Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció/infúzió. Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Hungária Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy 1 ml-es ampulla 100 mikrogramm oktreotidot tartalmaz (oktreotid-acetát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tejsav Mannit (E421) Nátrium-hidrogén-karbonát Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Olyan, acromegaliában szenvedő betegek tüneti kezelésére, és a növekedési hormon és IGF-1 plazmaszint csökkentésére, akik nem megfelelően reagálnak a műtétre vagy a sugárkezelésre. A Sandostatin javallott még olyan betegeknél, akik nem alkalmasak műtétre, vagy abba nem egyeznek bele, vagy azalatt az átmeneti időszak alatt, amíg a sugárkezelés teljes hatása kialakul. Funkcionáló gastro-entero-pancreaticus (GEP) endokrin tumorok, például carcinoid szindrómával járó carcinoid tumorok okozta tünetek enyhítésére (lásd 5.1 pont). A Sandostatin nem daganatellenes kezelés, és ezeknél a betegeknél a kezelés nem kuratív terápia. Pancreas-műtétet követő szövődmények megelőzése. Cirrhosisos betegeknél a gastro-oesophagealis varixok következtében kialakuló vérzés sürgősségi kezelésére, a vérzés elállítására és az ismételt vérzés megelőzésére. A Sandostatin-t specifikus kezeléssel, például endoszkópos sclerotherapiával kombinálva kell alkalmazni. TSH-szekretáló hypophysis adenomák kezelése: * amikor a szekréció nem normalizálódik a műtét és/vagy a sugárkezelés után, * olyan betegeknél, akiknél a műtét nem alkalmazható, * irradiációt követően a sugárkezelés hatásosságának kialakulásáig. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Acromegalia A kezdő adag 0,05-0,1 mg subcutan (sc.) injekcióban, 8-12 óránként. A dózis módosításának a havonta mért növekedési hormon- és IGF-1-szinteken (célérték: GH < 2,5 ng/ml; IGF-1 a normális tartományon belül), a klinikai tüneteken és a tolerancián kell alapulnia. A legtöbb betegnél az optimális adag napi 0,3 mg. A maximális napi 1,5 mg-os adagot nem szabad túllépni. A Sandostatin-t stabil dózisban kapó betegek GH- és IGF-1-szintjeit 6 havonta kell ellenőrizni. Ha a Sandostatin-kezelés elkezdését követő 3 hónapon belül a GH-szint nem csökken jelentősen, és a klinikai tünetek nem javulnak, a kezelést abba kell hagyni. Gastro-entero-pancreaticus endokrin tumorok A kezdő adag 0,05 mg sc. injekcióban, naponta 1-2 alkalommal. A klinikai választól, a daganat termelte hormonok szintjére (carcinoid tumorok esetén az 5-hidroxi-indolecetsav vizelettel történő kiválasztására) gyakorolt hatástól és a tolerabilitástól függően az adag fokozatosan naponta 3-szor 0,1-0,2 mg-ra növelhető. Kivételes körülmények között nagyobb adagokra is szükség lehet. A fenntartó dózist egyedileg kell meghatározni. Carcinoid tumorok esetén, ha a maximális tolerálható dózisban adott Sandostatin-kezelés hatására 1 héten belül nincs kedvező válaszreakció, a kezelést nem szabad folytatni. Pancreas műtétet követő szövődmények Naponta 3-szor 0,1 mg, sc. injekcióban adva, 7 egymást követő napon keresztül, a műtét napján kezdve, legalább 1 órával a laparotomia előtt. Vérző gastro-oesophagealis varixok 25 mikrogramm/óra, 5 napon keresztül, folyamatos intravénás (iv.) infúzióban. A Sandostatin fiziológiás sóoldattal hígítva alkalmazható. Vérző gastro-oesophagealis varixos, cirrhosisos betegeknél a Sandostatin legfeljebb 50 mikrogramm/órás adagban 5 napon keresztül adott folyamatos iv. infúzióban jól tolerálható volt (lásd 4.9 pont). TSH-szekretáló hypophysis adenomák kezelése A leginkább hatásos adagolás a naponta háromszor 100 mikrogramm sc. injekció formájában adva. A dózis a TSH és a pajzsmirigy hormonok szintjében bekövetkezett válaszreakciónak megfelelően módosítható. A hatásosság megítéléséhez legalább 5 napos kezelésre lesz szükség. Alkalmazása időseknél Sandostatin-nal kezelt idős betegeknél nincs csökkent tolerabilitásra vagy az adagolás módosítás szükségességére utaló bizonyíték. Alkalmazása gyermekeknél Gyermekeknél a Sandostatin-nal szerzett tapasztalat korlátozott. Alkalmazása májkárosodásban Cirrhosis hepatisban szenvedő betegeknél a gyógyszer felezési ideje megnőhet, ami a fenntartó adagolás módosítását teheti szükségessé. Alkalmazása vesekárosodásban A vesekárosodás nem befolyásolta a sc. injekcióban adott oktreotid teljes expozícióját (AUC), ezért a Sandostatin dózisának módosítása nem szükséges. Az alkalmazás módja A Sandostatin adagolható közvetlenül subcutan (sc.) injekció formájában vagy hígítás után intravénásan (iv.) infúzióban. A gyógyszerkészítmény alkalmazására és hígítására vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általánosságok Mivel a növekedési hormont termelő hypophysis tumorok mérete néha megnőhet, és súlyos komplikációkat okozhatnak (pl. látótér-defektus), ezért elengedhetetlenül szükséges az összes beteg gondos monitorozása. Ha a tumor expanziójára utaló bizonyíték észlelhető, alternatív kezelés lehet ajánlott. A kezelés kedvező hatásaként a növekedési hormon (GH) szintjének csökkenése és az inzulin-szerű növekedési faktor-1 (IGF-1) koncentrációjának normalizálódása acromegaliás nőbetegeknél potenciálisan helyreállíthatja a fertilitást. A fogamzóképes korú nőbetegek számára az oktreotid-kezelés ideje alatt szükség esetén megfelelő fogamzásgátló módszer alkalmazását kell javasolni (lásd 4.6 pont). Tartós oktreotid-kezelést kapó betegeknél a pajzsmirigy-működést monitorozni kell. Oktreotid-kezelés alatt a májfunkciót monitorozni kell. Cardiovascularis jellegű események Bradycardia gyakori eseteit jelentették. Szükség lehet az olyan gyógyszerek, mint például a béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók vagy a folyadék- és elektrolit-egyensúlyt szabályozó gyógyszerek dózisának módosítására (lásd 4.5 pont). Atrioventricularis blokkokról (ide értve a komplett AV-blokkot is) számoltak be nagy dózisú (óránként 100 mikrogramm), folyamatos infúziót kapó, illetve oktreotidot intravénás bolus injekcióban kapó (50 mikrogramm bolus, majd óránként 50 mikrogramm folyamatos infúzió) betegeknél. Az óránkénti 50 mikrogramm maximális adagot ezért nem szabad túllépni (lásd 4.2 pont). A nagy dózisú intravénás oktreotiddal kezelt betegeknél megfelelő cardialis monitorozás szükséges. Az epehólyag és az azzal kapcsolatos események A cholelithiasis nagyon gyakori mellékhatás a Sandostatin-kezelés alatt és járhat cholecystitisszel és epeúti tágulattal (lásd 4.8 pont). Ezenkívül cholangitis eseteit jelentették a cholelithiasis szövődményeként Sandostatin-t alkalmazó betegeknél a forgalomba hozatalt követően. Ezért a Sandostatin-kezelés előtt és a kezelés alatt kb. 6-12 havonta az epehólyag ultrahangvizsgálata javasolt. Gastro-entero-pancreaticus endokrin tumorok Gastro-entero-pancreaticus endokrin tumorok kezelése alatt ritkán előfordulhat, hogy azok hirtelen kikerülhetnek a Sandostatin tünetekre gyakorolt hatása alól, és a súlyos tünetek gyorsan visszatérnek. A kezelés leállításakor a tünetek súlyosbodhatnak vagy visszatérhetnek. Glükóz metabolizmus A növekedési hormonra, a glükagonra és az inzulinra gyakorolt gátló hatása miatt a Sandostatin befolyásolhatja a glükóz-regulációt. A postprandiális glükóztolerancia csökkenhet, és a hosszan tartó adagolása eredményeképpen, bizonyos körülmények között tartós hyperglykaemia állapota alakulhat ki. Hypoglykaemiáról is beszámoltak. Mivel az oktreotid növekedési hormon- és glükagon-szekréciót gátló hatása nagyobb, mint az inzuliné, továbbá mivel az inzulinra gyakorolt gátló hatása rövidebb, insulinomás betegeknél mélyítheti és elnyújthatja a hypoglykaemiát. Ezért a Sandostatin terápia megkezdésekor és az adagolás minden megváltoztatásakor az ilyen betegek fokozott ellenőrzése szükséges. A vércukorszint jelentős ingadozása a kisebb, gyakrabban adott adagokkal mérsékelhető. Az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek kezelése során az inzulinigény a Sandostatin alkalmazása mellett csökkenhet. Nem diabeteses, illetve parciálisan intakt inzulin rezervkapacitással rendelkező 2-es típusú cukorbetegek esetén a Sandostatin alkalmazása a postprandiális vércukorszint emelkedését eredményezheti. Ezért a glükóztolerancia és az antidiabetikus kezelés monitorozása javasolt. Oesophagus varixok Mivel az oesophagus varixokból eredő vérzéses epizódok után emelkedik az inzulinfüggő diabetes mellitus kialakulásának kockázata, illetve a már korábban meglévő diabetes mellitus esetén változhat az inzulinigény, ezért a vércukorszint megfelelő monitorozása elengedhetetlenül szükséges. Beadást követő helyi reakciók Egy patkányokon végzett 52 hetes toxicitási vizsgálatban, főként hímeken, az alkalmazott legnagyobb dózisban (a testfelszín alapján a maximális humán dózis kb. 8-szorosa), csak a sc. injekció beadási helyén sarcomákat figyeltek meg. Egy kutyákon végzett 52 hetes toxicitási vizsgálatban sem hyperplasiás, sem neoplasticus léziók nem fordultak elő a sc. injekció alkalmazási helyén. A Sandostatin-nal legfeljebb 15 éven át kezelt betegeknél nincsenek az injekció beadási helyén képződő daganatokról szóló beszámolók. A jelenleg rendelkezésre álló összes információ arra utal, hogy a patkányokon észlelt jelenség fajspecifikus, és a gyógyszer humán alkalmazásakor nincs jelentősége (lásd 5.3 pont). Táplálkozás Az oktreotid a betegek egy részénél megváltoztathatja a táplálékkal bevitt zsír felszívódását. Az oktreotid-kezelést kapó betegek egy részénél csökkent B12-vitamin szintet és a Schilling-teszt kóros eredményét észlelték. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében B12-vitaminhiány szerepel, a B12-vitamin szintjének rendszeres ellenőrzése javasolt. Hasnyálmirigy-működés A gastro-entero-pancreaticus neuroendokrin tumor miatt oktreotiddal kezelt betegek némelyikénél exokrin hasnyálmirigy-elégtelenséget (pancreatic exocrine insufficiency, PEI) figyeltek meg. A PEI tünetei közé tartozhat a steatorrhoea, a laza széklet, a hasi puffadás és a testtömegcsökkenés. A tüneteket mutató betegeknél mérlegelni kell a PEI szűrését és a klinikai irányelvek szerinti, megfelelő kezelését. Nátrium tartalom A Sandostatin kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz ampullánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Sandostatin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek azt kell javasolni, hogy ha szédülést, gyengeséget/fáradtságot vagy fejfájást észlelnek a Sandostatin-kezelés alatt, legyenek óvatosak, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek. 4.9 Túladagolás Korlátozott számú beszámoló áll rendelkezésre a Sandostatin felnőtteknél és gyermekeknél történő véletlen túladagolásáról. Felnőtteknél az alkalmazott adag naponta 2400 és 6000 mikrogramm közé esett, amit folyamatos infúzióban (100-250 mikrogramm/óra) vagy sc. injekcióban (naponta 3-szor 1000 mikrogramm) adtak be. A jelentett nemkívánatos események az arrhythmia, hypotonia, szívmegállás, agyi hypoxia, pancreatitis, steatosis hepatis, hasmenés, gyengeség, lethargia, fogyás, hepatomegalia és laktát acidosis voltak. Atrioventricularis blokkokról (ide értve a komplett AV-blokkot is) számoltak be az óránként 100 mikrogramm folyamatos infúziót kapó és/vagy oktreotidet intravénás bolus injekcióban kapó (50 mikrogramm bolus, majd óránként 50 mikrogramm folyamatos infúzió) betegeknél. Gyermekeknél az alkalmazott adag naponta 50 és 3000 mikrogramm közé esett, amit folyamatos infúzióban (2,1-500 mikrogramm/óra) vagy sc. injekcióban (50-100 mikrogramm) adtak be. Az egyetlen jelentett nemkívánatos esemény az enyhe hyperglykaemia volt. Nem számoltak be váratlan nemkívánatos eseményekről olyan daganatos betegeknél, akik napi 3000-30 000 mikrogrammos, osztott adagban, subcutan kaptak Sandostatin-t. A túladagolás kezelése tüneti. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Sandostatin egyidejű alkalmazásakor szükség lehet az olyan gyógyszerek, mint például a béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók vagy a folyadék- és elektrolit-egyensúlyt szabályozó gyógyszerek dózisának módosítására (lásd 4.4 pont). A Sandostatin egyidejű alkalmazásakor az inzulin és az antidiabetikumok dózisának módosítása lehet szükséges (lásd 4.4 pont). Kimutatták, hogy a Sandostatin csökkenti a ciklosporin intestinalis abszorpcióját, és késlelteti a cimetidinét. Az oktreotid és a bromokriptin együttes alkalmazása növeli a bromokriptin biohasznosulását. Korlátozott mennyiségű, publikált adat azt mutatja, hogy a szomatosztatin-analógok csökkenthetik az ismerten a citokróm P450 enzimek által metabolizált vegyületek metabolikus clearance-ét, ami a növekedési hormon szuppressziójának következménye lehet. Mivel nem zárható ki, hogy az oktreotid is rendelkezhet ilyen hatással, ezért a főként CYP3A4 enzim által metabolizált, alacsony terápiás indexű egyéb gyógyszereket (pl. kinidin, terfenadin) óvatosan kell alkalmazni. Radioaktív szomatosztatin-analógokkal történő egyidejű alkalmazás A szomatosztatin és analógjai, mint például az oktreotid, kompetitíven kötődnek a szomatosztatin-receptorokhoz és gátolhatják a radioaktív szomatosztatin-analógok hatékonyságát. A Sandostatin alkalmazását 24 óráig kerülni kell a lutécium (177Lu)-oxodotreotid beadását megelőzően, mely izotóppal jelzett gyógyszerként kötődik a szomatosztatin-receptorokhoz. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel a 6.6 pontban felsoroltak kivételével. Az okteroid-acetát nem stabil a Teljes Parenterális Táplálás (TPN) oldataival. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az oktreotid-kezelés alatt jelentett leggyakoribb mellékhatások az emésztőrendszeri-, idegrendszeri-, hepatobiliaris-, illetve az anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek voltak. Az oktreotiddal végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés, a hasi fájdalom, a hányinger, a flatulencia, a fejfájás, az epekövesség, a hyperglykaemia és a székrekedés voltak. Egyéb, gyakran jelentett mellékhatások a szédülés, a lokális fájdalom, az epehomok, a pajzsmirigy-diszfunkció (pl. a pajzsmirigyserkentő hormon [TSH], az össz T4 és a szabad T4 csökkenése), a laza széklet, a csökkent glükóztolerancia, a hányás, a gyengeség és a hypoglykaemia voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő, 1. táblázatban felsorolt, gyógyszer okozta mellékhatások az oktreotiddal végzett klinikai vizsgálatokból gyűltek össze. A gyógyszer okozta mellékhatások (1. táblázat) gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb az első, és az alábbi megegyezés szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), beleértve az egyedülálló eseteket is. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat A klinikai vizsgálatokban jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, székrekedés, flatulencia. Gyakori: Dyspepsia, hányás, haspuffadás, steatorrhoea, laza széklet, a széklet elszíneződése. Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás. Gyakori: Szédülés. Endokrin betegségek és tünetek Gyakori: Hypothyreosis, pajzsmirigy zavar (csökkent TSH, csökkent össz-T4 és csökkent szabad T4). Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori: Cholelithiasis. Gyakori: Cholecystitis, epehomok ("sludge"), hyperbilirubinaemia. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hyperglykaemia. Gyakori: Hypoglykaemia, csökkent glükóz tolerancia, étvágytalanság. Nem gyakori: Dehydratio. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Reakciók az injekció beadási helyén. Gyakori: Gyengeség. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: Emelkedett transzaminázszintek. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Pruritus, bőrkiütés, alopecia. Légzőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Dyspnoe. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Bradycardia. Nem gyakori: Tachycardia. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok A 2. táblázatban bemutatott spontán jelentett mellékhatásokat önkéntesen jelentették, és gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy a gyógyszer-expozícióval való oki összefüggést megállapítani. 2. táblázat A spontán bejelentésekből származó, gyógyszer okozta mellékhatások Vér- és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxia, allergia/túlérzékenységi reakciók. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Urticaria. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Akut pancreatitis, akut hepatitis, cholestasis nélkül, cholestaticus hepatitis, cholestasis, icterus, cholestaticus icterus. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmiák. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett alkalikus-foszfatázszint, emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint. A kiválasztott mellékhatások leírása Epehólyag és az azzal járó reakciók A szomatosztatin-analógok gátolják az epehólyag kontraktilitását és csökkentik az epekiválasztást, ami epehólyag zavarokat vagy epehomok ("sludge") képződését eredményezheti. A hosszú ideig sc. Sandostatin-kezelést kapók 15%-30%-ánál epekőképződésről számoltak be. Az átlagpopulációban (40-60 évesek) az előfordulási gyakoriság 5%-20%. Ha epekövek alakulnak ki, azok jórészt tünetmentesek; a tünetekkel járó epeköveket epesavakkal végzett epekőoldással vagy műtéti úton kell kezelni. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritkán a gastrointestinalis mellékhatások a progresszív hasi distensióval, a súlyos epigastrialis fájdalommal, a has nyomásérzékenységével és defense-szal a heveny bélelzáródás tüneteire emlékeztetnek. Ismert, hogy az emésztőrendszeri nemkívánatos események gyakorisága a kezelés folytatása mellett idővel csökken. A gastrointestinalis mellékhatások előfordulása csökkenthető, ha a Sandostatin sc. adása körüli időben a beteg kerüli az étkezést, például úgy, ha a beadásra az étkezések között vagy lefekvés előtt kerül sor. Túlérzékenységi és anaphylaxiás reakciók Túlérzékenységi és allergiás reakciókról számoltak be a forgalomba hozatalt követően. Amikor ezek előfordulnak, leginkább a bőrt érintik, ritkán a szájat és légutakat. Egyedi esetekben anaphylaxiás sokkról számoltak be. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók A sc. injekció helyén fájdalom, csípő-, viszkető- és égő érzés, bőrpír, duzzanat alakulhat ki, amely ritkán 15 percnél tovább tart. A lokális diszkomfortot csökkentheti, ha hagyják az oldatot az injekció beadás előtt szobahőmérsékletűre melegedni, vagy egy nagyobb koncentrációjú oldatból egy kisebb térfogat kerül beadásra. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Bár a széklet mért zsírtartalma növekedhet, a mai napig nincs arra bizonyíték, hogy a hosszan tartó oktreotid-kezelés a malabszorpció miatt táplálkozási hiányállapothoz vezetett volna. Pancreas enzimek Nagyon ritka esetekben a sc. Sandostatin-kezelés első óráiban vagy napjaiban akut pancreatitisről számoltak be, mely a gyógyszer elhagyásakor megszűnik. Ezenkívül hosszan tartó Sandostatin sc. kezelés alatt álló betegeknél epekövesség okozta pancreatitisről számoltak be. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A bradycardia a szomatosztatin-analógok gyakori mellékhatása. Mind acromegaliás, mind carcinoid szindrómás betegeknél EKG-elváltozásokat, pl. a QT-távolság megnyúlását, tengelyeltolódást, korai repolarizációt, alacsony potenciált, R/S átmenetet, korai R hullám progressziót, nem specifikus ST-T hullám változást figyeltek meg. Az oktreotid és ezen események közötti összefüggés nem bizonyított, mivel ezek közül a betegek közül soknál cardialis alapbetegség is fennállt (lásd 4.4 pont). Thrombocytopenia Thrombocytopeniáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően, különösen intravénásan (iv.) adott Sandostatin-kezelésnél májcirrózisban szenvedő betegeknél. A kezelés abbahagyása után ez a folyamat visszafordítható. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szomatosztatin és analógjaik, ATC kód: H01CB02 Az oktreotid a természetes szomatosztatin szintetikus oktapeptid származéka, melynek farmakológiai hatásai a szomatosztatinéval azonosak, hatástartama azonban lényegesen hosszabb. Gátolja az emésztőrendszerből és a pancreasból származó növekedési hormon (GH) és peptid-hormonok, valamint a szerotonin patológiásan megnövekedett szekrécióját. Állatokban az oktreotid a szomatosztatinnál hatékonyabban gátolja a GH, a glükagon és az inzulin felszabadulást, mint a szomatosztatin, és a GH-t és glükagont pedig szelektívebben szupprimálja. Egészséges alanyoknál kimutatták, hogy a Sandostatin gátolja: * az arginin-, a testmozgás és az inzulin indukálta hypoglykaemia által serkentett növekedési hormon felszabadulást, * az inzulin, glükagon, gasztrin és egyéb emésztőrendszeri-, illetve pancreas eredetű peptidek posztprandiális felszabadulását, továbbá az arginin által stimulált inzulin- és glükagon szekréciót, * gátolja a tireotropin-felszabadító hormon (TRH) által kiváltott pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) felszabadulást. A szomatosztatintól eltérően az oktreotid a növekedési hormont az inzulinnál jobban gátolja, és adagolását nem követi a hormonok rebound hypersecretiója (azaz a GH hypersecretiója acromegaliás betegeknél). Acromegaliás betegeknél a Sandostatin csökkenti a GH és az IGF-1 plazmaszintjét. 50%-os vagy magasabb GH-csökkenés tapasztalható a betegek akár 90%-ánál, és a szérum GH-szint 5 ng/ml alá történő csökkenése érhető el a betegek felénél. A legtöbb betegnél a Sandostatin jelentősen csökkenti a betegség klinikai tüneteit, mint pl. a fejfájást, bőr- és lágyrészduzzanatot, hyperhydrosist, arthralgiát, paraesthesiát. Nagyméretű hypophysis adenomás betegeknél a Sandostatin-kezelés a tumormassza némi zsugorodásához vezethet. Gastro-entero-pancreaticus endokrin rendszer funkcionáló tumoraiban szenvedő betegeknél a Sandostatin a különféle endokrin hatásai révén számos klinikai tünetet enyhít. Olyan betegeknél is okozhat klinikai javulást és a tünetek enyhülését, akiknél a korábbi kezelések (pl. műtét, az arteria hepatica embolisatiója és különböző kemoterápiák, pl.: sztreptozocin vagy 5-fluorouracil) ellenére még mindig vannak a daganattal összefüggő tünetek. A Sandostatin hatásai a különböző tumortípusokban az alábbiak: Carcinoid tumorok A Sandostatin alkalmazása a tünetek, különösen a kipirulás és a hasmenés javulását eredményezheti. Sok esetben ez együtt jár a plazma szerotoninszintjének esésével és a vizelettel kiválasztott 5-hidroxi-indolecetsav mennyiségének csökkenésével. VIPomák Ezeknek a tumoroknak a biokémiai jellemzője a vasoaktiv intestinalis peptid (VIP) fokozott termelődése. A Sandostatin alkalmazása a legtöbb esetben a betegségre jellemző súlyos szekréciós diarrhoea enyhülését eredményezi, ennek következtében javul az életminőség. Ezt a társuló elektrolitzavarok, pl. hypokalaemia javulása kíséri, így az enterális és parenterális folyadék- és elektrolitpótlás abbahagyható. A betegek egy részénél a komputertomográfiás vizsgálat, különösen a májmetastasisok esetén a daganat progressziójának lassulására vagy stagnálására, sőt, akár zsugorodására is utal. A klinikai javulás rendszerint a plazma VIP-szint csökkenésével is együtt jár, ami a normál referenciatartományba is eshet. Glükagonomák A Sandostatin alkalmazása a legtöbb esetben a betegségre jellemző necrolyticus migráló bőrkiütés lényeges javulását eredményezi. A Sandostatin-nak a gyakran kialakuló enyhe diabetes mellitus állapotra gyakorolt hatása nem jelentős, és általánosságban nem eredményezi az inzulin-, illetve az orális antidiabetikum-igény csökkenését. A Sandostatin csökkenti a hasmenést, és ennél fogva ezeknél az érintett betegeknél növeli a testtömeget. Habár a Sandostatin alkalmazása a kezelés kezdetén gyakran azonnal csökkenti a glükagon plazmaszintjét, ez a csökkenés azonban a tünetek tartós javulása ellenére általában nem marad fenn a tartós kezelés alatt. Gastrinoma/Zollinger-Ellison szindróma A protonpumpa-inhibitorokkal vagy H2-receptor blokkoló szerekkel végzett kezelés rendszerint megszünteti a gyomorsav hypersecretiót. Ugyanakkor a hasmenés, ami szintén egy jelentős tünet, nem enyhíthető megfelelően a protonpumpa-inhibitorokkal vagy H2-receptor blokkoló szerekkel. A Sandostatin segíthet tovább csökkenteni a gyomorsav hypersecretiót, és javítja a tüneteket, köztük a hasmenést, mivel a betegek egy részénél csökkenti az emelkedett gastrinszintet. Insulinomák A Sandostatin alkalmazása csökkenti ugyan a keringő immunreaktív inzulin szintjét, a hatástartam azonban rövid (kb. 2 óra). Olyan betegeknél, akiknek a daganata operábilis, a Sandostatin segíthet az operáció előtt helyreállítani és fenntartani a normoglykaemiát. Olyan betegeknél, akiknek inoperábilis benignus, illetve malignus tumoruk van, a szénhidrátanyagcsere-egyensúly a keringő inzulin mennyiségének tartós csökkentése nélkül is javulhat. Pancreas műtétet követő szövődmények A hasnyálmirigyműtéten áteső betegeknél a Sandostatin peri- és posztoperatív alkalmazása csökkenti a típusos posztoperatív komplikációk (pl. pancreasfistula, abscessus és azt követő sepsis, posztoperatív akut pancreatitis) előfordulási gyakoriságát. Vérző gastro-oesophagealis varixok A cirrhosis következtében vérző gastro-oesophagealis varixokkal jelentkező betegeknél a Sandostatin alkalmazása specifikus kezeléssel kombinálva (pl. sclerotherapia) hatékonyabban állítja el a vérzést és akadályozza meg a korai újravérzést, csökkenti a transzfúzió-igényt, és javítja az 5 napos túlélést. Mivel a Sandostatin pontos hatásmechanizmusa teljes egészében nem tisztázott, feltételezhető, hogy a Sandostatin a vazoaktiv hormonok (pl. VIP, glükagon) gátlása útján csökkenti a splanchnicus véráramlást. TSH-szekretáló hypophysis adenomák kezelése A Sandostatin terápiás hatásait prospektív módon figyelték meg 21 betegnél, és 37 publikált esetből álló sorozattal egyesítették. Az értékelhető biokémiai adatokkal rendelkező 42 beteg közül a betegek 81%-ának (n = 34) volt kielégítő eredménye (a TSH legalább 50%-os csökkenése és a pajzsmirigy hormonok jelentős csökkenése), míg a betegek 67%-ánál (n = 28) normalizálódott a TSH és a pajzsmirigyhormonok szintje. Ezeknél a betegeknél a válaszreakció a kezelés teljes időtartama alatt fennmaradt (legfeljebb 61 hónap, átlag 15,7 hónap). A klinikai tünetek nyilvánvaló javulásáról számoltak be 32, klinikailag hyperthyreosisban szenvedő beteg közül 19-nél. A tumor térfogatának több mint 20%-os csökkenését figyelték meg 11 esetben (41%), és a csökkenés 4 esetben (15%) több mint 50%-os volt. A legkorábbi csökkenésről 14 napos kezelés után számoltak be. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Subcutan injekcióban történő beadása után a Sandostatin gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A plazma csúcskoncentráció 30 percen belül kialakul. Eloszlás Az eloszlási térfogat 0,27 l/ttkg, a teljestest clearance 160 ml/perc. A plazmafehérje kötődés mértéke 65%. A vérsejtekhez kötődő Sandostatin mennyisége elhanyagolható. Elimináció Subcutan alkalmazás után az eliminációs felezési idő 100 perc. Intravénás injekció után az elimináció bifázisos, 10 perces és 90 perces felezési időkkel. A peptid legnagyobb részben a széklettel ürül, míg megközelítőleg 32% változatlan formában a vizelettel ürül. Különleges betegcsoportok A vesekárosodás nem befolyásolta a sc. injekcióban adott oktreotid teljes expozícióját (AUC). A cirrhosis hepatisban szenvedő betegeknél az eliminációs kapacitás csökkenhet, de a zsírmájban szenvedő betegeknél nem. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut és ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási állatkísérletekből származó adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok az oktreotid legfeljebb 1 mg/kg/nap parenteralis dózisa mellett nem találtak teratogén, embrionális/magzati vagy egyéb reprodukciós hatásokra utaló bizonyítékot. A fiziológiás növekedés bizonyos mértékű retardációját észlelték patkányok utódainál, ami átmeneti jellegű volt, és a túlzott mértékben jelentkező farmakodinámiás hatásnak, a növekedési hormon-inhibiciónak volt tulajdonítható (lásd 4.6 pont). Fiatal patkányokkal nem végeztek specifikus vizsgálatokat. A pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatokban az anyaállatok F1 utódainál csökkent növekedést és érést észleltek, ha az oktreotidot a teljes vemhességi és szoptatási periódus alatt adták. Az F1 hím utódok esetében a herék késői leszállását találták, de az érintett F1 hím kölykök fertilitása normális maradt. Ezek a megfigyelések átmeneti jellegűek voltak, és a növekedési hormon-inhibíciónak volt tulajdonítható. Karcinogenitás/krónikus toxicitás Napi 1,25 mg/ttkg-ig terjedő oktreotid-acetát dózisok esetén patkányokban, a sc. injekció beadási helyén, 52, 104 és 113/116 hetes időszakot követően fibrosarcomákat figyeltek meg, főként hím állatokban. Lokális tumorok a kontroll patkányokon is jelentkeztek, ugyanakkor ezeknek a daganatoknak a kialakulása a kóros fibroplasiának volt tulajdonítható, amit az injekció beadási helyén kialakuló tartós irritáló hatás okozott, amit fokozott a savas kémhatású tejsav/mannit vivőanyag. Ez a nem specifikus szöveti reakció specifikusan patkányoknál jelentkezett. Neoplasztikus léziókat sem a 98 hétig legfeljebb 2 mg/kg-os dózisban subcutan injekcióban oktreotidot kapott egereknél, sem a gyógyszerrel 52 hétig naponkénti subcutan dózisokkal kezelt kutyáknál nem észleltek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Törőpont jelzéssel ellátott, színtelen, I. típusú üvegampulla, két színes kódgyűrűvel (egy kék és egy zöld), ami tiszta, színtelen folyadékot tartalmaz. Három, öt, hat, tíz, húsz és ötven darab ampulla kartonpapír tálcán, dobozban. Gyűjtőcsomagolásként tíz csomag, amely egyenként három ampullát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások Az ampullák csak egyszer használhatók; csak a beadás előtt szabad felnyitni, és minden fel nem használt részt ki kell dobni. Subcutan alkalmazás Azok a betegek, akik önmaguknak adják be a gyógyszert subcutan injekcióban, pontos utasításokat kell kapjanak az orvostól vagy a gondozásukat végző egészségügyi szakembertől. A helyi diszkomfort csökkentése érdekében javasolt, hogy az injekció beadása előtt az oldatot szobahőmérsékleten tartsák. Több injekció rövid időn belül, ugyanarra a helyre történő beadását kerülni kell. Intravénás infúzió A beadás előtt a parenterálisan adandó gyógyszert meg kell nézni, hogy nem színeződött-e el, és nem tartalmaz-e szemcsés anyagot. Intravénás infúziónál használat előtt a készítményt hígítani szükséges. A Sandostatin (oktreotid-acetát) steril fiziológiás sóoldatban vagy 5%-os steril glükóz vizes oldatban 24 órán át megőrzi fizikai és kémiai stabilitását. Mivel azonban a Sandostatin befolyásolhatja a glükóz homeosztázist, a glükózoldatok helyett inkább a fiziológiás sóoldat alkalmazása ajánlott. A hígított oldatok 25°C alatti hőmérsékleten legalább 24 óráig megőrzik fizikai és kémiai stabilitásukat. Mikrobiológiai szempontból viszont a hígított oldatot lehetőség szerint azonnal fel kell használni. Amennyiben az oldat nem kerül azonnal felhasználásra, az elkészítéstől a felhasználásig eltelt tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős. A feloldás, az infúziós oldattal történő hígítás, a hűtőszekrényben történő tárolás, valamint a beadás befejezése között eltelt teljes időtartam nem haladhatja meg a 24 órát. Az 500 mikrogramm-os ampulla* tartalmát általában 60 ml fiziológiás sóoldatban kell feloldani, és a kapott oldatot infúziós pumpa segítségével kell beadni. Ezt olyan gyakran kell megismételni, ahányszor szükséges az előírt kezelés időtartamának eléréséhez. A Sandostatin-t alacsonyabb koncentrációkban is infundálták. * Ez a kiszerelés Magyarországon nincs forgalomban. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (kétkeresztes) erőshatású Osztályozás: II./2. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Az ampullák legfeljebb 30 °C-on maximum 2 hétig tárolhatók. A felbontást és hígítást követően a tárolási körülményeket lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Felbontás után a készítményt azonnal fel kell használni. Hígítást követően a készítményt azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Hungária Kft. 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-1723/01 5 × 1 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1991. november 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 2. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. december 16. A gyógyszerről részletes információ az OGYÉI (Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet) internetes honlapján (www.ogyei.gov.hu) található. 13 OGYÉI/67805/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az oktreotid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre, és az esetek megközelítőleg egyharmadában a terhesség kimenetele nem ismert. A bejelentések többsége az oktreotid forgalomba hozatalt követő alkalmazása után érkezett, és az expozíciónak kitett terhességek több mint 50%-át acromegaliás betegeknél jelentették. A legtöbb nő a terhesség első trimeszterében volt kitéve az oktreotid-expozíciónak, 100-1200 mikrogramm/nap Sandostatin sc., illetve 10-40 mg/hónap Sandostatin LAR dózisok alkalmazása mellett. A terhességek körülbelül 4%-ában jelentettek ismert kimenetelű veleszületett rendellenességet. Ezekben az esetekben nem volt feltételezhető oki összefüggés az oktreotiddal. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Sandostatin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az oktreotid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek során igazolták, hogy az oktreotid kiválasztódik az anyatejbe. A betegek a Sandostatin-kezelés alatt nem szoptathatnak. Termékenység Nem ismert, hogy az oktreotidnak van-e hatása a humán fertilitásra. Vemhesség és szoptatás alatt kezelt anyaállatok hím utódai esetében a herék késői leszállását találták. Hím és nőstény patkányoknál azonban a legfeljebb napi 1 mg/testtömeg-kilogrammos dózisban adott oktreotid a fertilitást nem károsította (lásd 5.3 pont). | 
