Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai - progesztogének, ATC-kód: G03D A02

A medroxiprogeszteron-acetát (17-alfa-hidroxi-6-alfa-metilprogeszteron-acetát) a progeszteron származéka.

Hatásmechanizmus
Az MPA szintetikus progesztogénmolekula (az endogén progeszteronhormon strukturális analógja), amelyről kimutatták, hogy többféle farmakológiai hatása is van az endokrin rendszerre:
- a hypophysis gonadotropinjainak gátlása (FSH, LH);
- az ACTH és a hidrokortizon vérszintjének csökkentése;
- a keringő tesztoszteron csökkentése;
- a keringő ösztrogén csökkentése (ez az FSH-gátlás és a hepaticus reduktáz enzim indukciójának együttes következménye, ami a tesztoszteron fokozott kiürüléséhez és következésképpen az androgén-ösztrogén átalakulás csökkenéséhez vezet).

Mindezek a hatások az alábbiakban felsorolt farmakológiai hatásokhoz vezetnek.

A megfelelő endogén ösztrogénszinttel rendelkező nőknél a javasolt adagban, per os alkalmazott MPA a proliferatív endometrium szekréciós átalakulását eredményezi. Androgén és anabolikus hatásokat leírtak, de a gyógyszer jelentős ösztrogénhatástól mentes. Míg a parenteralisan alkalmazott MPA gátolja a gonadotrop hormonok termelését, ami viszont gátolja a tüszőérést és a tüszőrepedést (anovulációt idézve elő), a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy ez a hatás nem jelentkezik, ha a javasolt per os dózist napi egyszeri adagban alkalmazzák.
A medroxiprogeszteron-acetát tipikus gesztagén változásokat hoz létre a méhnyak nyálkahártyájában, és növeli az intermedier sejtszámot a hüvelyhám érési indexében. A progeszteronhoz hasonlóan termogén.

Klinikai vizsgálatok

A csont ásványianyag-sűrűségére (Bone Mineral Density, BMD) vonatkozó vizsgálatok

A BMD változása felnőtt nőknél

Egy nem randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban 5 évig fogamzásgátlás céljából DMPA-val (150 mg im.) kezelt felnőtt nők adatait hasonlították össze nem hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőkével. 42 nő kapta 5 éven keresztül végig a DMPA-kezelést, és a DMPA elhagyása után legalább 1 utánkövetéses BMD-vizsgálatot végeztek náluk. A DMPA-t használóknál a BMD a kezelés első két évében csökkenést mutatott, a következő években kicsit kisebb mértékű csökkenéssel. A gerinc lumbalis szakaszán mért ásványianyag-sűrűség átlagos változása az első évet követően -2,86%, a második évet követően -4,11%, a harmadik évet követően -4,89%, a negyedik évet követően -4,93% és az ötödik évet követően -5,38% volt. A teljes csípő, illetve a combnyak átlagos BMD-csökkenése hasonló volt. A kontrollcsoportban levő nőknél nem volt jelentős változás a BMD-ben ugyanakkora időtartam alatt.

A BMD helyreállása kezelést követően felnőtt nőknél

Ugyanazon vizsgálati populációban a DMPA-injekció (150 mg im.) abbahagyását követő 2 éves időszakban a csont ásványianyag-sűrűsége részlegesen helyreállt, közelítve a kiindulási értékeket.

A DMPA-injekcióval (150 mg im.) való 5 éves kezelés után a kiindulási értékhez képest az átlagos %-os BMD-változás a gerinc esetében -5,4% volt, a teljes csípő esetén -5,2%, a combnyak esetében -6,1%, míg a kezelést nem kapó nők kontrollcsoportjában ugyanekkora időtartam alatt a kiinduláshoz képest az átlagos változás +/- 0,5% vagy azalatt volt a csontrendszer ugyanazon részein. Két évvel a DMPA-injekció abbahagyása után az átlagos BMD a csontrendszer mindhárom részén növekedett, de a kiindulásihoz képest csökkent maradt: -3,1%-kal a gerinc esetén, -1,3%-kal a teljes csípőnél és -5,4%-kal a combnyaknál. Ugyanebben az időpontban a kontrollcsoportban levő nőknél a kiindulási értékhez képest a BMD-középérték változása a gerinc esetében 0,5%, a teljes csípő esetén 0,9%, a combnyak esetében pedig -0,1% volt.

A BMD változása serdülő lányoknál (12-18 év)

A DMPA-injekció (150 mg im.) legfeljebb 240 hetes (4,6 év) alkalmazásának BMD-re való hatását vizsgálták egy nyílt, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban, amelyben 159 serdülő lány (12-18 éves) vett részt, akik akkor kezdték a DMPA-val való kezelést. A 159 résztvevő közül 114-nél a DMPA-t folyamatosan alkalmazták (4 injekciót minden 60 hetes periódus során) és a 60. héten BMD-mérést végeztek náluk. A BMD az alkalmazás első két éve során csökkent, a következő években kisebb változással. A DMPA használata után 60 héttel, az átlagos BMD %-os változása a kiindulási értékhez képest a gerinc esetében -2,5%, a teljes csípő esetén -2,8%, a combnyak esetében pedig -3,0% volt. Összesen 73 résztvevő folytatta a DMPA alkalmazását 120 héten keresztül, a BMD átlagos változása a kiindulási értékhez képest a gerinc esetében -2,7%, a teljes csípő esetén -5,4%, a combnyak esetében pedig -5,3% volt. Összesen 28 résztvevő folytatta a DMPA alkalmazását 240 héten keresztül, a BMD átlagos változása a kiindulási értékhez képest a gerinc esetében -2,1%, a teljes csípő esetén -6,4%, a combnyak esetében pedig -5,4% volt.

A BMD helyreállása kezelést követően serdülőknél

Ugyanabban a vizsgálatban 98 serdülőkorú résztvevő kapott legalább 1 DMPA-injekciót, és végeztetett legalább egy utánkövető BMD-mérést a DMPA-használat abbahagyása után. A DMPA-kezelés legfeljebb 240 hétig (ez 20 DMPA-injekciónak felel meg), és a kezelés utáni utánkövetés az utolsó injekciót követő legfeljebb 240 hétig tartott. A kezelési fázis során kapott injekciók számának középértéke 9 volt. Az utolsó DMPA-injekció beadásakor a BMD kiindulási értékhez viszonyított %-os változása a gerinc esetében -2,7%, a teljes csípő esetén -4,1%, a combnyak esetében pedig -3,9% volt. Hosszabb idő elteltével, a DMPA abbahagyása után az átlagos BMD-csökkenés teljesen helyreállt. A teljes helyreállás a gerinc lumbalis szakasza esetében 1,2 év, a teljes csípő és a combnyak esetében pedig egyaránt 4,6 év volt. Hosszabb időtartamú kezelés és a dohányzás lassabb felépülést eredményezett (lásd 4.4 pont).

Összefüggés a törések előfordulása és a DMPA-injekció (150 mg im.) alkalmazása között, összehasonlítva a DMPA-t nem alkalmazó nőkkel

A DMPA-injekció alkalmazása és a csonttörések előfordulása közötti összefüggés értékelésére egy retrospektív kohorszvizsgálatot végeztek 312 395, fogamzásgátlót használó nő bevonásával Nagy-Britanniában. A törések előfordulási gyakoriságát összehasonlították DMPA használatának kezdete előtt és után, valamint DMPA-t használó nők, illetve más fogamzásgátlót használó nők között, akik esetében a nyilvántartásban DMPA-használat nem szerepelt.

Analízis
Előfordulási gyakoriság
(Incident Rate Ratio: IRR)
DMPA hatása a csonttörés kockázatára: kockázat a DMPA-kezelés előtt/után
1,01
(95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,92; 1,11)
DMPA-t használók vs. nem használók: A DMPA-használat megkezdése előtt*
1,28 (95%-os CI: 1,07; 1,53)
DMPA-t használók vs. nem használók: A DMPA-használat megkezdését követően**
1,23 (95%-os CI: 1,16; 1,30)
DMPA-t használók vs. nem használók:
A gerincre, csípőre és medencecsontra vonatkozó törési kockázat***
(DMPA-használatot követően)
0,95 (95%-os CI: 0,74; 1,23)
*Legfeljebb 2 éves megfigyelés az első DMPA-injekciót megelőzően (indexálás dátuma), **15 éves utánkövetés az első DMPA-injekciót követően, ***a gerinc, a csípő és a medencecsont az általában azonosított helyek az osteoporosisos törések estén osteoporosisban szenvedő nőknél.

Ezek az adatok azt mutatták, hogy a DMPA-t használók törési kockázati profilja alapjában véve különbözött a DMPA-t nem használókétól.

A maximális utánkövetési időtartam 15 év volt ebben a vizsgálatban, ezért a DMPA 15 éven túli lehetséges hatásait nem lehet meghatározni.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A per os alkalmazott MPA gyorsan felszívódik, 2-4 órán belül éri el a maximális koncentrációt. Per os adva az MPA felezési ideje kb. 17 óra.

Étkezés közben történő alkalmazása megnöveli az MPA biohasznosulását. A per os, közvetlenül étkezés előtt alkalmazott 10 mg MPA az átlagos Cmax-értéket 51%-kal, az átlagos AUC-értéket 18%-kal, a per os, közvetlenül étkezés után alkalmazott 10 mg MPA az átlagos Cmax-értéket 77%-kal, az átlagos AUC-értéket 33%-kal növelte. A táplálék nem befolyásolta az MPA felezési idejét.

Eloszlás
Az MPA 90%-ban kötődik a fehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A nemihormonkötő globulinokhoz nem kötődik. A nem kötött állapotban található MPA modulálja a farmakológiai választ.

Biotranszformáció
Per os adagolást követően az MPA nagymértékben metabolizálódik a májban, az A-gyűrű és/vagy az oldallánc hidroxilációjával, következményes konjugációval és a vizelettel történő eliminációval. Legalább 16 metabolitot azonosítottak. Az MPA metabolizációját tanulmányozó klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a humán máj mikroszomáinak citokróm P450 3A4-enzimje vesz részt elsődlegesen az MPA metabolizációjában.

Elimináció
A legtöbb MPA-metabolit a vizeletben, glükuronidkonjugátum formájában és - kis mennyiségben - szulfátkonjugátum formájában választódik ki. Zsírmájban szenvedő betegeknél, átlagos százalékos értékben kifejezve, 10 mg-os adag esetén 7,3%, 100 mg-os adag esetén 6,4% választódott ki változatlan MPA formájában a 24 órás vizelettel. A per os alkalmazott MPA eliminációs felezési ideje 12-17 óra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az MPA akut toxicitása rágcsálóknál, per os vagy szubkután adagolást követően alacsony volt. Az ismételt alkalmazás toxikus hatásait patkánynál, nyúlnál és kutyánál vizsgálták. A toxicitás fő célszervei a női és hímivarszervek, illetve a mellékvesék voltak. Továbbá hepaticus és hematológiai toxicitást és helyi reakciókat figyeltek meg.

Az MPA hat a reproduktív szervekre és parenteralis adagolást követően nyúlnál teratogén volt. Nincs adat az MPA, peri- és postnatalis periódusban, állatoknak történő adagolásáról.

Karcinogenitás, mutagenezis és a termékenység károsodása
A Provera tartós intramuscularis adagolása beagle kutyáknál emlőtumort okozott. Per os adagolt Provera-val kapcsolatban karcinogén hatásra utaló bizonyítékot nem észleltek sem patkánynál, sem egérnél. Az MPA nem volt toxikus in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban. A nagy dózisú MPA fogamzásgátló hatású gyógyszer, ezért valószínű, hogy nagyobb adagok adagolásakor a terápia végéig a fertilitás károsodik.