Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-II-antagonisták önmagukban
ATC kód: C09C A03

A valzartán orálisan aktív, hatékony, specifikus angiotenzin-II (Ang II)-receptor-antagonista. A valzartán szelektíven hat az AT1 receptoraltípusra, ami az angiotenzin-II ismert hatásaiért felelős. A valzartán okozta AT1-receptor-blokád miatt a felszaporodó angiotenzin-II stimulálhatja a blokkolás alatt nem álló AT2-receptort, ami úgy tűnik, ellensúlyozza az AT1-receptorhatást. A valzartán nem fejt ki parciális agonista hatást az AT1-receptorokon, és sokkal nagyobb (kb. 20 000-szeres) affinitással kötődik az AT1-receptorokhoz, mint az AT2-receptorokhoz. A valzartán nem kötődik más, a kardiovaszkuláris szabályozásban jelentős szerepet játszó hormonreceptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, ill. azokat nem is blokkolja.
A valzartán nem gátolja az AT I-et AT II-vé alakító és a bradikinint lebontó ACE, más néven kinináz-II működését. Mivel nem hatnak az ACE-ra, és nem potenciálják a bradikinint és a P-anyagot, az angiotenzin-II-receptor-antagonisták nagy valószínűséggel nem okoznak köhögést.
Azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben a valzartánt ACE-gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (p < 0,05) kisebb volt a valzartánnal kezelt csoportban, mint az ACE-gátlóval kezelt csoportban (2,6%, ill. 7,9%). Egy olyan klinikai vizsgálatban, melyet azon betegek bevonásával végeztek, akiknek az anamnézisében ACE-gátló-kezelés alatt kialakuló száraz köhögés szerepel, a valzartánt szedő betegek 19,5%-ában, a tiazid diuretikumot szedők 19,0%-ában jelentkezett köhögés, míg az ACE-gátlót szedők esetében 68,5%-ban (p < 0,05).

Hypertonia (csak a 80 mg, 160 mg és 320 mg hatáserősségekre)
Hypertoniás betegeknek adva a valzartánt, a vérnyomáscsökkenés a pulzusszám változása nélkül következik be.
A legtöbb betegben, egyszeri per os alkalmazása után az antihipertenzív hatás 2 órán belül kezdődik, és a vérnyomáscsökkenés kb. 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a vérnyomáscsökkenés 2 héten belül kialakul, a maximális hatás 4 héten belül várható és hosszú távú kezelés során is megmarad. Hidroklorotiaziddal kombinálva további jelentős vérnyomáscsökkenés érhető el.
A valzartán hirtelen megvonása nem eredményezett rebound hypertoniát és egyéb nemkívánatos klinikai eseményt.
A 2-es típusú diabetesben és microalbuminuriában is szenvedő hypertoniás betegeknél a valzartánról kimutatták, hogy csökkenti az albumin vizelet útján történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban 332, 2-es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő, normális vagy magas vérnyomású és megfelelő veseműködésű (szérum kreatinin: < 120 mikromol/l) betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi) tanulmányozták a vizelettel kiválasztott albumin (UAE) csökkenését a valzartán (80-160 mg/nap) hatására az amplodipinhez (5-10 mg/nap) képest (valzartán: 58 mikrogramm/perc; amlodipin: 55,4 mikrogramm/perc). 24 hét után a valzartán 42%-kal (-24,2 mikrogramm/perc; 95% CI: -40,4 - -19,1), az amlopidin pedig kb. 3%-kal (-1,7 mikrogramm/perc; 95% CI: -5,6 - 14,9) csökkentette az albumin vizelet útján történő ürülését (p < 0,001) annak ellenére, hogy a vérnyomás hasonló mértékben csökkent a két csoportban.
A Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) vizsgálatban 391, 2-es típusú diabetesben és albuminuriában szenvedő (átlag = 102 mikrogramm/perc; 20-700 mikrogramm/perc), megfelelő veseműködésű (az átlagos szérum kreatininszint = 80 mikromol/l), hypertoniás (vérnyomás = 150/88 Hgmm) beteg részvételével mélyrehatóbban tanulmányozták a valzartán hatását a vizelettel kiválasztott albumin csökkenésére. A betegeket véletlenszerűen a három különböző valzartán dózissal (160, 320, ill. 640 mg/nap) kezelt csoport egyikébe sorolták, majd 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az optimális valzartán dózis megállapítása volt, amellyel a 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél csökkenthető az albumin vizelet útján történő kiválasztása. 30 hét után az albumin vizelet útján történő kiválasztásának százalékos változása a 160 mg valzartán hatására jelentős mértékben, 36%-kal (95% CI: 22 - 47%), 320 mg valzartán hatására pedig 44%-kal csökkent (95% CI: 31 - 54%) az alapszinthez viszonyítva. Ennek alapján arra következtettek, hogy a 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegekben a 160-320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést idézett elő az albumin vizelet útján történő kiválasztásában.

Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus (csak a 40 mg, 80 mg és 160 mg hatáserősségekre)
A VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion vizsgálat (VALIANT) randomizált, kontrollos, kettős vak, 14 703 olyan beteg bevonásával végzett nemzetközi tanulmány volt, akik heveny szívizominfarktuson estek át, és pangásos szívelégtelenség tüneteit, illetve radiológiai jeleit és/vagy a bal kamrai szisztolés funkció zavarát mutatták (ejekciós frakció ? 40% volt a radioizotópos ventriculographia során, vagy ? 35% az echocardiographia, illetve kamrai kontrasztos angiographia alkalmával). A betegeket a myocardialis infarctus kezdete után, 12 órától 10 napig terjedő időszakon belül véletlenszerűen sorolták a három kezelési csoport egyikébe: valzartán, kaptopril, vagy valzartán + kaptopril kombinált kezelés. A kezelés átlagosan két évig tartott. Az elsődleges végpont a bármely okból eredő halálozásig eltelt idő volt.
A valzartán ugyanolyan hatékony volt a szívizominfarktus utáni, bármely okból bekövetkező halálozás csökkentésében, mint a kaptopril. A bármely okból eredő halálozás a valzartán (19,9%), a kaptopril (19,5%) és a valzartán + kaptopril (19,3%) kezelést kapó csoportban is hasonló volt. A valzartán és a kaptopril kombinálása nem jelentett plusz előnyt a magában adott kaptoprilhez képest. Az életkor, a nem, a rassz, az induláskor alkalmazott kezelések, vagy az alapbetegség alapján nem volt különbség a valzartán és a kaptopril között a bármely okból eredő halálozásban. A valzartán hatásos volt a szív- és érrendszeri eredetű halálozás csökkentésében, az addig eltelt időt megnyújtotta, csökkentette a szívelégtelenség miatt szükségessé váló kórházi felvételeket, a szívizominfarktus ismétlődését, az újraélesztést szükségessé tevő szívmegállást és a nem-fatális kimenetelű stroke-ot (másodlagos összetett végpont).
A valzartán biztonságossága összhangban van a szívizominfarktus utáni betegek állapotának klinikai lefolyásával. A veseműködés tekintetében a szérum kreatininszint megkétszereződését a valzartánnal kezelt betegek 4,2%-nál, a valzartán + kaptopril kombinációval kezelt betegek 4,8%-nál, míg a kaptoprillal kezelt betegek 3,4%-nál figyelték meg. A kezelést a valzartánnal kezelt betegek 1,1%-nál, a valzartán + kaptopril kombinációval kezelt betegek 1,3%-nál, míg a kaptoprillal kezelt betegek 0,8%-nál kellett megszakítani a veseműködés különböző zavarai miatt. Myocardialis infarctus utáni állapotban levő betegek kezelése során mindig meg kell határozni a vesefunkciós értékeket is.
Nem volt különbség a bármely okból eredő, illetve a szív- és érrendszeri eredetű halálozásban vagy morbiditásban, ha béta-blokkolókat alkalmaztak együtt a valzartán + kaptopril kombinációval, önmagában adott valzartánnal, vagy önmagában adott kaptoprillel. A gyógyszeres kezeléstől függetlenül a halálozás kisebb volt a béta-blokkolókkal kezelt betegek csoportjában, ami arra utal, hogy a béta-blokkolóknak az e betegek körében ismert kedvező hatása a jelen vizsgálatban is megmaradt.

Szívelégtelenség (csak a 40 mg, 80 mg és 160 mg hatáserősségekre)
A Val-HeFT randomizált, placebokontrollos, nemzetközi klinikai vizsgálatban a valzartán NYHA II (62%), III (36%) és IV (2%) stádiumú, szívelégtelenségben szenvedő betegek morbiditására és mortalitásra kifejtett hatását vizsgálták 5010 olyan betegben, akiknek a balkamrai ejekciós frakciója < 40%, a balkamrai belső diasztolés átmérő (LVIDD) > 2,9 cm/m2 volt és konvencionális terápiában részesültek. A kiinduláskor alkalmazott kezelés során ACE-gátlókat (93%), diuretikumokat (86%), digoxint (67%), béta-blokkolókat (36%) adtak. Az átlagos nyomonkövetés csaknem 2 év volt. A Val-HeFT-ben a valzartán átlagos napi adagja 254 mg volt. A vizsgálatnak 2 primer végpontja volt: bármely okból eredő halálozás (a halálig eltelt idő), illetve összetett mortalitás és szívelégtelenségi morbiditás (az első betegséggel kapcsolatos eseményig eltelt idő), úgymint halál, hirtelen halál újraélesztéssel, szívelégtelenség miatti hospitalizáció, inotróp vagy vazodilatátor gyógyszer legalább négy órán át tartó ambuláns intravénás adása.

A mortalitási okok a valzartán (19,7%) és a placebocsoportban (19,4%) hasonlók voltak (p = NS). A kezelés primer haszna a szívelégtelenség miatti első hospitalizációig eltelt idő kockázatának 27,5%-os csökkenése volt (95% CI: 17-37%) (13,9%, vs. 18,5%). A placebót előnyösebbnek ítélő eredményeket (összetett mortalitás és morbiditás a placebocsoportban 21,9%, a valzartán csoportban 25,4% volt) a hármas kezelést, ACE-gátlót, béta-blokkolót és valzartánt kapó betegek esetében kapták.

A betegek ACE-gátlót nem kapó alcsoportjában (n = 366) jelentkeztek a legjelentősebb előnyök a morbiditásban. Ebben az alcsoportban a valzartánnal a bármely okból bekövetkező halálozás jelentős mértékben, 33%-kal csökkent a placebóhoz képest (95% CI: -6%-58%) (valzartán: 17,3%, placebo: 27,1%); az összetett mortalitási és morbiditási kockázat is jelentős mértékben, 44%-kal csökkent (valzartán: 24,9%, placebo: 42,5%).

Az ACE-gátlót béta-blokkoló nélkül kapó betegeknél a bármely okból bekövetkező halálozás a valzartán (21,8%) és a placebo (22,5%) csoportban hasonló volt (p = NS). A valzartán hatására az összetett mortalitási és morbiditási kockázat jelentős mértékben, 18,3%-kal csökkent a placebóhoz képest (valzartán: 31,0%, placebo: 36,3%) (95% CI: 8%-28%).

A Val-HeFT teljes populációjában a valzartánnal kezelt betegekben jelentős javulás mutatkozott a NYHA stádiumban, a szívelégtelenségi tünetek, mint dyspnoe, fáradtság, ödéma és szörtyzörejek tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A valzartánnal kezelt betegek életminősége a kiindulási és végponti Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life pontszám alapján a placebóhoz képest jobb volt. Az ejekciós frakció a valzartánnal kezelt betegekben szignifikánsan növekedett, a LVIDD szignifikánsan csökkent a kiindulási értékhez képest a kezelés végére a placebóval összehasonlítva.

Gyermekek és serdülők

Hypertonia

A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását négy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban és egy nyílt vizsgálatban, 711, 6 évestől 18 évesnél fiatalabb korú gyermekgyógyászati betegnél, valamint 165, 1-6 éves gyermekgyógyászati betegnél értékelték. Az ezekbe a vizsgálatokba beválogatott gyermekeknél a leggyakoribb, a hypertoniához potenciálisan hozzájáruló, kezelésre szoruló alapbetegségek a vese- és húgyúti megbetegedések és az elhízás voltak.

Klinikai tapasztalat a 6 éves és idősebb gyermekeknél
Egy 261, 6-16 éves, hypertoniás gyermekgyógyászati beteggel végzett klinikai vizsgálatban azok a betegek, akiknek a testtömege 35 kg alatt volt, 10, 40 vagy 80 mg-os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis), és azok a betegek, akiknek a testtömege 35 kg vagy annál magasabb volt, 20, 80 és 160 mg-os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis). A 2. hét végére a valzartán mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást dózisfüggő módon csökkentette. Összességében mindhárom valzartán dózisszint (alacsony, közepes és magas) jelentősen, sorrendben 8, 10, 12 Hgmm-rel csökkentette a kiindulási szisztolés vérnyomást. A betegeket ismételten randomizálták, és vagy ugyanazt a valzartán dózist kapták tovább, vagy placebóra váltottak át. Azoknál a betegeknél, akik tovább kapták a valzartán közepes vagy magas dózisait, a legalacsonyabb szisztolés vérnyomás -4 és -7 Hgmm-rel alacsonyabb volt, mint a placebokezelést kapó betegeknél. A valzartán alacsony dózisát kapó betegek legalacsonyabb szisztolés vérnyomása hasonló volt a placebokezelést kapó betegekéhez. Összességében a valzartán dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatása minden demográfiai alcsoportban hasonló volt.

Egy második klinikai vizsgálatban 300, 6-18 éves hypertoniás gyermekgyógyászati beteg vett részt, és a vizsgálatban való részvételre alkalmas betegek 12 héten keresztül random módon valzartán vagy enalapril tablettát kaptak. A ? 18 kg és < 35 kg közötti testtömegű gyermekek 80 mg valzartánt vagy 10 mg enalapril kaptak. Azok, akiknek a testtömege ? 35 kg és < 80 kg között volt, 160 mg valzartánt vagy 20 mg enalapril kaptak. A ? 80 kg testtömegűek 320 mg valzartánt vagy 40 mg enalapril kaptak. A szisztolés vérnyomásban bekövetkező csökkenés a valzartánt kapó betegeknél (15 Hgmm) és az enalaprilt kapó betegeknél (14 Hgmm) hasonló volt ("nem rosszabb, mint" [non-inferiority] p-érték < 0,0001). Hasonló eredményeket észleltek a diasztolés vérnyomás esetén is, ami a valzartán mellett 9,1 Hgmm-rel, az enalapril mellett 8,5 Hgmm-rel csökkent.

Egy harmadik, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban, amelyben 150, 6-17 éves hypertoniás gyermekgyógyászati beteg vett részt, az arra alkalmas betegek (a szisztolés vérnyomás ? 95. percentilis az életkor, nem és testmagasság esetén) 18 hónapig kaptak valzartánt a biztonságosság és a tolerabilitás értékelése érdekében. Az ebben a vizsgálatban résztvevő 150 beteg közül 41 beteg kapott még egyidejűleg vérnyomáscsökkentő gyógyszert. A betegeknél az adagolás a kezdő és a fenntartó adag esetén a testtömeg-kategóriákon alapult. A ? 18 - < 35 kg-os, a ? 35 - < 80 kg-os és a ? 80 - < 160 kg-os testtömegű betegek sorrendben 40 mg-ot, 80 mg-ot és 160 mg-ot kaptak, és az adagokat egy hét után sorrendben 80 mg-ra, 160 mg-ra és 320 mg-ra emelték. A bevont betegek felének (50,0%, n = 75) krónikus vesebetegsége volt, a betegek 29,3%-ának (44) 2. stádiumú (GFR 60-89 ml/perc/1,73m2) vagy 3. stádiumú (GFR 30-59 ml/perc/1,73m2) krónikus vesebetegsége volt. A szisztolés vérnyomás átlagos csökkenése 14,9 Hgmm volt az összes betegnél (kiindulási érték: 133,5 Hgmm), 18,4 Hgmm volt a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél (kiindulási érték: 131,9 Hgmm), és 11,5 Hgmm volt a krónikus vesebetegségben nem szenvedő betegeknél (kiindulási érték: 135,1 Hgmm). A vérnyomás teljes beállítását elérő betegek százalékaránya (mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás < 95. percentilis) kissé magasabb volt a krónikus vesebetegségben szenvedők csoportjában (79,5%), mint a krónikus vesebetegségben nem szenvedők csoportjában (72,2%).

Klinikai tapasztalat a 6 évnél fiatalabb gyermekeknél
Két klinikai vizsgálatot végeztek 1-6 éves betegekkel, az egyikben 90, a másikban 75 beteg vett részt. Ezekbe a vizsgálatokba 1 éves kor alatti gyermekeket nem válogattak be. Az első vizsgálatban megerősítették a valzartán placebóhoz viszonyított hatásosságát, de a dózisfüggő-választ nem tudták kimutatni. A második vizsgálatban a nagyobb valzartán dózisok nagyobb vérnyomás-csökkenéssel jártak, de a dózisfüggő-válasz tendencia nem érte el a statisztikai szignifikancia-szintet, és a placebóhoz viszonyított terápiás különbség sem volt szignifikáns. Ezek miatt az eltérések miatt a valzartán ebben a korcsoportban nem javasolt (lásd 4.8 pont).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztályánál eltekint a valzartán tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől szívelégtelenségben és a nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus után szívelégtelenségben. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin-II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.
A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin-II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:
A valzartán önmagában történő orális alkalmazása után a készítmény 2-4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt a tabletta, és 1-2 órán belül az oldatos gyógyszerforma esetén. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23% a tabletta, és 39% az oldatos gyógyszerforma esetén.
Táplálékkal együtt való bevétele esetén a valzartán-expozíció (AUC-vel mérve) kb. 40%-kal, a maximális plazmakoncentráció (Cmax) pedig kb. 50%-kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentrációk hasonlók voltak táplálékkal és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a valzartán bevehető étkezés közben és attól függetlenül is.

Eloszlás:
A valzartán steady-state (egyensúlyi állapot) megoszlási térfogata intravénás adás után körülbelül 17 l, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valzartán erősen kötődik szérumfehérjékhez (94-97%-ban), főleg szérum albuminhoz.

Biotranszformáció:
A valzartán nem megy át nagymértékű biotranszformáción, az adag csupán 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi metabolitot azonosítottak a plazmában, alacsony koncentrációban (a valzartán AUC értékének kevesebb, mint 10%-a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív.

Elimináció:
A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t1/2alfa < 1 óra és t1/2béta kb. 9 óra). A valzartán elsősorban biliáris exkréció útján a széklettel (az adag kb. 83%-a) és renális exkréció útján a vizelettel (az adag kb. 13%-a) választódik ki, nagyrészt változatlan formában. Intravénás alkalmazás után a valzartán plazmaclearance-e kb. 2 l/óra, veseclearance-e pedig 0,62 l/óra (a teljes clearance kb. 30%-a). A valzartán felezési ideje 6 óra.

Szívelégtelenségben szenvedő betegekben: (csak a 40 mg, 80 mg és 160 mg hatáserősségekre)
Szívelégtelenségben szenvedő betegekben a valzartán csúcskoncentráció elérésének átlagos ideje és eliminációs féléletideje hasonló az egészséges önkéntesekben megfigyeltekhez. A valzartán AUC és Cmax értékei a dózisok emelkedésével csaknem arányosak a klinikumban alkalmazott dózisok (napi kétszer 40-160 mg) esetén. Az átlagos akkumulációs faktor kb. 1,7. Orális alkalmazás után a valzartán látszólagos clearance-e kb. 4,5 l/óra. Szívbetegekben az életkor nem befolyásolja a látszólagos clearance-értéket.

Speciális betegcsoprotok

Idősek
Néhány idős egyénben a valzartán szisztémás expozíciója a fiatalabbakhoz képest valamivel nagyobb volt, azonban ennek nem volt klinikai jelentősége.

Károsodott vesefunkció
Annak megfelelően, hogy e vegyület esetében a renalis clearance az összclearance 30%-át teszi ki, nem figyeltek meg korrelációt a vesefunkció és a valzartán szisztémás expozíciója között. Ezért veseműködési zavar (kreatinin clearance > 10 ml/perc) esetén nem szükséges a dózis módosítása. Nincs tapasztalat a biztonságos alkalmazásra vonatkozóan olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-e < 10 ml/perc vagy dialízis kezelés alatt állnak, ezért a valzartánt óvatossággal kell alkalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A valzartán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez és nem valószínű, hogy eltávolítható dialízissel.

Májkárosodás
A felszívódott adag kb. 70%-a választódik ki az epével, lényegében változatlan formában. A valzartán nem megy át lényeges biotranszformáción. Az expozíció (AUC) megduplázódását figyelték meg az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben az egészséges kísérleti alanyokhoz hasonlítva. Azonban nem figyeltek meg korrelációt a valzartán plazmakoncentrációja és a májműködési zavar súlyossága között. A valzartánt nem vizsgálták súlyos májműködési zavarban szenvedő betegekben (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők
Egy, 26 hypertoniás gyermekgyógyászati beteggel (1-16 éves) végzett vizsgálatban, egyetlen adag valzartán szuszpenzió (átlag: 0,9 - 2 mg/kg, 80 mg-os maximális dózissal) adásakor a valzartán-clearance (liter/óra/kg) a teljes, 1 évestől 16 éves korig terjedő életkor-tartományban hasonló volt, és az ugyanezt a gyógyszerformát kapó felnőtteknél észlelthez is hasonló volt.

Vesekárosodás
Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin-clearance-e < 30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akik kreatinin-clearance-e > 30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Patkányban az anyai toxikus dózist (600 mg/kg/nap) a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb mértékű testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődés okozott az újszülöttekben (a fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). Ez a patkányban alkalmazott dózis (600 mg/kg/nap) megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m2 alapon számítva (320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve).

A nem-klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200-600 mg/kg) patkányokban a vörösvértest-paraméterek (erythrocytaszám, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett plazma urea, illetve renalis tubularis hyperplasia és basophilia a hímekben) változását okozták. Ezek a patkányban alkalmazott dózisok (200 és 600 mg/kg/nap) megközelítőleg 6, illetve 18-szorosai a javasolt maximális humán dózisnak mg/m2 alapon számítva (320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve).

A selyemmajmokban hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak, különösen a vese tekintetében, ahol a változások nephropathiához vezettek, amely emelkedett urea- és kreatininszinttel járt.

A renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmokban. Az emberekben a terápiás dózisok esetében a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiájának nincs jelentősége.

Gyermekek és serdülők
Újszülött/juvenilis patkányoknál (a születést követő 7. naptól a születést követő 70. napig) a valzartán alacsony dózisban történő mindennapos per os adagolása már 1 mg/kg/nap-os adagnál maradandó, irreverzíbilis vesekárosodást idézett elő (ez szisztémás expozíció alapján számítva a maximális javasolt 4 mg/kg/nap-os gyermekgyógyászati adag 10-35%-a). Ezek a fent említett hatások az angiotenzin-konvertáló enziminhibitorok és az 1-es típusú angiotenzin-II-blokkolók várható, túlzott farmakológiai hatásait reprezentálják. Ilyen hatásokat akkor észleltek, ha patkányokat az életük első 13 napja alatt kezeltek. Ez az időszak embereknél a 36. gesztációs hétnek felel meg, ami esetenként embernél a fogamzást követő 44. hétig is meghosszabbodhat. A juvenilis vizsgálatban résztvevő patkányoknak a 70. napig adagolták a valzartánt, és a renális maturációra gyakorolt hatásokat (postnatalis 4-6. hét) nem tudták kizárni. A funkcionális renális maturáció embereknél az első életévben zajló folyamat. Következésképpen ennek klinikai jelentősége az 1 éves kor alatti gyermekeknél nem zárható ki, miközben a preklinikai adatok az 1 évnél idősebb gyermekeknél nem jeleznek semmiféle biztonságossági problémát.