Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Diszperziós injekció vagy infúzió. Sötétbarna, átlátszatlan vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A diszperzió milliliterenként 50 mg vasnak megfelelő vas(III)-karboximaltózt tartalmaz. 100 mg vasnak megfelelő vas(III)-karboximaltóz 2 ml-es injekciós üvegenként. 500 mg vasnak megfelelő vas(III)-karboximaltóz 10 ml-es injekciós üvegenként. 1000 mg vasnak megfelelő vas(III)-karboximaltóz 20 ml-es injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag(ok): Egy ml diszperzió legfeljebb 5,5 mg (0,24 mmol) nátriumot tartalmaz, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-hidroxid (a pH beállításához), Sósav (a pH beállításához), Injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Ferinject vashiány kezelésére javasolt, amennyiben (lásd 5.1 pont): - az oralis vaskészítmények hatástalanok. - az oralis vaskészítmények nem alkalmazhatók. - klinikai szükséglet a vas gyors bejuttatása. A vashiány diagnózisát laboratóriumi vizsgálatokkal kell alátámasztani. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Ferinject minden egyes alkalmazása alatt és azt követően a betegek gondos monitorozása szükséges a túlérzékenységi reakciók tüneteinek jelentkezése szempontjából. A Ferinject csak abban az esetben alkalmazható, amennyiben az anaphylaxiás reakciókat felismerni és kezelni képes képzett szakszemélyzet azonnal rendelkezésre áll olyan környezetben, ahol az újraélesztéshez szükséges eszközök biztosítva vannak. A beteget a Ferinject minden egyes alkalmazása után legalább 30 percig figyelni kell, hogy nem alakulnak-e ki mellékhatások (lásd 4.4 pont). Adagolás A Ferinject adagolása a következő lépésekből álló összetett eljárás: [1] az egyéni vasszükséglet meghatározása, [2] a vasdózis(ok) kiszámítása és beadása, és végül [3] a vasraktárak feltöltését követő vizsgálatok. Ezeket a lépéseket alább részletezzük: 1. lépés: A vasszükséglet meghatározása A vasraktárak Ferinjecttel való feltöltéséhez szükséges egyéni vasszükséglet meghatározása a beteg testtömege és hemoglobinszintje (Hb) alapján történik. A teljes vasszükségletet az 1. táblázat segítségével kell meghatározni. 2 dózisra is szükség lehet a teljes vasszükséglet feltöltéséhez, az egyénre vonatkozó maximális vasdózisokhoz lásd a 2. lépést. A vashiányt a 4.1 pontban leírtak szerint laboratóriumi vizsgálattal kell alátámasztani. 1. táblázat: A teljes vasszükséglet meghatározása Hb Beteg testtömege g/dl mmol/l 35 kg alatt 35 kg - < 70 kg 70 kg és e felett < 10 < 6,2 30 mg/ttkg 1500 mg 2000 mg 10 - < 14 6,2 - < 8,7 15 mg/ttkg 1000 mg 1500 mg ? 14 ? 8,7 15 mg/ttkg 500 mg 500 mg 2. lépés: Az egyénre vonatkozó maximális vasdózis(ok) kiszámítása és beadása A megállapított teljes vasszükséglettől függően a megfelelő Ferinject-dózis(oka)t az alábbiak figyelembe vételével kell beadni: Felnőttek, valamint 14 éves és ennél idősebb serdülők Az egyszeri Ferinject-dózis nem haladhatja meg a következő értékeket: * 15 mg vas/ttkg (intravénás injekció beadása esetén), illetve 20 mg vas/ttkg (intravénás infúzió beadása esetén) * 1000 mg vas (20 ml Ferinject) Az ajánlott maximális kumulatív Ferinject-dózis heti 1000 mg vas (20 ml Ferinject). Amennyiben a teljes vasszükséglet magasabb, akkor a további dózis beadásáig legalább 7 napnak kell eltelnie az első dózist követően. Gyermekek és serdülők 1 és betöltött 14 éves életkor között Az egyszeri Ferinject-dózis nem haladhatja meg a következő értékeket: * 15 mg vas/ttkg * 750 mg vas (15 ml Ferinject) Az ajánlott maximális kumulatív Ferinject-dózis heti 750 mg vas (15 ml Ferinject.) Amennyiben a teljes vasszükséglet magasabb, akkor a további dózis beadásáig legalább 7 napnak kell eltelnie az első dózist követően. 3. lépés: A vasraktárak feltöltését követő vizsgálatok Az adott beteg állapotától függően újbóli orvosi vizsgálatra lehet szükség. A hemoglobinszint (Hb) ismételt ellenőrzésére legkorábban az utolsó Ferinject-adag beadása után 4 héttel kerülhet sor, így elegendő idő marad az erythropoesisre és a vas hasznosítására. Amennyiben a vizsgálat azt mutatja ki, hogy a betegnek további vaskészlet-feltöltésre van szüksége, ki kell számítani az új vasszükségletet. (Lásd az 1. lépést). Gyermekek 1 éves életkor alatt A Ferinject hatásosságát és biztonságosságát 1 év alatti gyermekek esetében nem vizsgálták. A Ferinject alkalmazása ezért nem ajánlott a gyermekek ezen korcsoportjában. Hemodialízis-függő, krónikus vesebetegségben szenvedő betegek Felnőttek, valamint 14 éves és ennél idősebb serdülők esetében a napi legfeljebb egy 200 mg-os vasdózist nem szabad túllépni hemodialízis-függő, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd még 4.4 pont). A Ferinject hatásosságát és biztonságosságát a hemodialízist igénylő krónikus vesebetegségben szenvedő 1 és betöltött 14 éves életkor közötti gyermekek esetében nem vizsgálták. A Ferinject alkalmazása ezért nem ajánlott hemodialízist igénylő krónikus vesebetegségben szenvedő 1 és betöltött 14 éves életkor közötti gyermekek esetében. Az alkalmazás módja A Ferinject kizárólag intravénás úton alkalmazható: * injekcióban, vagy * infúzióban, vagy * hemodialízis alatt hígítás nélkül, közvetlenül a dializáló készülék vénás ágába. A Ferinjectet tilos subcutan vagy intramuscularis úton beadni. Intravénás injekció A Ferinject beadható hígítatlan diszperzió formájában, intravénás injekcióként. Felnőttek, valamint 14 éves és ennél idősebb serdülők esetében az egyszeri adag legfeljebb 15 mg vas/ttkg lehet, de nem haladhatja meg az 1000 mg-os vasdózist. 1 és betöltött 14 éves életkor közötti gyermekek esetében az egyszeri adag legfeljebb 15 mg/ttkg lehet, de nem haladhatja meg a 750 mg-os vasdózist. A beadás sebességére vonatkozó információkat a 2. táblázat foglalja össze. 2. táblázat: A Ferinject intravénás injekció beadási sebességére vonatkozó információk Szükséges Ferinject-mennyiség Megfelelő vasdózis Beadási sebesség/minimális beadási idő 2 - 4 ml 100 - 200 mg Nincs minimális előírt idő > 4 - 10 ml > 200 - 500 mg 100 mg vas/perc > 10 - 20 ml > 500 - 1000 mg 15 perc Intravénás infúzió A Ferinject intravénás infúzió útján is beadható, mely esetben hígítást igényel. Felnőttek, valamint 14 éves és ennél idősebb serdülők esetében az egyszeri adag legfeljebb 20 mg vas/ttkg lehet, de nem haladhatja meg az 1000 mg-os vasdózist. 1 és 13 éves életkor közötti gyermekek esetében az egyszeri adag legfeljebb 15 mg/ttkg lehet, de nem haladhatja meg a 750 mg-os vasdózist. Infúziós alkalmazás esetén a Ferinject kizárólag steril 0,9%-os nátrium-klorid oldattal hígítható a 3. táblázat szerint. Megjegyzés: stabilitási szempontok miatt a 2 mg vas/ml-nél (nem beleértve a vas-karboximaltóz diszperzió mennyiségét) alacsonyabb koncentrációra történő hígítás nem megengedett. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban. 3. táblázat: A Ferinject hígítási terve intravénás infúzióhoz Szükséges Ferinject-mennyiség Megfelelő vasdózis Steril 0,9%-os nátrium-klorid oldat maximális mennyisége Minimális beadási idő 2 - 4 ml 100 - 200 mg 50 ml Nincs minimális előírt idő > 4 - 10 ml > 200 - 500 mg 100 ml 6 perc > 10 - 20 ml > 500 - 1000 mg 250 ml 15 perc Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Ferinject alkalmazása ellenjavallt az alábbi esetekben: * a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, * más parenteralis vaskészítményekkel szembeni ismert túlérzékenység, * nem vashiánynak tulajdonítható anaemia, például egyéb eredetű microcytás anaemia, * vastúlterhelésre vagy vasfelhasználási zavarra utaló jelek. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakciók A parenteralisan alkalmazott vaskészítmények túlérzékenységi reakciókat okozhatnak, beleértve a súlyos és potenciálisan végzetes anaphylaxiás reakciókat is. Túlérzékenységi reakciókat jelentettek parenteralis vaskomplexek korábban eseménytelen alkalmazása során is. Túlérzékenységi reakciókról számoltak be, amelyek Kounis-szindrómává súlyosbodtak (akut allergiás coronariaspasmus, amely myocardialis infarctushoz vezethet, lásd 4.8 pont). A kockázat fokozottabb azoknál a betegeknél, akik ismerten allergiában szenvednek, beleértve a gyógyszerallergiát, a kórtörténetben szereplő súlyos asztmát, ekcémát vagy más atópiás allergiát. A parenteralis vaskomplexekkel szembeni túlérzékenységi reakciók kialakulásának fokozottabb a kockázata olyan betegek esetében is, akik immunrendszeri vagy gyulladásos megbetegedésben szenvednek (pl. szisztémás lupus erithematosus, rheumatoid arthritis.) A Ferinject csak abban az esetben alkalmazható, amennyiben az anaphylaxiás reakciókat felismerni és kezelni képes képzett szakszemélyzet azonnal rendelkezésre áll olyan környezetben, ahol az újraélesztéshez szükséges minden eszköz biztosítva van. A beteget a Ferinject minden egyes alkalmazása után legalább 30 percig monitorozni kell a mellékhatások kialakulása szempontjából. Amennyiben az injekció beadása során túlérzékenységi reakciók vagy intolerábilitás jelei mutatkoznak, az alkalmazást azonnal abba kell hagyni. Az akut anaphylaxiás reakciók kezelésére alkalmas keringési és légzési újraélesztéshez szükséges berendezéseknek rendelkezésre kell állniuk, beleértve egy injektálható, 1:1000 arányú adrenalin oldatot is. Amennyiben megfelelő, antihisztaminokkal/kortikoszteroidokkal történő kiegészítő kezelés is alkalmazható. Hypophosphataemiás osteomalacia A forgalomba hozatalt követő időszakban jelentettek olyan, tünetekkel járó hypophosphataemiát, amely osteomalaciához és klinikai beavatkozást (beleértve a műtétet) igénylő csonttörésekhez vezetett. A betegeket meg kell kérni, hogy forduljanak orvoshoz, ha fokozódó, myalgiával vagy csontfájdalommal kísért fáradtságot tapasztalnak. A szérum foszfátszintjét ellenőrizni kell azon betegeknél, akiket többszöri alkalmazás során nagyobb dózisokkal kezelnek vagy hosszú távú kezelésben részesülnek, valamint azon betegeknél, akiknél fennállnak a hypophosphataemia kockázati tényezői. Tartósan fennálló hypophosphataemia esetén a vas(III)-karboximaltózzal történő kezelést újra kell értékelni. Máj- vagy veseműködési zavar Májműködési zavarban szenvedő betegeknek parenteralis vas csak a kockázat/előny alapos felmérése után adható. Olyan májműködési zavar esetén, amelyben a vastúlterhelés precipitációs tényező - főként porphyria cutanea tarda (PCT) esetén - a parenteralis vaskészítmények alkalmazását kerülni kell. A vastúlterhelés elkerülése érdekében javasolt a vasháztartás gondos monitorozása. A 200 mg vasat meghaladó egyszeri adagokban részesülő, hemodialízis alatt álló krónikus vesebetegekről nem állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. Fertőzés A parenteralis vaskészítmények körültekintéssel alkalmazandók akut vagy krónikus fertőzés, asztma, ekcéma vagy atópiás allergia fennállása esetén. Bacteriaemia fennállása esetén javasolt a Ferinject-kezelés leállítása. Ezért a krónikus fertőzésben szenvedő betegek esetében előny/kockázat értékelést kell végezni az erythropoesis gátlásának figyelembe vételével. Extravasatio A Ferinject alkalmazása során körültekintéssel kell eljárni a készítmény véna mellé történő szivárgásának elkerülése érdekében. Esetenként bőrirritációhoz és hosszan tartó barnás elszíneződéshez vezethet, ha a Ferinject a beadás helyén a véna mellé szivárog. Amennyiben a Ferinject a véna mellé szivárog, akkor a beadást haladéktalanul le kell állítani. Segédanyagok A hígítatlan Ferinject diszperzió ml-enként legfeljebb 5,5 mg (0,24 mmol) nátriumot tartalmaz, ami megfelel a WHO által felnőtteknek ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,3%-ának. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem valószínű, hogy a Ferinject befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az alkalmazás időpontjában fennálló vashiány korrekciójához szükséges mennyiséget meghaladó Ferinject beadása vasfelhalmozódást okozhat a vasraktárakban, ami végül haemosiderosishoz vezet. A vasháztartás paramétereinek [például a szérum ferritin és a transzferrin-szaturáció (TSAT)] ellenőrzése segíthet a vasfelhalmozódás felismerésében. Ha vasfelhalmozódás történik, alkalmazzon a szokványos orvosi gyakorlatnak megfelelő kezelést, pl. vegye fontolóra vaskelátor alkalmazását. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A szájon át adott vas felszívódása csökken, ha parenteralis vaskészítményekkel egyidejűleg alkalmazzák. Ezért - amennyiben szükséges - az oralis vaspótlást a Ferinject utolsó beadása után legalább 5 napig nem szabad megkezdeni. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A kompatibilitás csak a polipropilénből, a polietilénből és az üvegből készült tartályok esetében ismert. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A 4. táblázat egyrészt a klinikai vizsgálatokkal kapcsolatban - amelyek során több mint 9000 vizsgálati alany (beleértve több mint 100, 1. év és betöltött 18. életév közötti gyermeket és serdülőt) kapott Ferinjectet -, másrészt a forgalomba hozatal után tapasztaltak révén bejelentett gyógyszer-mellékhatásokat tartalmazza (a részleteket illetően lásd a táblázat lábjegyzeteit). Leggyakrabban hányingerről számoltak be (ez az alanyok 3,2%-ánál fordult elő), amit az injekció/infúzió beadása helyén fellépő reakciók, hypophosphataemia, fejfájás, kipirulás, szédülés és magas vérnyomás jelentkezése követett. Az injekció/infúzió beadása helyén jelentkező reakciók közé több olyan gyógyszermellékhatás tartozik, amely önmagában nem gyakori vagy ritka gyakorisági kategóriájú. A legsúlyosabb gyógyszermellékhatások az anaphylaxiás reakciók (ritka gyakorisággal); fatális eseteket is jelentettek. További részletekért lásd a 4.4 pontot. 4. táblázat: A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok révén megfigyelt súlyos reakciók a készítménnyel kapcsolatban Szervrendszer Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nem ismert gyakoriságú(1) Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység anaphylaxiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypophosphataemia Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás, szédülés ízérzészavar, paraesthesia eszméletvesztés(1) Pszichiátriai kórképek szorongás(2) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia Kounis-szindróma(1) Érbetegségek és tünetek kipirulás, magas vérnyomás hypotensio syncope(2), presyncope(2), visszérgyulladás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe bronchospasmus(2) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger hasi fájdalom, hányás, obstipatio, hasmenés (diarrhoea), dyspepsia flatulentia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés(3), pruritus, urticaria, bőrpír, angiooedema(2), a bőr elszíneződése a beadástól távol, sápadtság(2) arcon jelentkező ödéma(1) A csont és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, hátfájás, izomgörcsök hypo-phosphataemiás osteomalacia(1) Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók az injekció/infúzió beadási helyén fellépő reakciók (4) láz, fáradékonyság, hidegrázás, mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, rossz közérzet influenzaszerű megbetegedés (amely jelentkezhet néhány órán belül vagy akár néhány nappal később is)(2) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett alanin-aminotranszferáz- emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-, gamma-glutamil-transzferáz-, alkalikus foszfatáz-, valamint laktát-dehidrogenáz-szint a vérben 1 Kizárólag a forgalomba hozatal után jelentett előreláthatólag ritka gyógyszermellékhatások 2 A forgalomba hozatal után jelentett és a klinikai vizsgálatok során szintén megfigyelt gyógyszermellékhatások 3 A következő ajánlott kifejezések tartoznak ide: bőrkiütés (az egyéni gyógyszermellékhatás nem gyakoriként van meghatározva) és bőrpírral járó, generalizált, macularis, maculopapularis, viszkető bőrkiütés (az összes egyéni gyógyszermellékhatás ritka gyakoriságúként van meghatározva). 4 Többek között a következő ajánlott kifejezések tartoznak ide: az injekció/infúzió beadási helyén fellépő fájdalom, haematoma, elszíneződés, extravasatio, irritáció, reakció (az összes egyéni gyógyszermellékhatás nem gyakoriként van meghatározva), valamint fonákérzés (az egyéni gyógyszermellékhatás ritka gyakoriságúként van meghatározva). Gyermekek és serdülők A biztonságossági profil az 1. év és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők körében hasonló volt a felnőttekéhez. 7 klinikai kísérletben 110 gyermek és serdülő kapott Ferinjectet. Súlyos mellékhatásokat nem jelentettek. A jelentett nem súlyos mellékhatások az alábbiak voltak: hypophosphataemia (n = 5), urticaria (n = 5), injekció/infúzió beadási helyén jelentkező reakciók (n = 4), hasi fájdalom (n = 2), kipirulás (n = 2), fejfájás (n = 2), láz (n = 2), emelkedett májenzimszintek (n = 2) és bőrkiütés (n = 2). Egyszer jelentettek obstipatiót, gastritist, magas vérnyomást, pruritust és szomjúságérzést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Háromértékű vas, parenteralis készítmény ATC-kód: B03AC Az injekció/infúzió alkalmazásakor használt Ferinject-diszperzió a vas-karboximaltóz vaskomplex kolloid oldata. A komplex a hasznosítható vasnak a vasat a szervezeten belül szállító és tároló fehérjék számára történő biztosítására szolgál (transzferrin, illetve ferritin). A vörösvértestek részéről a radioaktív jelzéssel ellátott Ferinjectből származó 59Fe-nek a felhasználása 91%-tól 99%-ig terjedt vashiányos (ID = Iron Deficiency) alanyoknál és 61%-tól 84%-ig terjedt a vesét érintő vérszegénységben szenvedő alanyoknál, az adag alkalmazását követő 24. napon. A Ferinject-kezelés hatására a normális tartományon belüli értékre emelkedik a reticulocytaszám, a szérum ferritinszint és a transzferrin szaturáció (TSAT) szintje. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Ferinject hatásosságát és biztonságosságát olyan, különböző terápiás területeken vizsgálták, amelyek intravénás úton bevitt vas alkalmazását teszik szükségessé a vashiány korrigálása érdekében. A fő vizsgálatok részletes ismertetése lentebb található. Kardiológia Krónikus szívelégtelenség A CONFIRMHF egy kettős vak, randomizált, kétkarú vizsgálat volt, amely a Ferinjectet (n = 150) hasonlította össze placebóval (n = 151) krónikus szívelégtelenségben és vashiányban szenvedő alanyoknál egy 52 hetes kezelési időszakon át. Az első napon, valamint a 6. héten (korrekciós fázis) az alanyok vagy a szűréskor mért kiindulási Hb-szintet és testtömeget alapul vevő, egyszerűsített adagolási mátrix szerinti adagolásban Ferinjectet (lásd a 4.2. pontot), vagy placebót kaptak, vagy egyik készítményt sem kapták. A 12., a 24. és a 36. héten (fenntartó fázis) az alanyok, amennyiben a szérum ferritinszintjük < 100 ng/ml, vagy 100-300 ng/ml volt < 20% TSAT mellett, Ferinjectet (500 mg vasat), vagy placebót kaptak. A Ferinject placebóval szembeni terápiás előnyét az elsődleges hatásossági végponttal, a 6 perces járásteszt (6MWT) kiinduláskori és 24. héten mért eredménye közötti változással igazolták (33±11 méter, p = 0,002). Ez a hatás a vizsgálat teljes időtartama alatt, egészen az 52. hétig kitartott (36±11 méter, p < 0,001). Az EFFECT-HF vizsgálat egy nyílt elrendezésű (vak végpontértékeléssel zajló), randomizált, kétágú vizsgálat volt, amely a Ferinjectet (n = 86) hasonlította össze a szokásos kezeléssel (n = 86) krónikus szívelégtelenségben és vashiányban szenvedő alanyoknál egy 24 hetes kezelési időszakon át. Az 1. napon, valamint a 6. héten (korrekciós fázis) az alanyok vagy a szűréskor mért kiindulási Hb-szintet és testtömeget alapul vevő, egyszerűsített adagolási mátrix szerinti adagolásban Ferinjectet (lásd a 4.2 pontot), vagy a szokásos ellátás szerinti kezelést kapták. A 12. héten (fenntartó fázis) az alanyok, amennyiben a szérum ferritinszintjük < 100 ng/ml volt, vagy 100-300 ng/ml volt 20% alatti TSAT mellett, Ferinjectet (500 mg vasat) vagy a szokásos ellátás szerinti kezelést kaptak. A Ferinject szokásos ellátás szerinti kezeléssel szembeni terápiás előnyét az elsődleges hatásossági végponttal, a testtömeggel korrigált VO2 kiinduláskori és 24. héten mért eredménye közötti változással igazolták (legkisebb négyzetek átlaga: 1,04±0,44, p = 0,02). Nefrológia Hemodialízis-függő, krónikus vesebetegség A VIT-IV-CL-015 vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat, amely a Ferinjectet (n = 97) hasonlítja össze vas-szacharózzal (n = 86) a hemodialízist igénybe vevő, vashiányos vérszegénységben szenvedő alanyoknál. Az alanyok hetente 2-3 alkalommal addig kaptak egy adag 200 mg Ferinjectet vagy vas-szacharózt közvetlenül a dializátorba, amíg az egyénileg kumulálódó vasdózis mennyiségét (Ferinject esetében az átlagos kumulálódó vasdózis: 1700 mg) el nem érték. Az elsődleges hatásossági végpont azon alanyok azon százaléka volt, akiknél ? 1,0 g/dl emelkedést értek el a Hb tekintetében a kiindulást követő 4. héten. A kiindulást követő 4. héten 44,1% reagált a Ferinjecttel történt kezelésre (azaz a Hb tekintetében az emelkedés ? 1,0 g/dl volt), szemben a vas-szacharóz esetében elért 35,3%-kal (p = 0,2254). Nem dialízisfüggő, krónikus vesebetegség Az 1VIT04004 vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos vizsgálat, amely a Ferinjectet (n = 147) hasonlítja össze oralisan alkalmazott vassal (n = 103). A Ferinject-csoportba tartozó alanyok kiinduláskor 1000 mg vasat, a 14. és 28. napon pedig 500 mg vasat kaptak, ha a TSAT < 30% volt, a szérum ferritin pedig < 500 ng/ml volt a vizit alkalmával. A vasat oralisan kapó karhoz tartozó alanyok 65 mg vasat kaptak naponta háromszor, vas-szulfát formájában, a kiindulástól az 56. napig. Az alanyok utánkövetése az 56. napig történt. Az elsődleges hatásossági végpont a kiindulás és a vizsgálat vége vagy a beavatkozás időpontja között a Hb tekintetében bármikor ? 1,0 g/dl értéket elért alanyok százaléka volt. Ezt a Ferinjectet kapó alanyok 60,54%-a, illetve az oralisan vasat kapó csoporthoz tartozó alanyok 34,7%-a érte el (p < 0,001). Az átlagos hemoglobinváltozás az 56. napig/a vizsgálat végéig 1,0 g/dl volt a Ferinject-csoportnál, illetve 0,7 g/dl a vasat oralisan kapó csoportnál (p = 0,034, 95% CI: 0,0-0,7). Gasztroenterológia Gyulladásos bélbetegség A VIT-IV-CL-008 vizsgálat egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amely a Ferinject, illetve az oralisan kapott vas-szulfát hatásosságát hasonlította össze vashiányos vérszegénység esetén a gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő alanyoknál. Az alanyok vagy hetente egyszer Ferinjectet (n = 111) kaptak legfeljebb 1000 mg vasat tartalmazó egyszeri adagokban, amíg az egyénileg kiszámított (a Ganzoni-képlet szerinti) vasdózist el nem érték (átlagos kumulatív vasdózis: 1490 mg) vagy 100 mg vasat kaptak naponta kétszer, vas-szulfát formájában (n = 49), 12 héten át. A Ferinjectet kapó alanyok esetében, a Hb tekintetében, az átlagos emelkedés 3,83 g/dl volt a 12. héten a kiinduláshoz képest, ami nem rosszabb a vas-szulfáttal történő, napi kétszeri, 12 hetes terápiánál (3,75 g/dl, p = 0,8016). A FER-IBD-07-COR vizsgálat egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amely a Ferinject, illetve a vas-szacharóz hatásosságát hasonlította össze remittáló vagy enyhe IBD-ben szenvedő alanyoknál. A Ferinjectet kapó alanyoknál az adagolás, a kiindulási Hb-t és a testsúlyt felhasználó, egyszerűsített adagolási mátrix szerint, legfeljebb 1000 mg vasat tartalmazó egyszeri adagok formájában történt (lásd a 4.2 pontot), míg a vas-szacharózt kapó alanyoknál az adagolás 200 mg vasat tartalmazó adagok formájában és a Ganzoni-képlet felhasználásával, egyénileg kiszámított vasdózisok szerint történt egészen addig, amíg a kumulatív vasdózist el nem érték. Az alanyok utánkövetése 12 hétig történt. A Ferinjectet kapó alanyok 65,8%-a (n = 240; átlagos kumulatív vasdózis: 1414 mg), illetve a vas-szacharózt kapók 53,6%-a (n = 235; átlagos kumulatív adag: 1207 mg; p = 0,004) reagált a 12. héten (ami a Hb tekintetében ? 2 g/dl emelkedésként határozható meg). A Ferinjecttel kezelt alanyok 83,8%-ánál, illetve a vas-szacharózzal kezelt alanyok 75,9%-ánál értek el a Hb tekintetében ? 2 g/dl emelkedést, illetve volt a Hb szempontjából is emelkedés a normális határértékeken belül a 12. héten (p = 0,019). Nők egészsége Post partum A VIT-IV-CL-009 vizsgálat egy randomizált, nyílt elrendezésű, non-inferioritási vizsgálat volt, amely a Ferinject (n = 227), illetve a vas-szulfát (n = 117) hatásosságát hasonlította össze a szülés utáni vérszegénységben szenvedő nőknél. Az alanyok vagy Ferinjectet kaptak legfeljebb 1000 mg vasat tartalmazó egyszeri adagokban addig, amíg a (Ganzoni-képlettel) egyénileg kiszámított kumulatív vasdózisukat el nem érték, vagy 100 mg vasat kaptak naponta kétszer, oralisan alkalmazott vas-szulfát formájában, 12 héten át. Az alanyok utánkövetése 12 hétig történt. A Hb tekintetében az átlagos változás a kiindulástól a 12. hétig 3,37 g/dl volt a Ferinject-csoportnál (n = 179; átlagos kumulatív vasdózis: 1347 mg), illetve 3,29 g/dl a vas-szulfátot kapó csoportnál (n = 89), ami azt jelenti, hogy nem volt inferioritás a kezelések között. Terhesség Intravénás vastartalmú gyógyszerek terhességben nem alkalmazhatók, hacsak nem feltétlenül szükséges. A Ferinjecttel történő kezelést a terhesség második és harmadik trimeszterére kell korlátozni, amennyiben úgy ítélik meg, hogy az alkalmazás előnye felülmúlja a potenciális kockázatot az anyára és a magzatra nézve egyaránt, lásd 4.6 pont. A terhes nőknél történő alkalmazás tekintetében korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossági adatok a randomizált, nyílt FERASAP200901 vizsgálatból, mely a Ferinject- (n = 121) és az oralisan alkalmazott vasszulfát-kezelést (n = 115) hasonlította össze második és harmadik trimeszterben lévő, vashiányos anémiában szenvedő várandós nőknél egy 12 héten át tartó kezelési időszakban. Az alanyok vagy Ferinjectet kaptak 1000 mg-os vagy 1500 mg-os kumulatív vas dózisban (átlagos kumulatív dózis: 1,029 mg vas) a szűréskor mért Hb-szint és testtömeg alapján, vagy 100 mg oralis vasat naponta kétszer, 12 héten át. A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események előfordulási aránya hasonló volt a Ferinjectet kapó nőknél, mint az oralis vaskezelésben részesülők esetében (11,4% a Ferinject-csoportban; 15,3% az oralis vaskezeléses csoportban). A kezeléssel összefüggő leggyakoribb nemkívánatos esemény a hányinger, a felső hasi fájdalom és a fejfájás volt. Az újszülöttek Apgar-értékei és vas-paraméterei is hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. Gyermekek és serdülők A 14 éves vagy ennél idősebb serdülők 4, felnőttekkel végzett vizsgálatba lettek bevonva. Gyermekgyógyászati vizsgálatokat végeztek továbbá vashiányos anaemiában szenvedő, 1 éves és betöltött 18 év közötti gyermekek és serdülők bevonásával. A vashiányos anaemia leggyakoribb okai a gastrointestinalis betegségek (pl. gyulladásos bélbetegség, Helicobacter pylori okozta gastritis, coeliakia) és az erős méhvérzés voltak. Egy prospektív, farmakokinetikai/farmakodinamikai, II. fázisú vizsgálatban (1VIT13036) 35 fő, 9,8 év átlagéletkorú (tartomány: 1,5-17,5 év) gyermeket kezeltek 2 egymást követő dóziskohorszban egyszeri, 7,5 mg vas/ttkg dózis Ferinjecttel (n = 16) vagy 15 mg vas/ttkg dózis Ferinjecttel (n = 19), legfeljebb 750 mg vas maximális dózisban. A hemoglobinszint, a ferritinszint és a TSAT emelkedése dózisfüggő volt. Az injekciót követő 35. napon a hemoglobin átlagos (SD) emelkedése 1,9 (1,38) g/dl volt a 7,5 mg vas/ttkg dózisú Ferinject esetében és 2,8 (1,15) g/dl a 15 mg vas/ttkg dózisú Ferinject esetében. Lásd még a 4.8 pontot. Egy prospektív, nyílt, párhuzamos csoportos, III. fázisú vizsgálatban (1VIT17044) a Ferinject hatásosságát és biztonságosságát hasonlították az orális vasterápiához. 40 fő, 14,5 év átlagéletkorú (tartomány: 1 év - betöltött 18. életév) gyermeket kezeltek 7 napos időközönként 2 dózis 15 mg vas/ttkg Ferinjecttel (legfeljebb 750 mg egyszeri dózis) és 39 fő 14,0 év átlagéletkorú (tartomány: 1 év - betöltött 18. életév) gyermeket kezeltek 28 napig orális vas-szulfáttal. Hasonló hemoglobinszint-emelkedést figyeltek meg mind a Ferinject-kezelés, mind az orális vas-szulfát-kezelést követően. A Ferinject-kezelés után a hemoglobinszint emelkedése a kiindulástól a 35. napig (legkisebb négyzetek átlaga [95%-os konfidenciaintervallum]) 2,22 [1,69 és 2,75] g/dl volt és az orális vas-szulfát-kezelés után 1,92 [1,43 és 2,41] g/dl volt. Összességében az intravénás vasat kapó csoport betegeinek 87,5%-a ért el 1 g/dl-nél nagyobb hemoglobinszint-emelkedést a vizsgálat végéig. A vasraktárak feltöltésének mérésére alkalmazott ferritinszint- és TSAT-emelkedés az orális vas-szulfát-kezeléshez viszonyítva magasabb volt a Ferinject-terápiát követően. A ferritinszint-emelkedés a kiindulástól a 35. napig a Ferinject-kezelést követően (legkisebb négyzetek átlaga [95% konfidenciaintervallum]) 132,1 [105,44 és 158,76] ng/ml, és az orális vas-szulfát-kezelés után 11,0 [-15,62 és 37,65] ng/ml volt. A megfelelő TSAT-emelkedés 24,3 [19,19 és 29,41]%, illetve 8,7 [3,70 és 13,63]% volt. Lásd még a 4.8 pontot. Ferritin-monitorozás vaspótló terápia után A VIT-IV-CL-008 vizsgálat alapján csak korlátozott számú adat igazolja, hogy a vaspótló terápiát követő 2-4. héten a ferritinszint gyorsan, azt követően pedig lassabban csökken. A vizsgálat 12 hetes utánkövetése során az átlagos ferritinszint nem csökkent annyira, hogy újbóli kezelésre lett volna szükség. Vagyis a rendelkezésre álló adatok alapján, nem teljesen egyértelműen határozható meg a ferritinszint ismételt ellenőrzésének optimális időpontja, de a vaspótló terápiát követő 4 héten belül végzett ellenőrzés korainak mondható. Ezért azt ajánljuk, hogy a kezelőorvos az adott beteg állapota alapján döntsön a ferritinszint további ellenőrzéséről. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Pozitron emissziós tomográfia (PET) segítségével kimutatták, hogy a Ferinjectből származó 59Fe és 52Fe gyorsan kiürül a vérből és a csontvelőbe kerül, illetve lerakódik a májban és a lépben. 100-1000 mg vasat tartalmazó Ferinject egyszeri dózisának vashiányos alanynak történő beadása után 15 perccel 37 mcg/ml, 1,21 óra elteltével pedig 333 mcg/ml volt a maximális teljes szérum vasszint. A központi kompartment térfogata jól korrelál a plazma térfogatával (körülbelül 3 liter). Elimináció A befecskendezett vagy infundált vas gyorsan kiürült a plazmából, a terminális felezési idő 7-12 óra volt, és a készítmény átlagosan 11-18 órán keresztül maradt a plazmában. A vas vesén keresztül történő ürülése elhanyagolható volt. Gyermekek és serdülők A 15 mg vas/kg dózisú Ferinject farmakokinetikai tulajdonságai a vashiányos felnőtt betegekéhez hasonlóak voltak. A szérum vas szintje a dózissal arányosan emelkedett az egyszeri 7,5 mg vas/kg vagy 15 mg vas/kg dózis beadását követően. Az egyszeri 15 mg vas/ttkg (legfeljebb 750 mg) Ferinject beadása után 1,12 órával az átlagos maximális teljes szérumvas értékét 310 µg/ml-nek mérték. A terminális felezési idő 9,8 óra és a populációs farmakokinetikai analízis alapján becsült megoszlási térfogat 0,42-3,14 l volt. Modellalapú szimulációk alapján a gyermekgyógyászati alanyok, a felnőttekhez viszonyítva alacsonyabb szisztémás expozícióra (AUC0-72h) voltak hajlamosak [korcsoportonkénti medián: 3,340 µg × h/ml (1-2 év), 4,110 µg×h/ml (3-12 év), 4,740 µg × h/ml (13. év és betöltött 18. életév között), 8,864 µg × h/ml (felnőttek)]. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási - vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a Ferinject készítményből felszabaduló vas átjut a placentán és korlátozott, szabályozott mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. Feltöltött vasraktárral rendelkező nyulakon végzett reproduktív toxikológiai vizsgálatok során a Ferinject minor csontrendellenességeket okozott a magzatban. Patkányokon végzett termékenységi vizsgálatok során nem mutatkozott a termékenységre gyakorolt hatás sem a hím, sem a nőstény állatok esetében. A Ferinject karcinogén hatását hosszú távú állatkísérletekben nem vizsgálták. Allergiára vagy immunotoxikus hatásra utaló jeleket nem figyeltek meg. Egy kontrollos, in vivo vizsgálat során a Ferinject nem mutatott keresztreakciót az anti-dextrán antitestekkel. Intravénás alkalmazás után nem figyeltek meg helyi irritációt vagy intoleranciát. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Ferinject I. típusú üvegből készült, brómbutil gumidugóval és alumíniumkupakkal ellátott injekciós üvegben kerül forgalomba a következő tartalommal: * 2 ml diszperzió. Kiszerelés: 1, 2 vagy 5 darab injekciós üveg. * 10 ml diszperzió. Kiszerelés: 1, 2 vagy 5 darab injekciós üveg. * 20 ml diszperzió. Kiszerelés: 1 darab injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Használat előtt vegye szemügyre az injekciós üveget, és győződjön meg róla, hogy nem sérült, és nem tartalmaz üledéket. Kizárólag üledékmentes, homogén diszperzió használható fel. A gyógyszer feloldás vagy felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Minden Ferinject injekciós üveg egyszer használatos. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. A Ferinject kizárólag steril 0,9%-os nátrium-klorid oldattal keverhető. Semmilyen egyéb intravénás hígító oldat vagy terápiás szer nem használható, mivel fennáll a csapadékképződés és/vagy az interakció lehetősége. A hígításra vonatkozó útmutatásokat lásd a 4.2 pontban. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer hígítás vagy első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan csomagolásban: 3 év A tartály első felbontásától számított felhasználhatósági idő: Mikrobiológiai szempontból a parenteralis alkalmazásra szánt készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a megfelelő tárolási idő és körülmények betartása a felhasználásig, a felhasználó felelőssége. A készítmény felnyitása, hígítása vagy előkészítése a beadásig, ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között kell történjen. Felhasználásra előkészített állapotban a készítmény kémiai és fizikai stabilitása 30 °C-on 7 napig igazolt. Felhasználhatósági időtartam polietilén és polipropilén tartályban, steril 0,9%-os nátrium-klorid oldattal történő hígítás után: Mikrobiológiai szempontból a parenteralis alkalmazásra szánt készítményt, a steril 0,9%-os nátrium-klorid oldattal történő hígítást követően, azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a megfelelő tárolási idő és körülmények betartása a felhasználásig a felhasználó felelőssége, mely általános esetben, 2 - 8°C közötti hőmérsékleten tárolva, nem haladhatja meg a 24 órát. A felhasználásra előkészített állapotban a 2 mg/ml-es és 5 mg/ml-es koncentrációkra történt hígítás után, a készítmény kémiai és fizikai stabilitása 30 °C-on 72 órán át igazolt. Felhasználhatósági időtartam polipropilén fecskendőben (hígítatlanul): Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a megfelelő tárolási idő és körülmények betartása a felhasználásig a felhasználó felelőssége, mely általános esetben 2-8 oC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát. Felhasználásra előkészített állapotban a készítmény kémiai és fizikai stabilitása 30 oC-on 72 órán át igazolt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Vifor France 100-101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris La Défense Cedex Franciaország Tel.: +33 (0)1 41 06 58 90 Fax +33 (0)1 41 06 58 99 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-21344/01 1×2 ml OGYI-T-21344/02 5×2 ml OGYI-T-21344/03 1×10 ml OGYI-T-21344/04 5×10 ml OGYI-T-21344/05 1×20 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. július 05. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. december 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. április 12. 13 OGYÉI/57616/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Ferinject terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre (lásd az 5.1. pontot), ezért a terhességben történő alkalmazás előtt az előny/kockázat gondos mérlegelésére van szükség. A Ferinject terhességben nem alkalmazható, kivéve azt az esetet, ha arra feltétlenül szükség van (lásd 4.4 pont). A terhesség első trimeszterében kialakuló vashiányos anaemia a legtöbb esetben oralis vaskészítménnyel kezelhető. A Ferinjecttel történő kezelést a terhesség második és harmadik trimeszterében történő alkalmazására kell korlátozni, amennyiben úgy ítélik meg, hogy az alkalmazás előnye felülmúlja a potenciális kockázatot az anyára és a magzatra nézve. Parenteralis vaskészítmények beadása után magzati bradycardia alakulhat ki. Ez rendszerint átmeneti, és az anyánál jelentkező túlérzékenységi reakció következménye. A születendő gyermeket szoros monitorozás alatt kell tartani az alatt az idő alatt, amíg a terhes nőnek intravénásan beadják a parenteralis vaskészítményt. Állatkísérletekből származó adatok arra utalnak, hogy a Ferinject készítményből felszabaduló vas átjut a placentán, és terhesség alatti alkalmazása befolyásolhatja a magzati csontfejlődést (lásd 5.3 pont). Szoptatás Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a Ferinject készítményből származó vas anyatejbe való átjutása elhanyagolható mértékű (? 1%). Szoptató nőkkel kapcsolatos korlátozott számú adat alapján nem valószínű, hogy a Ferinject kockázatot jelentene a szoptatott csecsemőre nézve. Termékenység Nincsenek adatok a Ferinject humán termékenységre gyakorolt hatásáról. Állatkísérletek során a Ferinject-kezelést követően nem mutatkozott változás az állatok termékenységében (lásd 5.3 pont). | 
