Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Gyomornedv-ellenálló tabletta. Ovális, sötétsárga színű, mindkét oldalán domborúgyomornedv-ellenálló tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 40 mg pantoprazolt tartalmaz (45,16 mg pantoprazol-nátrium-szeszkvihidrát formájában) gyomornedv-ellenálló tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Mannit (E421) Nátrium-karbonát Karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) Butil-metakrilátkopolimer Kalcium-sztearát Al-bevonat: Opadry fehér OY-D-7233 Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Talkum Makrogol 400 Nátrium-lauril-szulfát Gyomornedv-ellenálló bevonat: Kollicoat MAE 30 DP, sárga a következő tartalommal: Metakrilsav-etil-akrilátkopolimer Propilénglikol Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Ulprix 40 mg felnőttek és 12 évnél idősebb serdülők számára javasolt: * Reflux oesophagitis Az Ulprix 40 mg felnőttek számára javasolt: * Helicobacter pylori eradikációja antibiotikumokkal kombinációban nyombélfekélyben vagy gyomorfekélyben szenvedő betegeknél. * Gyomor- és nyombélfekély * Zollinger-Ellison szindróma és egyéb patológiás hiperszekrécióval járó állapotok Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek és 12 éves, illetve ennél idősebb serdülők: Reflux oesophagitis Egy tabletta Ulprix 40 mg naponta. Egyedi esetekben a dózist a kétszeresére (naponta 2 db Ulprix40 mg tablettára) lehet emelni, elsősorban akkor, ha a beteg nem reagál a kezelésre. A reflux oesophagitis gyógyulásához általában 4 hét szükséges. Amennyiben ez nem elegendő, további 4 hetes kezelés rendszerint már gyógyulást eredményez. Felnőttek: Helicobacter pylori (H.pylori) eradikációja két megfelelő antibiotikummal kombinálva: A duodenális és gastricus fekélyben szenvedő, H. pylori pozitív betegek esetén a kórokozó eradikációjára kombinált kezelést kell alkalmazni. Figyelembe kell venni a bakteriális rezisztenciára, valamint az antibakteriális gyógyszerek alkalmazására, illetve felírására vonatkozó hivatalos helyi útmutatásokat (pl. nemzeti ajánlásokat). A rezisztencia adatok függvényében a H. pylori eradikálásra az alábbi kombinációk ajánlottak: a) naponta kétszer egy tabletta Ulprix 40 mg + naponta kétszer 1000 mg amoxicillin + naponta kétszer 500 mg klaritromicin b) naponta kétszer egy tabletta Ulprix 40 mg + naponta kétszer 250-500 mg klaritromicin + naponta kétszer 400-500 mg metronidazol (vagy 500 mg tinidazol) c) naponta kétszer egy tabletta Ulprix 40 mg + naponta kétszer 1000 mg amoxicillin + naponta kétszer 400-500 mg metronidazol (vagy 500 mg tinidazol) Helicobacter pylori fertőzés eradikálását célzó kombinált kezelés során a második Ulprix 40 mg tablettát az esti étkezés előtt 1 órával kell bevenni. A kombinációs terápiát általában 7 napig kell folytatni, amely 7 nappal meghosszabbítható, legfeljebb összesen 2 hetes időtartamra. Amennyiben a pantoprazol-terápia a fekély biztos gyógyulásának érdekében a továbbiakban is javasolt, a nyombélfekély és a gyomorfekély kezelésére vonatkozó dózisajánlásokat is figyelembe kell venni. Ha a kombinált kezelés nem jöhet szóba, pl. Helicobacter pylori negativitás miatt, az Ulprix 40 mg monoterápiára vonatkozóan a következő adagolási útmutató alkalmazható: Gyomorfekély kezelése Naponta 1 db Ulprix 40 mg tabletta. Egyedi esetekben az adagot a kétszeresére (napi 2 db Ulprix 40 mg tablettára) lehet emelni, elsősorban akkor, amikor a beteg más kezelésre nem reagált. A gyomorfekélykezeléséhez általában 4 hét szükséges. Amennyiben ez nem elegendő, a kezelés további 4 héttel történő meghosszabbítása általában gyógyulást eredményez. Nyombélfekély kezelése Naponta 1 db Ulprix 40 mg tabletta. Egyedi esetekben az adagot a kétszeresére (napi 2 db Ulprix 40 mg tablettára) lehet emelni, elsősorban akkor, amikor a beteg más kezelésre nem reagált. A nyombélfekély általában 2 hét alatt gyógyul. Amennyiben a kéthetes terápia nem elegendő, a kezelés további 2 héttel történő meghosszabbítása általában gyógyulást eredményez. Zollinger-Ellison szindróma és egyéb, kóros gyomorsav-túltermeléssel járó állapotok Zollinger-Ellison szindróma és egyéb, kóros gyomorsav-túltermeléssel járó állapotok hosszú távú kezelésekor a terápiát naponta 80 mg dózissal (naponta 2 dbUlprix40 mg tabletta) kell elkezdeni. Ezt követően az adagot - a mért gyomorsav-szekréció függvényében - a dózis szükség szerinti emelésével vagy csökkentésével lehet beállítani. A 80 mg feletti napi adagokat megosztva, két részletben kell beadni. A pantoprazol adagját átmenetileg napi 160 mg fölé is fel lehet emelni, azonban ezt az adagot a megfelelő savkontroll eléréséhez szükséges időnél hosszabb ideig nem szabad alkalmazni. A Zollinger-Ellison szindróma és egyéb, kóros gyomorsav-túltermeléssel járó állapotok kezelésének időtartama nem korlátozott, a kezelés időtartamát a klinikai szükségletnek megfelelően kell meghatározni. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a napi 20 mg pantoprazol adagot (1 db 20 mg-os pantoprazol tabletta) nem szabad túllépni. Közepesen súlyos és súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél az Ulprix 40 mg tablettát kombinációs kezelésben nem szabad H. pylori eradikációjára alkalmazni, mivel ilyen betegeknél az Ulprix 40 mg-mal végzett kombinált kezelés hatásossága és biztonságossága tekintetében jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az Ulprix 40 mg-ot kombinációs kezelésben nem szabad H. pylori eradikációjára alkalmazni, mivel ilyen betegeknél az Ulprix 40 mg-mal végzett kombinációs kezelés hatásossága és biztonságossága tekintetében jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2 pont). Idősek Időseknél nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Ulprix 40 mg tabletta alkalmazása nem javasolt 12 év alatti gyermekek számára, mivel ebben a korcsoportban csupán korlátozottan állnak rendelkezésre a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettákat nem szabad elrágni vagy összetörni, és egészben, egy órával az étkezés előtt vízzel kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, szubsztituált benzimidazolokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a pantoprazol kezelés alatt a májenzim-értékeket rendszeresen ellenőrizni kell, különösen hosszú távú alkalmazás során. A májenzim értékek emelkedése esetén az pantoprazol-terápiát fel kell függeszteni. Kombinált terápia Kombinált terápia során figyelembe kell venni az érintett gyógyszerek alkalmazási utasításait. Gastricus malignitás A pantoprazolra adott tüneti válasz elfedheti a gastricus malignitás tüneteit és késleltetheti a diagnózis felállítását. Bármely figyelmeztető tünet (pl. jelentős nem-tervezett testtömeg-csökkenés, visszatérő hányás, dysphagia, haematemesis, anaemia vagy melaena) jelentkezésekor, továbbá gyomorfekély feltételezésekor vagy igazolásakor a malignitást ki kell zárni. Megfontolandó további vizsgálatok elvégzése, ha a megfelelő kezelés ellenére a tünetek tartósan fennmaradnak. Egyidejű alkalmazása HIV-proteáz gátlókkal Pantoprazol és a gyomor savas pH-jától függő felszívódású HIV-proteázgátlók, például atazanavir együttadása nem javasolt, mivel ezen gyógyszerek biohasznosulása szignifikáns mértékben csökken (lásd 4.5 pont). A B12-vitamin felszívódásra gyakorolt hatás Zollinger-Ellison szindrómában vagy más, patológiás hypersecretios állapotban szenvedő, hosszú távú pantoprazol-kezelést igénylő betegek esetében a pantoprazol - egyéb savkötőkhöz hasonlóan - a kialakuló hypo- vagy achlorhydria miatt csökkentheti a B12-vitamin (cianokobalamin) felszívódását. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik csökkent B12-vitamin raktárral rendelkeznek, vagy akiknél fennáll a csökkent B12-vitamin felszívódás kockázata a hosszú távúterápia alatt, illetve ha ilyen jellegű klinikai tüneteket észlelnek. Hosszú távú kezelés Hosszú távú kezeléskor - különösen az 1 évet meghaladó terápia során - a beteget rendszeres megfigyelés alatt kell tartani. Baktériumok által okozott gastrointestinalis fertőzések Az Ulprix-kezelés kismértékben fokozhatja az olyan emésztőrendszeri infekciók kockázatát, mint amilyen a Salmonella, Campylobacter és C. difficile baktériumok által okozott fertőzés. Hypomagnesaemia A legalább 3 hónapon, és a legtöbb esetben egy éven keresztül protonpumpa-gátlókkal (PPI-kkel), mint például pantoprazollal kezelt betegeknél ritkán súlyos hypomagnesaemiáról számoltak be. A hypomagnasaemia olyan súlyos tünetekkel jelentkezhet, mint például kimerültség, tetánia, delírium, konvulzió, szédülés, kamrai ritmuszavar, mely tünetek gyakran észrevétlenül kezdődnek és eleinte figyelmen kívül hagyják őket. A hypomagnesaemia hypocalcaemiához és/vagy hypokalaemiához vezethet (lásd 4.8 pont). A legtöbb érintett betegnél a hypomagnasaemia (és a hypomagnesaemiához társuló hypocalcaemia és/vagy hypokalaemia) javult a magnéziumpótló terápia, és a protonpumpa-gátlókkal való kezelés abbahagyása hatására. Az orvosnak fontolóra kell venni a magnéziumszint ellenőrzését a kezelés megkezdése előtt és rendszeres időközönként a kezelés során azoknál a betegeknél, akik várhatóan hosszú távú protonpumpa-gátló terápiában részesülnek, vagy egyidejűleg digoxint, vagy olyan gyógyszereket szednek, melyek hypomagnesaemiát okozhatnak (pl. diuretikumok). Csonttörések A protonpumpa-gátlók főként nagy adagok és hosszú távú alkalmazás során (több mint 1 év), mérsékelten növelhetik a csípő-, csukló- és gerinctörések kockázatát, főként időseknél, vagy olyan betegeknél, akiknél egyéb ismert kockázati tényezők is fennállnak. Megfigyeléses vizsgálatok szerint a protonpumpa-gátlók 10-40%-kal növelik meg a törések kockázatát. Az osteoporosis kockázatának kitett betegeknek az érvényes klinikai irányelveknek megfelelő ellátásban, valamint megfelelő D-vitamin és kalcium bevitelben kell részesülniük. Bőrt érintő súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) A pantoprazol alkalmazásával kapcsolatban nem ismert gyakorisággal jelentettek bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (SCARs), köztük erythema multiformét, Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS), amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell a bőrreakciók jeleiről, valamint tüneteiről, és azokat szorosan figyelemmel kell kísérni. Amennyiben ilyen reakciók kialakulására utaló jeleket és tüneteket észlelnek, a pantoprazol-kezelést azonnal le kell állítani és mérlegelni kell egy alternatív terápiás lehetőség alkalmazását Szubakut bőr lupus erythematosus (SCLE) A protonpumpa-gátlók nagyon ritkán SCLE eseteivel hozhatók kapcsolatba. Ha elváltozások jelentkeznek, különösen napnak kitett bőrterületen, valamint, ha ízületi fájdalommal társulnak, a betegnek sürgősen orvosi segítséget kell kérnie és az egészségügyi szakembernek meg kell fontolnia az Ulprix leállítását. Az előző protonpumpa-gátlóval történt kezelés után kialakuló SCLE növelheti az SCLE kockázatát más protonpumpa-gátlók esetén. Laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás A megnövekedett kromogranin-A (CgA) szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. Ezen kölcsönhatás elkerülése érdekében az Ulprix 40 mg gyomornedv-ellenálló tablettával történő kezelést legalább 5 nappal a CgA mérés előtt fel kell függeszteni (lásd 5.1 pont). Amennyiben a CgA és gasztrin szintek az eredeti mérés után nem térnek vissza a referencia tartományba, a proton pumpa gátló kezelés felfüggesztése után 14 nappal meg kell ismételni a mérést. Segédanyag(ok) Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A pantoprazol nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mellékhatásként szédülés és látászavar jelentkezhet (lásd 4.8 pont). Az érintett betegek ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás A humán túladagolás tünetei nem ismertek. A 2 perc alatt intravénásan beadott 240 mg dózis által előidézett szisztémás expozíció még jól tolerálhatónak bizonyult. Mivel a pantoprazol nagymértékben fehérjéhez kötött, ezért nem dializálható. Intoxikáció klinikai tüneteivel jelentkező túladagolás esetén a tüneti és támogató kezelésen kívül nem adhatók egyéb specifikus terápiás ajánlások. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A pH-függő abszorpciójú gyógyszerek farmakokinetikája A jelentős mértékű és hosszantartó gyomorsav szekréció gátlás miatt, a pantoprazol befolyásolhatja azoknak a gyógyszereknek a felszívódását, melyek biohasznosulása a gyomor pH-jától függ, pl. olyan, gomba-elleni azolok mint a ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol és -olyan gyógyszerek, mint pl. az erlotinib. HIV-proteáz-gátlók A pantoprazol együttadása a gyomor savas pH-jától függő felszívódású HIV-proteáz-gátlók, mint például az atazanavir együttadása nem javasolt, mivel ezen gyógyszerek biohasznosulása szignifikáns mértékben csökken (lásd 4.4 pont). Ha proteáz-gátlók és protonpumpa-gátlók együttadását elkerülhetetlennek ítélik meg, szoros klinikai monitorozás (pl. vírustiter) ajánlott. A napi 20 mg pantoprazol dózist nem szabad túllépni. Szükségessé válhat a HIV-proteáz-gátlók adagolásának a módosítása. Kumarin-antikoagulánsok (fenprokumon vagy warfarin) Pantoprazol és warfarin vagy fenprokumon egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a warfarin és a fenprokumon farmakokinetikáját vagy a Nemzetközileg Normalizált Rátát (INR). Ugyanakkor a protonpumpa-gátlót és warfarint vagy fenprokumont egyidejűleg szedő betegeknél beszámoltak emelkedett INR-ről és megnyúlt protrombin-időről. Az INR és a protrombin-idő növekedése kóros vérzéshez és akár halálhoz is vezethet. A pantoprazollal és warfarinnal vagy fenprokumonnal egyidejűleg kezelt betegeknél szükségessé válhat az INR és a protrombinidő esetleges növekedésének monitorozása. Metotrexát Nagy dózisú (pl. 300 mg) metotrexát és protonpumpa-gátlók egyidejű alkalmazása a beszámolók szerint egyes betegeknél megnöveli a metotrexát szintjét. Ezért amikor nagydózisú metotrexáttal folytatnak kezelést, pl. rosszindulatú daganatos megbetegedések vagy psoriasis esetén, megfontolandó a pantoprazol átmeneti megvonása. Egyéb interakciós vizsgálatok A pantoprazol a májban, a citokróm P450 enzimrendszeren keresztül nagymértékben metabolizálódik. A fő metabolikus út a CYP2C19 általi demetiláció, míg a metabolizmus egyéb útjai között szerepel a CYP3A4 általi oxidáció. Az ugyancsak ezen az úton metabolizálódó gyógyszerekkel, pl. karbamazepinnel, diazepámmal, glibenklamiddal, nifedipinnel, és egy levonorgesztrel és etinilösztradiol tartalmú orális fogamzásgátlóval végzett interakciós vizsgálatok nem igazoltak klinikailag jelentős kölcsönhatásokat. Nem zárható ki a pantoprazol és az ugyanezen enzimrendszeren metabolizálódó egyéb gyógyszerek vagy vegyületek között létrejövő interakció. Számos interakciós vizsgálat eredményei azt igazolják, hogy a pantoprazol nem befolyásolja a következő enzimrendszerek által metabolizált hatóanyagok metabolizmusát: CYP1A2 (pl. koffein, teofillin), CYP2C9 (pl. piroxikám, diklofenák, naproxén), CYP2D6 (pl. metoprolol), CYP2E1 (pl. etanol), továbbá nem befolyásolja a digoxin, p-glikoproteinhez kötött abszorpcióját. Nem jöttek létre kölcsönhatások az egyidejűleg adott antacidumokkal. Interakciós vizsgálatokat pantoprazol és antibiotikumok (klaritromicin, metronidazol, amoxicillin) egyidejű alkalmazásával is végeztek. Nem találtak klinikailag jelentős kölcsönhatásokat. A CYP2C19-et gátló vagy serkentő gyógyszerek A CYP2C19 gátlók, pl. a fluvoxamin megnövelhetik a pantoprazolszisztémás expozícióját. Nagy dózisú pantoprazollal hosszú ideig kezelt vagy májkárosodott betegeknél megfontolandó a dózis csökkentése. A CYP2C19-et és a CYP3A4 befolyásoló enziminduktorok, mint a rifampicin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) csökkenthetik az ezeken az enzimrendszereken keresztül metabolizálódó protonpumpa-gátlók plazmakoncentrációját. Gyógyszerlaboratórium-vizsgálati kölcsönhatások Fals pozitív eredményekről számoltak be tetrahidrokannabinol (THC) vizelet-szűrővizsgálat esetében pantoprazolt alkalmazó betegeknél. A pozitív eredmények igazolásához mérlegelni kell egy alternatív megerősítési módszer használatát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A betegek mintegy 5%-ánál várható gyógyszer okozta mellékhatások jelentkezése. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban a pantoprazollal kapcsolatos mellékhatásokat a következő gyakorisági osztályozás szerint rangsorolták: Nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100-<1/10); nem gyakori (?1/1000-<1/100); ritka (?1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Nem minden, a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásnál lehet megállapítani a gyakoriságot, ezért az ilyen mellékhatások "nem ismert" gyakorisági kategória alatt kerülnek említésre. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1.táblázat A pantoprazollal összefüggő, klinikai vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó mellékhatások. Gyakoriság Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert gyakoriságú Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Agranulocytosis Thrombocytopenia; Leukopenia Pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (beleértve az anaphylaxiás reakciókat és anaphylaxiás sokkot is) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperlipidaemiák és emelkedett lipidszintek (trigliceridek, koleszterin); A testtömeg változásai Hyponatraemia; Hypomagnesaemia (lásd 4.4 pont) Hypocalcaemia1; Hypokalaemia1 Pszichiátriai kórképek Alvászavarok Depresszió (és minden fokú súlyosbodása) Dezorientáció (és minden fokú súlyosbodása) Hallucináció; Zavartság (elsősorban az erre hajlamos betegeknél, továbbá már fennálló zavartság esetén a tünetek súlyosbodása) Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás; Szédülés Ízérzés zavara Paraesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar/ homályos látás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Fundus mirigy polipok (benignus Hasmenés; Hányinger/ hányás; Hasi feszülés és puffadás; Székrekedés; Szájszárazság; Hasi fájdalom és diszkomfort érzés, Flatulencia Mikroszkópos colitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett májenzim értékek (transzaminá-zok, gamma-GT) Emelkedett bilirubinszint Hepatocellularis károsodás; Sárgaság; Májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés / exanthema / erupció; Pruritus Urticaria; Angiooedema Stevens- Johnson-szindróma; Lyell-szindróma (TEN); Gyógyszerreakció eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS); Erythema multiforme; Fényérzékenység; Szubakut bőr lupus erythematosus (lásd 4.4 pont) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Csípő-, csukló-vagy gerinctörés (lásd 4.4 pont) Arthralgia; Myalgia Izomgörcs2 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Tubulointerstitialis nephritis (TIN) (ami veseelégtelenségig is súlyosbodhat) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gynecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia, kimerültség és általános rosszullét Testhőmérséklet emelkedés, Perifériás oedema 1 Hypocalcaemia és/vagy hypokalaemia a hypomagnesaemia megjelenésével függhet össze (lásd 4.4 pont). 2 Izomgörcs az elektrolit háztartás zavarának következtében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: protonpumpa inhibitorok ATC kód: A02B C02 Hatásmechanizmus A pantoprazol egy szubsztituált benzimidazol, amely a parietális sejtekben lévő protonpumpára gyakorolt specifikus hatása révén gátolja a gyomorsav-elválasztást. A pantoprazol aktív formává a parietális sejtek savas környezetében alakul át, ahol gátolja a H+, K+-ATP-áz enzimet, vagyis a gyomor sósavtermelésének utolsó fázisát. A gátlás dózisfüggő, és mind a bazális, mind a stimulált gyomorsav-szekréciót befolyásolja. A tünetmentesség a legtöbb esetben 2 héten belül elérhető. Más protonpumpa-inhibitorokhoz és H2 receptor-blokkolókhoz hasonlóan a pantoprazol csökkenti a gyomor savasságát, és ezzel arányosan növeli a gasztrinszintet. A gasztrinszint emelkedése reverzíbilis. Mivel a pantoprazol a sejtreceptor szinttől disztálisan kötődik az enzimhez, a hatóanyag a sósavszekréció gátlását az egyéb vegyületek (acetilkolin, hisztamin és gasztrin) által kiváltott stimulációtól függetlenül váltja ki. Ugyanaz a hatás érhető el a per os vagy intravénásan alkalmazott készítménnyel. Farmakodinámiás hatások Az éhgyomorra mért gasztrinszint a pantoprazol terápia alatt emelkedett értékeket mutat. Rövidtávú használat során többnyire nem haladja meg a normál tartomány felső határát. Hosszú távú alkalmazáskor a gasztrinszint legtöbb esetben kétszeresre emelkedik. Kiugróan magas emelkedés azonban csupán izolált esetekben következik be. Ennek eredményeként az esetek kis hányadában, hosszú távú alkalmazáskor enyhe-közepes mértékű emelkedést figyeltek meg a gyomor specifikus endokrin (ECL) sejtjeinek számában (az egyszerűtől az adenomatoid hyperplasiaig). Az eddig elvégzett vizsgálatok szerint azonban az állatkísérletekben tapasztalt carcinoid prekurzorok (atipikus hyperplasia) vagy gyomor eredetű carcinoid elváltozásokat (lásd 5.3 pont) embernél nem figyeltek meg. Állatkísérletek eredményei alapján az egy évet meghaladó, hosszú távú pantoprazol kezelés alatt nem zárható ki teljesen a pajzsmirigy endokrin paramétereire gyakorolt hatás. A szekréciót gátló gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a savszekréció csökkenésére adott válaszként a szérum gasztrinszint emelkedik. A gyomor csökkent aciditása miatt a CgA is emelkedik. A megnövekedett CgA szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. A rendelkezésre álló, publikált bizonyítékok arra utalnak, hogy a proton pumpa gátlókat a CgA mérések előtt 5-14 nappal fel kell függeszteni. Ez lehetővé teszi, hogy a PPI kezelést követően esetleg hamisan emelkedett CgA szint visszatérjen a referencia tartományba. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A pantoprazol gyorsan felszívódik, maximális plazmakoncentrációját már egyszeri, 40 mg per os dózis után eléri. Az 2-3 µg/ml értékű, maximális szérumkoncentráció a beadást követően átlagosan kb. 2-2,5 óra múlva alakul ki és többszöri beadás után is állandó marad. A farmakokinetika gyakorlatilag nem változik egyszeri vagy ismételt adagolás után. A 10-80 mg dózistartományban a pantoprazol plazmakinetikája lineáris mind per os, mind intravénás adagolást követően. A tabletta esetében az abszolút biohasznosulás körülbelül 77%. Az egyidejű táplálékfelvétel nem befolyásolja az AUC értéket vagy a maximális szérumkoncentrációt és így a biohasznosulást sem. A bevételkor elfogyasztott étel csupán a latencia idő változékonyságát növeli. Eloszlás A pantoprazol szérumproteinhez kötődés kb. 98%, az eloszlási volumen megközelítőleg 0,15 l/ttkg, Biotranszformáció A hatóanyag szinte kizárólag a májban metabolizálódik. A fő metabolikus út a CYP2C19 általi demetiláció, amit szulfátkonjugáció követ; egy másik metabolikus út a CYP3A4 által történő oxidáció. Elimináció A terminális felezési idő kb. 1 óra, a clearance kb. 0,1 l/óra/ttkg. Néhány esetben a vizsgált személyeknél lassult eliminációt figyeltek meg. Mivel a pantoprazol a parietális sejtek specifikus protonpumpáihoz kötődik, ezért nincs összefüggés az eliminációs felezési idő és a sokkal hosszabb hatástartam (savszekréció gátlás) között. A pantoprazol metabolitok kiválasztásának fő útvonala a renalis elimináció (körülbelül 80%), a maradék pedig a széklettel ürül. A fő metabolit mind a szérumban, mind a vizeletben a szulfáttal konjugált dezmetil-pantoprazol. A fő metabolit felezési ideje (kb. 1,5 óra) alig hosszabb, mint a pantoprazolé. Különleges betegcsoportok Gyengén metabolizálók Az európai populáció mintegy 3%-ánál hiányzik a funkcionális CYP2C19 enzim, ők az úgynevezett gyengén metabolizálók. Ezeknél az egyéneknél a pantoprazol metabolizmusát valószínűleg főként a CYP3A4 enzim katalizálja. 40 mg pantoprazol egyszeri adagolását követően a plazmakoncentráció-idő görbe alatti átlagterület mintegy 6-szor nagyobb volt a gyengén metabolizálók esetében, mint a funkcionális CYP2C19 enzimmel rendelkező egyéneknél (extenzív metabolizálók). Az átlagos csúcs plazmakoncentrációk kb. 60%-kal emelkedtek. Ezek a tapasztalatok nem befolyásolják a pantoprazol adagolását. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (ideértve a dializált betegeket is) nincs szükség a pantoprazol dózisának csökkentésére. Az egészséges alanyokhoz hasonlóan a pantoprazol felezési ideje rövid. A pantoprazolnak csupán csekély hányada dializálható. Bár a fő metabolit mérsékelten megnyúlt felezési idővel rendelkezik (2-3 óra), a kiválasztódás ennek ellenére gyors, ezért nem következik be akkumuláció. Májkárosodás Annak ellenére, hogy a májcirrhosisban szenvedő betegeknél (Child A és B osztály) a felezési idő 3-6 óra közötti értékre nyúlik meg és az AUC értékek 3-5-szörösre nőnek, a maximális szérum koncentráció csupán csekély mértékben, 1,5- szeresére emelkedik az egészségesekével összehasonlítva. Idősek A fiatalokéhoz képest az idős önkéntesek enyhén emelkedett AUC és cmax értékeinek sincs klinikai jelentősége. Gyermekek és serdülők Egyszeri, 20 mg vagy 40 mg pantoprazol adag 5-16 éves gyermekeknek történő per os adása után az AUC és a cmax értékek a felnőttekével megegyező értéktartományban voltak. Egyszeri, 0,8 mg/ttkg vagy 1,6 mg/ttkg pantoprazol dózis 2 - 16 éves gyermekeknek történő i.v. beadása után nem volt szignifikáns összefüggés a pantoprazol clearance-e és az életkor vagy a testtömeg között. Az AUC és az eloszlási térfogat összhangban volt a felnőttekben mért adatokkal. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, és genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban neuroendokrin neoplazmákat figyeltek meg. Egy vizsgálatban ezen túlmenően a patkányok előgyomrában squamosu spapillomát találtak. A szubsztituált benzimidazol okozta gyomor carcinoid-képződés mechanizmusának alapos vizsgálata után levont következtetés szerint ez egy másodlagos reakció, amit patkányoknál a krónikus, nagydózisú kezelés alatt kialakuló masszívan emelkedett szérum gasztrin szint idéz elő. A két évig rágcsálókon végzett vizsgálatokban májtumor fokozott arányú előfordulását észlelték patkányokban és nőstény egerekben, amit a pantoprazol nagyfokú máj metabolizációjával magyaráztak. Egy kétéves vizsgálatban a pajzsmirigy neopláziás elváltozásainak kismértékű emelkedését figyelték meg a legnagyobb dózissal (200 mg/kg) kezelt patkányoknál. Ezek a neopláziák annak tudhatók be, hogy a pantoprazol megváltoztatja a tiroxin lebomlást a patkányok májában. Mivel emberben a terápiás dózis alacsony, így nem várható pajzsmirigyet érintő károsító hatás. A csontfejlődés értékelésére tervezett peri-posztnatális patkány reprodukciós vizsgálatban az utódok toxicitásának jeleit (mortalitást, alacsonyabb átlagos testtömeg-értéket, alacsonyabb átlagos testtömeg-növekedést és csökkent csontfejlődést) figyelték meg a humán klinikai expozíció megközelítőleg kétszeresénél (cmax). A helyreállási időszak végén a csontparaméterek hasonlóak voltak a csoportok között, és a testtömegek is a reverzibilitás irányába mutattak a gyógyszermentes helyreállási fázist követően. A megnövekedett mortalitást csak az elválasztás előtti patkányoknál (21 napos korig) jelentették, Megnövekedett mortalitásról kizárólag az elválasztás előtt álló (legfeljebb 21 napos életkorú) patkánykölyköknél számoltak be, ami becslések szerint legfeljebb 2 éves korú csecsemőknek felel meg. E megállapítás relevanciája a gyermek korcsoportra nem tisztázott. Egy korábbi, peri-posztnatális vizsgálatban patkányoknál kissé alacsonyabb dózisokban 3 mg/ttkg-nál nem észleltek kedvezőtlen hatásokat ellentétben az 5 mg/ttkg-os dózissal. A vizsgálatok sem károsodott fertilitásra, sem teratogén hatásra utaló bizonyítékokat nem mutattak ki. A pantoprazol placentán áthatoló képességét patkányokon vizsgálták, melynek eredménye szerint a penetráció mértéke a vemhesség előrehaladtával nőtt. Ennek eredményeként röviddel a születés előtt a magzatban megnő a pantoprazol koncentrációja. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás. PP kupakkal és nedvességmegkötő betéttel ellátott HDPE tartály. Kiszerelések: Buborékcsomagolás: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 vagy 100 tabletta. HDPE tartály: 14, 28 vagy 100 tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés:?(egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Buborékcsomagolás Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. HDPE tartály Legfeljebb 30°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1, 220 Hafnarfjör?ur Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21358/04 14× buborékcsomagolásban OGYI-T-21358/05 28× buborékcsomagolásban OGYI-T-21358/06 56× buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. július 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. június 3. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. szeptember 23. 13 OGYÉI/35366/2023 OGYÉI/52241/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A terhes nőkre vonatkozó közepes mennyiségű, rendelkezésre álló adat (300-1000 terhesség kimenetele) nem utal a pantoprazol malformációt vagy foeto/neonatalis toxicitást okozó hatására. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Elővigyázatossági intézkedésként az Ulprix alkalmazását terhesség során lehetőség szerint kerülni kell. Szoptatás Állatkísérletek során kimutatták, hogy a pantoprazol kiválasztódik az anyatejbe. A pantoprazol humán anyatejbe történő kiválasztódásáról nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ, de beszámoltak arról, hogy a hatóanyag kiválasztódik az emberi anyatejbe. Az újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat nem zárható ki. Ezért annak eldöntése során, hogy a szoptatást vagy az Ulprix-kezelést kell-e megszakítani/felfüggeszteni, figyelembe kell venni azt, hogy a szoptatás milyen előnyöket biztosít a gyermek számára, illetve azt, hogy a pantoprazol-terápia milyen előnyökkel jár az anyára nézve. Termékenység Pantoprazol alkalmazását követően állatkísérletekben nem volt bizonyíték a termékenység károsodására (lásd 5.3 pont). | 
