok, különösen az elektrolit-egyensúly felborulása esetén, hepaticus encephalopathiát okozhatnak, ami májkómáig súlyosbodhat. Ha ez előfordul, a diuretikumok alkalmazását azonnal abba kell hagyni. Fényérzékenység A tiazid-típusú és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok alkalmazása kapcsán beszámoltak fényérzékenységi reakciókról (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció jelentkezik, akkor ajánlott a kezelés abbahagyása. Ha a diuretikum újbóli alkalmazása szükséges, akkor ajánlott a napnak vagy a mesterséges UV-A fénynek kitett területek védelme. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A perindoprilre és az indapamidra vonatkozóan Vesekárosodás Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), a kezelés ellenjavallt. Bizonyos esetekben, amikor a betegnek nem volt korábban nyilvánvaló vesekárosodása, és a vérvizsgálatok funkcionális veseelégtelenséget mutatnak, a kezelést abba kell hagyni, és esetleg alacsonyabb dózissal, vagy csak a gyógyszer valamelyik összetevőjével újraindítani. Ezeknél a betegeknél a szokásos orvosi ellenőrzésbe bele kell tartoznia a szérum kálium- és kreatininszint gyakori monitorozásának, amit kéthetes kezelés után, illetve a terápiás szempontból stabil szakaszban kéthavonta el kell végezni. Veseelégtelenségről főként olyan betegek esetében számoltak be, akiknek súlyos szívelégtelenségük, vagy a veseelégtelenség alapjául szolgáló vesebetegségük, például veseartéria-szűkületük volt. A gyógyszer általában nem javasolt olyan esetekben, amikor a betegnek kétoldali veseartéria-szűkülete, vagy egyetlen működő veséje van. Hypotonia, valamint folyadék- és elektrolithiány Előzetesen meglévő nátriumhiány esetén, különösen olyan egyéneknél, akiknek veseartéria-szűkülete van, fennáll a hirtelen vérnyomáscsökkenés kockázata. Ezért szisztematikus vizsgálatokat kell végezni arra vonatkozóan, hogy vannak-e a folyadék- vagy elektrolithiányra utaló klinikai jelek, ami előfordulhat egy átmeneti hasmenéses epizód vagy hányás kapcsán. Az ilyen betegek esetében a szérum elektrolitszinteket rendszeresen ellenőrizni kell. Kifejezett hypotonia szükségessé teheti izotóniás sóoldat intravénás infúziójának alkalmazását. Az átmeneti hypotonia nem jelent ellenjavallatot a kezelés folytatása tekintetében. A vértérfogat és vérnyomás sikeres helyreállítása után a kezelést ismét el lehet kezdeni egy alacsonyabb dózissal, vagy csak a gyógyszer valamelyik összetevőjének alkalmazásával. Káliumszintek A perindopril és az indapamid együttes alkalmazása, különösen cukorbetegek vagy veseelégtelenségben szenvedők esetében, nem előzi meg a hypokalaemia kialakulását. Mint bármilyen más vérnyomáscsökkentő szer és diuretikumok kombinációja esetén, itt is el kell végezni a szérum kálium szintek rendszeres ellenőrzését. Segédanyagok A Co-Perineva 4 mg/1,25 mg tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A perindoprillel kapcsolatos óvintézkedések Köhögés Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók alkalmazása kapcsán száraz köhögés jelentkezéséről számoltak be. Ennek jellemzője, hogy tartós, és a kezelés abbahagyásakor megszűnik. Ezt a tünetet iatrogén eredetűnek kell tekinteni. Ha az angiotenzin-konvertáló enzimgátló adása ennek ellenére továbbra is indokolt, akkor mérlegelhető a kezelés folytatása. Gyermekek és serdülők A perindopril hatásosságát és tolerálhatóságát sem önmagában, sem kombinációban nem igazolták gyermekek és serdülők esetében. Az artériás hypotonia és/vagy a veseelégtelenség kockázata (szívelégtelenség, víz- és elektrolithiány, stb.) A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer fokozott működését figyelték meg, különösen kifejezett víz- és elektrolithiány esetén (szigorú sószegény étrend vagy hosszú távú diuretikus kezelés), olyan betegekben, akiknek kezdetben alacsony volt a vérnyomása, valamint veseartéria-szűkületben, pangásos szívelégtelenségben, vagy ödémával és ascitesszel járó májcirrózisban szenvedő betegeknél. Ennek a rendszernek az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók által történő blokkolása ezért - különösen az első alkalmazáskor és a kezelés első két hetében - a vérnyomás hirtelen esését és/vagy a szérum kreatininszint növekedését okozhatja, ami funkcionális veseelégtelenségre utal. Esetenként, bár ritkán, ez jelentkezhet akutan, és változó lehet a jelentkezéséig eltelt idő. Ilyen esetekben a kezelést alacsonyabb adaggal kell kezdeni, és az adagot fokozatosan kell növelni. Idősek A kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót és a szérum-káliumszintet meg kell határozni. Ezt követően a kezdőadagot vérnyomás-válasznak megfelelően kell módosítani, különösen a víz- és elektrolithiány esetén, azért hogy elkerüljük a hirtelen kialakuló hypotoniát. Atherosclerosis A hypotonia kockázata minden beteg esetében fennáll, de különösen vigyázni kell azoknál a betegeknél, akiknek ischaemiás szívbetegsége vagy agyi keringési zavara van Ilyen esetben a kezelést alacsony dózissal kell kezdeni. Renovascularis hypertonia A renovascularis hypertoniát revascularisatióval kell kezelni. Mindazonáltal az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók jótékony hatásúak lehetnek azokban a betegekben, akiknek renovascularis hypertoniája van, és a korrekciós műtétre várnak, vagy ha a sebészeti megoldásra nincs lehetőség. Ha a Co-Perineva tablettát olyan betegnek rendelik, akinek ismert, vagy feltételezett veseartéria-szűkülete van, akkor a kezelést kórházi körülmények között, alacsony dózissal kell elkezdeni, és a vesefunkciót, valamit a szérum-káliumszintet monitorozni kell, mivel egyes betegeknél funkcionális veseelégtelenség jelentkezett, ami a kezelés abbahagyásakor megszűnt. Szívelégtelenség/súlyos szívelégtelenség A súlyos (IV. fokú) szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében, a kezelést orvosi felügyelet mellett, csökkentett kezdőadaggal kell elkezdeni. A béta-blokkoló-kezelést a koronária-elégtelenségben szenvedő hypertoniás beteg esetében nem szabad abbahagyni, az ACE-gátlót kell hozzáadnia a béta-blokkolóhoz. Diabeteses betegek Inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén (ami hajlamot jelent a magas káliumszint kialakulására) a kezelést orvosi felügyelet mellett és csökkentett kezdő dózis adásával kell elkezdeni. Az előzőleg orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt betegek esetében az ACE-gátló-kezelés első hónapja alatt a vércukorszintet jelző paramétereket szorosan kell monitorozni (lásd 4.5 pont). Etnikai különbségek Más angiotenzin-konvertáló enzimgátlókhoz hasonlóan a perindopril is jól láthatóan kevésbé hatékony vérnyomáscsökkentő hatású a feketebőrűek esetében, mint a nem feketéknél, valószínűleg azért, mert a fekete populációban nagyobb az alacsony reninszint ("low renin status") előfordulási gyakorisága. Sebészeti beavatkozások/anesztézia Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók az érzéstelenítés alkalmával hypotoniát okozhatnak, különösen akkor, ha az alkalmazott érzéstelenítő potenciálisan hipotenzív hatású lehet. Ezért ajánlott, hogy a hosszú hatású angiotenzin-konvertáló enzimgátlók - így a perindopril - adását, ha lehetséges, egy nappal a sebészeti beavatkozás előtt szüneteltetni kell. Aorta- vagy mitralis billentyű-stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia Az ACE-gátlókat óvatosan kell alkalmazni olyan betegek esetében, akiknek a bal kamra kiáramlási pálya területén szűkületük van. Májelégtelenség Az ACE-gátlók alkalmazása ritkán együtt járhat egy olyan szindróma kialakulásával, ami cholestaticus sárgasággal kezdődik, fulmináns májnekrózissá progrediál, és néha halált okoz. A szindróma pathomechanizmusa nem ismert. Az ACE-gátlót szedő betegeknek, akiknél sárgaság vagy a májenzimek kifejezett emelkedése jelentkezik, abba kell hagyniuk az ACE-gátló szedését, és megfelelő orvosi felügyeletet kell biztosítani a számukra (lásd 4.8 pont). Hyperkalaemia Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői: veseelégtelenség, a vesefunkció romlása, időskor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens betegségek, különösen a dehidráció, akut szívelégtelenség, metabolikus acidózis és a káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid) egyidejű alkalmazása, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók használata, továbbá olyan gyógyszerek szedése, amelyek emelik a szérum káliumszintet (például heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók, acetilszalicilsav ? 3 g/nap dózisban, COX-2-inhibitorok és nem-szelektív NSAID-ok, immunszuppresszív szerek, mint például a ciklosporin vagy a takrolimusz. A káliumpótlók, a káliummegtakarító diuretikumok vagy a káliumtartalmú sópótlók alkalmazása különösen az olyan betegeknél, akiknek károsodott a vesefunkciója, a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, sokszor fatális arrhythmiákat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók, valamint a fent említett gyógyszerek alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). Az indapamiddal kapcsolatos óvintézkedések A folyadék- és elektrolit-egyensúly Nátriumszintek Ezeket a kezelés megkezdése előtt, és azután szabályos időközönként ellenőrizni kell. Minden vízhajtó kezelés a nátriumszint csökkenését okozhatja, aminek súlyos következményei lehetnek. A nátriumszint-csökkenés eleinte tünetmentes lehet, és ezért a rendszeres ellenőrzés nélkülözhetetlen. Az ellenőrzésnek az idős és a cirrhosisos betegek esetében gyakoribbnak kell lennie (lásd 4.8 és 4.9 pont). A hypovolaemiával járó hyponatraemia dehidrációhoz és orthostaticus hypotoniához vezethet. A kísérő kloridion-vesztés másodlagosan kompenzatórikus metabolikus alkalózishoz vezethet, azonban ennek incidenciája és mértéke csekély. Káliumszintek A hypokalaemiát okozó káliumszint-csökkenés a tiazid- és a tiazidokhoz hasonló szerkezetű vízhajtók alkalmazásának egyik fő kockázata. A hypokalaemia izomműködési zavarokat okozhat. Főleg a súlyos hypokalaemiával összefüggésben rhabdomyolysis előfordulását jelentették. A csökkent káliumszint (< 3,4 mmol/l) kialakulását meg kell előzni néhány olyan nagy kockázatú betegcsoport esetében, mint az idősek és/vagy az alultáplált betegek, függetlenül attól, hogy többszörös gyógyszeres kezelésben részesülnek-e, vagy sem, valamint az ödémás és asciteses cirrhosisos betegek, a koronária-betegek és a szívelégtelenségben szenvedő betegek. Ilyen esetekben a hypokalaemia fokozza a szívglikozidok kardiotoxicitását és a ritmuszavarok kockázatát. Ugyancsak kockázatnak vannak kitéve az olyan egyének, akiknek hosszú QT-szakasza van, függetlenül annak eredetétől (congenitalis vagy iatrogén). A hypokalaemia, épp úgy, mint a bradycardia, olyan tényező, ami kedvez a súlyos ritmuszavarok, különösen a "torsades de pointes" kialakulásának, ami végzetes lehet. Minden ilyen esetben gyakrabban kell ellenőrizni a szérum káliumszintet. A kezelés megkezdése utáni első héten el kell végezni a szérum káliumszint első mérését. Ha alacsony szérum káliumszintet észlelünk, akkor azt korrigálni kell. Ha a hypokalaemia a magnézium alacsony szérumkoncentrációjával összefüggésben alakul ki, akkor terápiarezisztens lehet, ha a magnézium szérumszintjét nem korrigálják. Magnéziumszintek: A tiazidok és a velük rokon diuretikumok - többek között az indapamid - bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). Kalciumszintek A tiazid- és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok csökkenthetik a vizelettel történő kalcium-kiválasztást és ezáltal a plazma kalcium szintjének enyhe és átmeneti emelkedését okozhatják. A kifejezett kalciumszint-emelkedés nem diagnosztizált hyperparathyroidismus jele lehet. Ilyen esetekben a kezelést mindaddig szüneteltetni kell, amíg a mellékpajzsmirigy működésének kivizsgálása meg nem történik. Vércukor A diabeteses betegek esetében fontos a vércukorszint gyakori ellenőrzése, különösen akkor, ha a káliumszint alacsony. Húgysav A hyperurikaemiás betegeknek fokozott hajlama lehet a köszvényes roham kialakulására. A vesefunkció és a vízhajtók A tiazid- és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok hatásossága csak akkor teljes, ha a vesefunkció normális vagy csak enyhén károsodott (felnőttek esetében a szérum-kreatinin szint kb. 25 mg/l-nél, azaz 220 mikromol/l-nél alacsonyabb). Idősek esetében a szérum kreatinin értékét korrigálni kell a Cockroft képlet szerint, ami figyelembe veszi a beteg életkorát, testtömegét és nemét. ClKr = (140 - a beteg életkora) × testtömeg / 0,814 × szérum kreatininszint a képletben az életkort években, a testtömeget kg-ban, a szérum kreatininszintet mikromol/l-ben kell megadni. Ez a képlet az időskorú férfiakra vonatkozik. Nők esetében az eredményt 0,85-tel kell megszorozni. A kezelés megkezdésekor a vízhajtók által kiváltott folyadék- és nátriumvesztés következtében kialakuló hypovolaemia, a glomeruláris filtráció csökkenését okozza. Ez az ureanitrogén (BUN) és a szérum kreatininszint emelkedését okozhatja. Ennek az átmeneti funkcionális veseelégtelenségnek ép vesefunkciójú betegek esetében nincsenek káros következményei, azonban a már meglévő vesekárosodást ronthatja. Sportolók A sportolókat figyelmeztetni kell, hogy ez a gyógyszer olyan hatóanyagot tartalmaz, ami doppingteszt során pozitív reakciót okozhat. Choroidealis effusio, akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma: A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma maradandó látáskárosodáshoz vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer alkalmazásának a lehető leghamarabbi megszakítása. Amennyiben a szembelnyomás továbbra kontrollálatlan marad, azonnali orvosi vagy sebészeti beavatkozásra lehet szükség. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának rizikófaktorai közé tartozhat a kórtörténetben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A perindoprilre, az indapamidra és a Co-Perineva tablettára vonatkozó adatok: Sem az egyes hatóanyagok, sem pedig a kombinációjuk nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de egyes betegek esetében az alacsony vérnyomással kapcsolatos egyéni reakciók előfordulhatnak, különösen a kezelés megkezdésekor vagy más vérnyomáscsökkentőkkel történő együttes kezelés során. Ezek következtében a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak. 4.9 Túladagolás Tünetek A túladagolás esetén a legvalószínűbb mellékhatás a hypotonia, ami néha hányingerrel, hányással, görcsökkel, szédüléssel, álmossággal, zavartsággal, oliguriával társul, ami anuriává progrediálhat, (hypovolaemia következtében). Só- és vízháztartási zavarok (alacsony nátriumszint, alacsony káliumszint) előfordulhatnak. Kezelés Az első megteendő intézkedésként a lenyelt gyógyszert gyomormosással és/vagy aktivált szén adásával gyorsan el kell távolítani, ezt követően egy arra specializált centrumban helyre kell állítani a folyadék- és az elektrolit-háztartás egyensúlyát, ezt mindaddig folytatni kell, amíg annak értékei nem normalizálódnak. Ha kifejezett hypotonia alakul ki, akkor a beteget hanyatt kell fektetni, oly módon, hogy a feje lejjebb legyen, mint a lába. Ha szükséges, akkor intravénásan izotóniás nátrium-klorid infúzió adható, vagy egyéb volumen-expanziós eljárás alkalmazható. A perindopril aktív formája a perindoprilát, ami dializálható (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A perindoprilre és az indapamidra vonatkozóan Együttes alkalmazásuk nem ajánlott: * Lítium: a lítium és az ACE-gátlók együttes alkalmazása esetén a lítium szérumkoncentrációjának és toxicitásának reverzíbilis növekedéséről számoltak be. A perindopril-indapamid kombináció lítiummal történő együttes alkalmazása nem javasolt, de ha ez az együttes alkalmazás mégis szükséges, akkor a szérum lítiumszintet gondosan kell ellenőrizni (lásd 4.4 pont). Fokozott óvatossággal alkalmazható: * Baklofén: fokozza a vérnyomáscsökkentő hatást. A vérnyomást folyamatosan ellenőrizni kell, és szükség esetén a vérnyomáscsökkentő adagját ennek megfelelően kell változtatni. * Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (beleértve az acetilszalicilsavat is, 3 g/nap vagy annál nagyobb dózisban): ha az ACE-gátlókat nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel (pl. gyulladáscsökkentő adagú acetilszalicilsavval, COX-2-gátlókkal vagy nem-szelektív NSAID-okkal) adják együtt, akkor előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az ACE-gátlók és a NSAID-ok együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának fokozott kockázatával jár, beleértve az akut veseelégtelenség és a szérum káliumszint emelkedésének lehetőségét is, különösen az olyan betegek esetében, akiknek már korábban is rossz volt a vesefunkciójuk. A kombinációt különösen idős betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. A betegeknek elegendő mennyiségű folyadékot kell fogyasztaniuk, és különösen figyelni kell arra, hogy a vesefunkciót az együttes kezelés megkezdése után, és azt követően rendszeresen ellenőrizzék. Óvatosan alkalmazható: * Imipramin-típusú (triciklusos) antidepresszánsok, neuroleptikumok: a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódása és az orthostaticus hypotonia kockázatának növekedése várható (additív hatás). * Egyéb vérnyomáscsökkentők: egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereknek a perindopril/indapamid kombinációval történő együttes alkalmazása további vérnyomáscsökkenést okozhat. A perindoprillel kapcsolatban A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek: Néhány gyógyszer vagy terápiás csoport fokozhatja a hyperkalaemia kialakulását: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, NSAID-ok, heparinok, immunszuppresszív szerek, úgymint ciklosporin vagy takrolimusz, trimetoprim. Ezen gyógyszerek kombinációja megnöveli a hyperkalaemia kockázatát. Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont): * Aliszkirén: diabeteses vagy károsodott veseműködésű betegeknél a hyperkalaemia, a vesefunkció-romlás kockázata és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozott. * Extrakorporális kezelések: Azoknál az extrakorporális kezeléseknél, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, például bizonyos nagy átáramlási sebességű (high flux) membránokkal (például poliakril-nitril membránok) végzett dialízis vagy hemofiltráció, valamint dextrán-szulfáttal végzett, alacsony denzitású lipoprotein-aferezis során fokozott a súlyos anafilaktoid reakciók kockázata (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelések szükségesek, megfontolandó egy másik típusú dializáló membrán vagy egy másik osztályba tartozó antihipertenzív szer alkalmazása. * Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Együttes alkalmazásuk nem ajánlott: * Aliszkirén: a diabeteses vagy károsodott veseműködésű betegeken kívül egyéb betegeknél is fokozott a hyperkalaemia, és a vesefunkció-romlás kockázata, illetve a cardiovascularis morbiditás és mortalitás is (lásd 4.4 pont). * ACE-gátlók és angiotenzin-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása: szakirodalmi forrás szerint azoknál a betegeknél, akiknél atherosclerosist, szívelégtelenséget vagy szervkárosodással járó diabetest állapítottak meg, egy ACE-gátló és egy angiotenzin receptor blokkoló kombinált alkalmazása fokozza a hypotonia, syncope, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenséget is) kockázatát a renin angiotenzin aldoszteron rendszerre ható monoterápiát kapó betegekhez viszonyítva. A kettős-blokád-kezelés (például ACE-gátló angiotenzin II-receptor-blokkolóval kombinálva) alkalmazását egyedileg meghatározott esetekre kell korlátozni, a vesefunkció, káliumszintek és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.4 pont). * Esztramusztin: mellékhatások, például az angiooedema kockázata megemelkedik. * Káliummegtakarító vízhajtók (spironolakton, triamteren, egyedül vagy kombinációban), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók: az ACE-gátlók mérséklik a vízhajtók okozta káliumvesztést. Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok, pl. a spironolakton, triamteren vagy az amilorid, a káliumpótló gyógyszerek, vagy a káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszint jelentős, (potenciálisan halálos) emelkedését okozhatják. Elővigyázatosság szükséges a perindopril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Ha a dokumentált hypokalaemia miatt együttes alkalmazásuk szükséges lenne, akkor ezeket fokozott elővigyázatossággal és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni. Spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazásához lásd a "Fokozott óvatossággal alkalmazható" című részt. * Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol): az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont). Fokozott óvatossággal alkalmazható: * Antidiabetikumok (inzulin, orális vércukorszint-csökkentő hatásúszerek): az epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint az ACE-gátlók és antidiabetikus gyógyszerek (inzulin, orális antidiabetikumok) együttes alkalmazása a hypoglykaemia kockázatával járó, fokozott vércukorszint-csökkentő hatást idézhet elő. Ez a jelenség leginkább a kombinált terápia első heteiben fordult elő, azoknál a betegeknél, akik vesekárosodásban szenvednek. A hypoglycaemiás epizódok előfordulása nagyon ritka (javul a glükóztolerancia, az inzulinszükséglet következményes csökkenésével). * Nem káliummegtakarító diuretikumok: diuretikus kezelés alatt álló betegeknél, különösen volumen- és/vagy sóhiány esetén, az ACE-gátló-terápia megkezdésekor jelentős vérnyomásesés alakulhat ki. A hypotonia előfordulásának valószínűsége csökkenthető, ha felfüggesztjük a diuretikus terápiát és emeljük a folyadék- vagy a sóbevitelt, mielőtt a kis kezdő, majd lassan emelkedő dózisú perindopril-kezelést megkezdenénk. Artériás hypertonia esetén, ha a korábbi diuretikus terápia só- és/vagy volumenhiányt okozott, az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt vagy a diuretikus terápiát kell abbahagyni - ebben az esetben nem káliummegtakarító diuretikum alkalmazásával állítható vissza a diuretikus terápia, vagy az ACE-gátló-kezelést kis dózissal kell kezdeni és az adagot fokozatosan kell emelni. Diuretikumokkal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén, az ACE-gátló-kezelést nagyon kis dózissal kell elkezdeni, lehetőleg az egyidejűleg alkalmazott nem káliummegtakarító diuretikum dózisának csökkentése után. Az ACE-gátló-kezelés első néhány hetében a vesefunkciót (kreatininszintet) minden esetben rendszeresen ellenőrizni kell. * Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton): 12,5 mg és 50 mg közötti napi dózisú eplerenonnal vagy spirolaktonnal és kis dózisú ACE-gátlókkal: A NYHA szerinti II-IV. stádiumú (ejekciós frakció < 40%) szívelégtelenségben szenvedő, és korábban ACE-gátlóval és kacsdiuretikummal kezelt betegeknél fennáll a (potenciálisan halálos) hyperkalaemia kockázata, különösen, ha az erre a kombinációra vonatkozó ajánlásokat nem veszik figyelembe. E kombinációs kezelés megkezdése előtt hyperkalaemia vagy vesekárosodás tekintetében ellenőrizni kell a beteget. A vér kálium- és kreatininszintjének fokozott ellenőrzése javasolt, a kezelés első hónapjában hetente egyszer, illetve azután havonta. * Racekadotril: az ACE-gátlókról (mint például a perindopril) ismert, hogy angiooedemát okozhatnak. Racekadotrillel (akut hasmenés kezelésére szolgáló gyógyszer) való együttes alkalmazáskor ez a kockázat emelkedhet. * mTOR-gátlók (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz): az egyidejűleg mTOR-gátló-kezelésben is részesülő betegeknél, megnőhet az angiooedema kockázata (lásd 4.4 pont). Óvatosan alkalmazható: * Vérnyomáscsökkentők és vazodilátorok: e szerek együttes alkalmazása fokozhatja a perindopril vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel vagy más nitrátokkal vagy más vazodilátorral kombinációban alkalmazva további vérnyomáscsökkenés következhet be. * Allopurinol, citosztatikus vagy immunszuppresszív szerek, szisztémás kortikoszteroidok vagy prokainamid: ACE-gátlókkal történő együttes alkalmazásuk a leukopenia kockázatának fokozódásához vezethet (lásd 4.4 pont). * Anesztetikumok: az ACE-gátlók fokozhatják bizonyos anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.4 pont). * Diuretikumok (tiazid vagy kacsdiuretikumok): az előzőleg alkalmazott nagy dózisú vízhajtó kezelés volumendepléciót okozhat, és a perindopril-kezelés megkezdésekor a hypotonia kockázatának növekedését okozhatja. Arany: olyan betegeknél, akiket egyidejűleg injektálható aranykészítménnyel (nátrium-aurotiomalát) és ACE-gátlókkal, köztük perindoprillel kezeltek, ritkán előforduló nitritszerű reakciókról számoltak be (melynek tünetei arckipirulás, hányinger, hányás és hypotonia). * Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin): ACE-gátlók egyidejű alkalmazása esetén a dipeptidil-peptidáz IV (DPP-IV) gliptin okozta csökkent aktivitása miatt az angiooedema kialakulásának kockázata fokozott. * Szimpatomimetikumok: a szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. * Ciklosporin: az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. * Heparin: az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Az indapamiddal kapcsolatban Fokozott óvatossággal alkalmazható: * Torsades de pointes-ot kiváltó szerek: a hypokalaemia kockázata miatt, az indapamidot óvatosan kell alkalmazni olyan gyógyszerekkel egyidejűleg, amik torsades de pointes típusú arrhythmiát okozhatnak, mint pl., de nem kizárólag, az IA. csoportba tartozó antiarritmiás szerek (például kinidin, hidrokinidin, dizopiramid); a III. csoportba tartozó antiarritmiás szerek (például amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilium, szotalol); egyes antipszichotikumok: a fenotiazinok (például klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), a benzamidok (például amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), a butirofenonok (például droperidol, haloperidol), egyéb neuroleptikumok (például pimozid); egyéb hatóanyagok, például bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, iv. vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin. Meg kell előzni az alacsony káliumszint kialakulását, és szükség esetén korrigálni kell azt. Szükséges a QT-szakasz hosszának folyamatos ellenőrzése. * Káliumszint-csökkentő gyógyszerek: amfotericin B (iv. alkalmazása), glükokortikoidok és mineralokortikoidok (szisztémás alkalmazása), tetrakozaktid, bélfalizgató hatású hashajtók: additív hatásként fokozott az alacsony káliumszint kialakulásának kockázata. Monitorozni, és ha szükséges, akkor korrigálni kell a káliumszintet, különösen olyan esetekben, amikor szívglikozidokkal történő kezelés szóba jön. Nem bélfalizgató hatású hashajtókat kell használni. * Digitálisz-készítmények: A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz toxicitás kialakulására. Ellenőrizni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t, és szükség szerint módosítani kell a kezelést. * Allopurinol: indapamiddal történő egyidejű kezelés fokozhatja az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát. Óvatosan alkalmazható: * Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren): Jóllehet a racionális kombinációk hasznosak bizonyos betegek esetében, hypokalaemia vagy hyperkalaemia (főleg veseelégtelenségben szenvedő vagy diabeteses betegeknél) mégis előfordulhat. A plazma káliumszintjét és az EKG-t ellenőrizni kell, és ha szükséges, a terápián változtatni kell. * Metformin: a diuretikumokhoz, és különösen a kacsdiuretikumokhoz köthető lehetséges funkcionális veseelégtelenség miatt a metformin tejsavas acidózist okozhat. Ne alkalmazzunk metformint akkor, ha a szérum kretatininszint meghaladja férfiaknál a 15 mg/l (135 mikromol/l), nőknél pedig a 12 mg/l (110 mikromol/l) értékeket. * Jódtartalmú kontrasztanyagok: a diuretikumok által okozott dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, különösen akkor, ha nagymennyiségű jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak. Rehidrációt kell végezni mielőtt jódtartalmú vegyületet alkalmaznának. * Kalcium (sók): a vizelettel történő csökkent kalcium-kiválasztás következtében fokozódik a kalciumszint növekedésének kockázata. * Ciklosporin, takrolimusz: még olyan esetekben is fennáll a kreatininszint-emelkedés kockázata a keringő ciklosporin/takrolimusz szintjének növekedése nélkül, amikor nincs só- és folyadékhiány. * Kortikoszteroidok, tetrakozaktid (szisztémás adagolás): a vérnyomáscsökkentő hatás mérséklése (a kortikoszteroidok okozta só- és vízvisszatartás). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonságossági profil összefoglalása A perindopril alkalmazása gátolja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, és az indapamid által kiváltott káliumvesztést mérséklő tendenciát mutat. A Co-Perineva 4 mg/1,25 mg tablettával kezelt betegek 4%-ánál fordul elő hypokalaemia (káliumszint < 3,4 mmol/l). A leggyakrabban jelentett mellékhatások: * a perindoprillal kapcsolatban: szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia, látászavar, vertigo, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás, viszketés, kiütés, izomgörcsök és asthenia. * az indapamiddal kapcsolatban: hypokalaemia, főként bőrgyógyászati túlérzékenységi reakciók olyan betegeknél, akik hajlamosak az allergiás és asztmás reakciókra és maculopapulosus kiütésre. b. A mellékhatások táblázatos felsorolása A kezelés során az alábbi mellékhatások figyelhetők meg, melyeket a következő gyakorisági kategóriákba sorolhatók: Nagyon gyakori: (? 1/10) Gyakori: (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori: (? 1/1 000 - < 1/100) Ritka: (? 1/10 000 - < 1/1 000) Nagyon ritka: (< 1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA szervrendszer Nemkívánatos hatás Gyakoriság Perindopril Indapamid Fertőző betegségek és parazitafertőzések Rhinitis Nagyon ritka - Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Eosinophilia Nem gyakori* - Agranulocytosis (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nagyon ritka Aplasticus anaemia - Nagyon ritka Pancytopenia Nagyon ritka - Leukopenia Nagyon ritka Nagyon ritka Neutropenia (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - Haemolyticus anaemia Nagyon ritka Nagyon ritka Thrombocytopenia (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nagyon ritka Anaemia (lásd 4.4 pont). Beszámoltak arról, hogy angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal történt kezelés kapcsán bizonyos körülmények között anaemia jelentkezett (vesetranszplantált betegek, dializált betegek). Nagyon ritka Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (reakciók, főként bőrgyógyászati, olyan betegeknél, akik hajlamosak az allergiás és asztmás reakciókra) - Gyakori Endokrin betegségek és tünetek Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH) Ritka - Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont) Nem gyakori* - Hyperkalaemia, a kezelés leállítását követően reverzibilis (lásd 4.4 pont) Nem gyakori* - Hyponatraemia (lásd 4.4 pont) Nem gyakori* Nem gyakori Hypercalcaemia Ritka Ritka Hypovolaemiával járó csökkent nátriumszint, ami dehidrációt és orthostaticus hypotoniát okoz. Nem ismert Nem ismert Hypokalaemia (lásd 4.4 pont) - Gyakori Hypochloraemia - Ritka Hypomagnesaemia - Ritka Pszichiátriai kórképek Hangulatváltozás Nem gyakori - Alvászavar Nem gyakori - Depresszió Nem gyakori - Zavartság Nagyon ritka - Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori - Fejfájás Gyakori Ritka Paraesthesia Gyakori Ritka Dysgeusia Gyakori - Aluszékonyság Nem gyakori* - Syncope Nem gyakori* Nem ismert Stroke, feltehetően a túlzott hypotonia következtében, a nagy kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - A hepaticus encephalopathia kialakulásának lehetősége májelégtelenség esetén (lásd 4.3 és 4.4 pont) - Nem ismert - Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarok Gyakori Nem ismert Myopia (lásd 4.4 pont) - Nem ismert Homályos látás - Nem ismert Akut zárt zugú glaucoma - Nem ismert Choroidealis effusio - Nem ismert A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Gyakori Ritka Tinnitus Gyakori - Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Nem gyakori* - Tachycardia Nem gyakori * - Angina pectoris (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - Arrhythmia (beleértve a bradycardiát, a ventricularis tachycardiát és a pitvarfibrillációt) Nagyon ritka Nagyon ritka Myocardialis infarctus, feltehetően a túlzott hypotonia következtében, a nagy kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - Potenciálisan halálos torsade de pointes (lásd 4.4 és 4.5 pont) - Nem ismert Érbetegségek és tünetek Hypotonia (és a hypotoniával összefüggő tünetek) (lásd 4.4 pont) Gyakori Nagyon ritka Vasculitis Nem gyakori* - Kipirulás Ritka - Raynaud-jelenség Nem ismert - Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek Köhögés (lásd 4.4 pont) Gyakori - Dyspnoe Gyakori - Bronchospasmus Nem gyakori - Eosinophil pneumonia Nagyon ritka - Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom Gyakori - Székrekedés Gyakori Ritka Hasmenés Gyakori - Dyspepsia Gyakori - Hányinger Gyakori Ritka Anorexia Gyakori Gyakori Hányás Gyakori Nem gyakori Szájszárazság Gyakori Gyakori Pancreatitis Nagyon ritka Nagyon ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatitis (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nem ismert Kóros májfunkció - Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Viszketés Gyakori - Kiütés Gyakori - Maculopapulosus kiütés - Gyakori Urticaria (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Nagyon ritka Angiooedema (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Nagyon ritka Purpura - Nem gyakori Hyperhidrosis Nem gyakori - Fényérzékenységi reakciók Nem gyakori* Nem ismert Pemphigoid Nem gyakori* - Psoriasis súlyosbodása Ritka* - Erythema multiforme Nagyon ritka - Toxicus epidermalis necrolysis - Nagyon ritka Stevens-Johnson-szindróma - Nagyon ritka A csont- és az izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Gyakori Nem ismert Előzetesen fennálló akut disszeminált lupus erythematosus lehetséges súlyosbodása Nem gyakori Nem gyakori Arthralgia Nem gyakori* - Myalgia Nem gyakori* - Izomgyengeség - Nem ismert Rhabdomyolysis - Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseelégtelenség Nem gyakori - Anuria/oliguria Ritka - Akut veseelégtelenség Nagyon ritka Nagyon ritka A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Impotencia Nem gyakori Nem gyakori Erectilis dysfunctio Nem gyakori Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Gyakori - Mellkasi fájdalom Nem gyakori* - Rossz közérzet Nem gyakori* - Perifériás ödéma Nem gyakori* - Láz Nem gyakori* - Fáradékonyság - Ritka Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett karbamidszint a vérben Nem gyakori* - Emelkedett kreatininszint a vérben Nem gyakori* - Emelkedett bilirubinszint a vérben Ritka - Emelkedett májenzimszint Ritka Nem ismert Csökkent hemoglobinszint, csökkent hematokritérték (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - Emelkedett vércukorszint - Nem ismert Emelkedett húgysavszint a vérben - Nem ismert QT-megnyúlás az EKG-n (lásd 4.4 és 4.5 pont) - Nem ismert Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Elesés Nem gyakori* - * A spontán jelentésekből azonosított mellékhatásokra vonatkozó gyakoriságokat a klinikai vizsgálatok alapján határozták meg. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamid-adagot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki: - 1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 10%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 4%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt. - 2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 25%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók kombinációban, perindopril és vízhajtók, ATC kód: C09BA04. A Co-Perineva a perindopril-terc-butil-amin sónak, ami egy angiotenzin-konvertáló enzimgátló és az indapamidnak, ami egy klórszulfamoil vízhajtó, a kombinációja. A farmakológiai tulajdonságai az egyes komponensek önállóan meglévő farmakológiai tulajdonságaiból származnak, amikhez hozzáadódik a két szer additív szinergista hatása, ami akkor jelentkezik, ha két szert együtt alkalmazzák. Hatásmechanizmus: A Co-Perineva esetében A Co-Perineva a két komponens vérnyomáscsökkentő hatásának additív szinergiáját mutatja. Perindopril: A perindopril az angiotenzin-konvertáló enzim gátlója (ACE-gátló). Ez az enzim az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé alakítja át, ami egy vazokonstriktor hatású anyag; ezen kívül az enzim serkenti a mellékvesekéreg aldoszteron szekrécióját, és elősegíti a vazodilatátor hatású bradikinin lebontását inaktív heptapeptidekké. A perindopril hatásának eredményeképpen: * csökken az aldoszteronszekréció, * növekszik a plazma reninaktivitása, mert az aldoszteron nem tud negatív feedback hatást kifejteni, * csökken a teljes perifériás ellenállás, elsődlegesen az izmok és a vesék ereire kifejtett hatás miatt, amit a krónikus kezelés során nem kísér só- és vízretenció vagy reflex-tachycardia. A perindopril vérnyomáscsökkentő hatása mind az alacsony, mind pedig a normális renin koncentrációjú betegeknél jelentkezik. A perindopril, a perindoprilát nevű aktív metabolitján keresztül hat. A többi metabolitja inaktív. A perindopril az alábbi módon csökkenti a szív munkáját: * a vénákra kifejtett vazodilatátor hatás következtében csökken a preload. Ezt valószínűleg a prosztaglandinok metabolizmusának a megváltozása okozza. * a teljes perifériás rezisztencia csökkentésével csökken az afterload. A szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy * csökkent a bal és a jobb kamrai töltőnyomás, * csökkent a teljes perifériás érellenállás, * növekedett a cardiac output és javult a szívindex, * növekedett az izmok regionális véráramlása. A terheléses vizsgálat is javulást mutatott. Indapamid: Az indapamid egy indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid-származék, farmakológiai szempontból a tiazid-csoportba tartozó vízhajtókkal rokon vegyület. Az indapamid gátolja a nátrium visszaszívódását a vesekéreg dilúciós szegmensében. Fokozza a vizelettel történő nátrium- és klorid-kiválasztást, és kisebb mértékben a kálium- és a magnéziumürítést, ezáltal növeli a vizelet-kiválasztást, és emiatt van vérnyomáscsökkentő hatása. Farmakodinámiás hatások A Co-Perineva esetében A hypertoniás betegekben a Co-Perineva korra való tekintet nélkül, mind a diasztolés, mind pedig a szisztolés artériás vérnyomásra, fekvő és álló helyzetben egyaránt dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatással bír. Ez a vérnyomáscsökkentő hatás 24 órán át tart. A vérnyomáscsökkenés kevesebb, mint egy hónap alatt elérhető, nincs tachyphylaxia, és a kezelés abbahagyáskor nincs rebound effektus. A klinikai vizsgálatok során a perindopril és az indapamid együttes alkalmazása szinergista természetű antihipertenzív hatást mutatott, a két szer önmagában történő alkalmazásához képest. A PICXEL nevű, multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban az enalapril-monoterápiához viszonyítva echocardiographiával becsülték meg a perindopril/indapamid kombinációnak a balkamra-hypertrophiára (LVH) kifejtett hatását. Az egy évig tartó PICXEL vizsgálatban a balkamra-hypertrophiás, hypertoniás betegek (a balkamra-hypertrophiát a balkamra-tömegindex (LVMI) alapján határozták meg, ami férfiak esetében > 120 g/m2, nők esetében pedig > 100 g/m2 volt) random módon vagy a 2 mg perindoprilt és 0,625 mg indapamidot, vagy 10 mg enalaprilt kaptak naponta egyszer. A dózist a vérnyomás-ellenőrzés alapján módosították maximum napi egyszer 8 mg perindopril és 2,5 mg indapamid, vagy maximum napi egyszer 40 mg enalapril adagig. Csak a betegek 34%-a maradt a kezdeti 2 mg perindoprilt és 0,625 mg indapamid adagon (szemben a 10 mg enalapril-kezelésben részesülők 20%-ával). A kezelés végére a teljes betegpopulációt tekintve, az LVMI szignifikánsan többet csökkent a perindopril/indapamid-csoportban (-10,1 g/m2), mint az enalapril-csoportban (-1,1 g/m2). Az LVMI-változás tekintetében a csoportok közti különbség -8,3 volt [95%-os CI (-11,5,-5,0), p < 0,0001]. A LVMI vonatkozásában az ennél a gyógyszernél engedélyezett adagoknál magasabb perindopril/indapamid dózisokkal jobb eredmény volt elérhető. A randomizált populációban, a vérnyomás tekintetében, a csoportátlagok közötti becsült különbség a szisztolés vérnyomás esetében -5,8Hgmm [95%-os CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001], a diasztolés vérnyomás esetében pedig -2,3 Hgmm [95%-os CI (-3,6,-0,9), p = 0,0004] volt a perindopril/indapamid-csoport javára. Perindopril A perindopril hatásos a magas-vérnyomás betegség minden súlyossági fokozatában, azaz az enyhe, a középsúlyos vagy a súlyos esetekben is. A szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenése mind fekvő, mind álló helyzetben megfigyelhető. A vérnyomáscsökkentő hatás maximuma az egyszeri adag bevételét követően 4 és 6 óra között alakul ki, és 24 órán át fennmarad. Az angiotenzin-konvertáló enzim tekintetében nagyfokú reziduális blokkoló hatása van, ami 24 órán át, körülbelül 80%-os. Azoknál a betegeknél, akik reagálnak a gyógyszerre, a normális vérnyomás egy hónap után érhető el, és tachyphylaxia nélkül fennmarad. A hypertonia elleni kezelés abbahagyása nem jár rebound effektussal. A perindoprilnek vazodilatátor tulajdonságai vannak, és helyreállítja a nagy artériás törzsek rugalmasságát, a rezisztencia artériákban korrigálja a hisztomorfometrikus változásokat, és a balkamra-hypertrophia csökkenését okozza. Ha szükséges, a tiazid diuretikum hozzáadása additív szinergizmust eredményez. Egy angiotenzin-konvertáló enzimgátlónak tiazid diuretikummal történő kombinálása csökkenti a diuretikum önmagában történő adásával együtt járó hypokalaemia veszélyét. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. Indapamid A monoterápiában alkalmazott indapamid 24 órán át tartó vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Ez a hatás már olyan adagoknál is jelentkezik, melyek diuretikus hatása minimális. A vérnyomáscsökkentő hatása arányos az artériafal compliance-ének javulásával, valamint a teljes és az arteriolás perifériás vaszkuláris rezisztencia csökkenésével. Az indapamid csökkenti a balkamra-hypertrophiát. Ha a tiazid diuretikumok és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok adagját túllépjük, a vérnyomáscsökkentő hatás elér egy platót, ugyanakkor a mellékhatások száma tovább nő. Ha a kezelés nem hatásos, az adagot nem szabad növelni. Kimutatták továbbá, hogy a hypertoniás betegekben az indapamid rövid, közép és hosszú távon * nincs hatással a lipid-anyagcserére, a trigliceridek, az LDL-koleszterin és a HDL-koleszterin esetében; * nincs hatással a szénhidrát-metabolizmusra még a diabeteses hypertoniás betegeknél sem. Gyermekek és serdülők Nincsenek rendelkezésre álló adatok a perindopril-indapamid kombináció gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A Co-Perineva esetében A perindopril és az indapamid együttes adása nem változtatja meg a farmakokinetikai tulajdonságaikat az önálló alkalmazáshoz képest. Perindopril Felszívódás és biohasznosulás Szájon át történő alkalmazás után a perindopril felszívódása gyors, és egy órán belül eléri a csúcskoncentrációt. A perindopril plazma felezési ideje egy óra. Mivel a táplálékbevitel csökkenti a perindopriláttá való átalakulást, és így a biohasznosulást, a perindopril-terc-butil-amint naponta egy alkalommal, reggel, étkezés előtt kell bevenni. Eloszlás A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata mintegy 0,2 l/kg. A perindoprilát 20%-a kötődik plazmaproteinekhez, főleg az angiotenzin-konvertáló enzimhez, de ez koncentrációfüggő. Biotranszf | 
