Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "1000", másik oldalán "MERCK" kódjelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1000 mg metformin-hidrokloridot (ami megfelel 780 mg metformin bázisnak) tartalmaz retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása magnézium-sztearát karmellóz-nátrium hipromellóz (100 000 cPs) Javallat4.1 Terápiás javallatok 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére felnőttek esetén, különös tekintettel a túlsúlyos betegekre, amikor a diéta és a fizikai aktivitás önmagában nem eredményezi a szénhidrát-anyagcsere megfelelő kontrollját. A Merckformin XR alkalmazható monoterápiában, más orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kombináltan. A diabéteszes szövődmények csökkenését mutatták ki túlsúlyos, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeknél, akik a diéta sikertelenségét követően elsőként metformin-terápiában részesültek (lásd 5.1 pont). 2-es típusú diabetes mellitus megelőzésére azoknál a prediabéteszben szenvedő betegeknél, akiknél legalább egy további kockázati tényező is fennáll (lásd 4.2 pont), és az életmódbeli változás önmagában nem eredményezett megfelelő glykaemiás kontrollt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) Monoterápiaként vagy egyéb orális antidiabetikumokkal kombinálva * A Merckformin XR 1000 mg retard tablettát naponta egyszer kell az esti étkezés közben bevenni, a javasolt maximális dózis napi 2 tabletta. * A Merckformin XR 1000 mg retard tabletta olyan betegek fenntartó kezelésére tervezett készítmény, akik 1000 mg vagy 2000 mg metformin-hidroklorid-terápiában részesülnek. Átálláskor a Merckformin XR 1000 mg retard tabletta napi dózisának azonosnak kell lennie a metformin-hidroklorid alkalmazott dózisával. * A 2000 mg napi dózisnál nagyobb dózissal kezelt betegek esetén nem javasolt az átállítás Merckformin XR 1000 mg tablettára. * Olyan betegek esetén, akiket metformin-hidrokloriddal most kezdenek el kezelni, a szokásos kezdő dózis naponta egyszer egy Merckformin XR 500 mg retard tabletta az esti étkezés közben bevéve. 10-15 nap után az adagolást a vércukorszint-mérések eredménye alapján kell módosítani. A dózis lassú emelése javítja a gasztrointesztinális toleranciát. * Amennyiben a Merckformin XR 1000 mg retard tabletta napi egyszeri adagolásával, 2000 mg maximális napi dózissal nem érhető el a glykaemiás kontroll, akkor napi kétszeri adagolást kell betervezni, figyelembe véve mindkét dózis étkezés közben együtt bevételét a reggeli és esti étkezés során. Ha a glykaemiás kontroll még mindig nem érhető el, a betegeket standard metformin-hidroklorid tablettára kell átállítani 3000 mg maximális napi dózisig. * Ha egy másik orális antidiabetikumról tervezik az átállást, akkor Merckformin XR 500 mg retard tablettával kell kezdeni a titrálást, mielőtt átállítják Merckformin XR 1000 mg retard tablettára a fenti javallat szerint. Inzulinnal együtt történő alkalmazás A metformin és az inzulin alkalmazható kombinált terápiaként a vércukorszint jobb beállítása érdekében. A Merckformin XR 500 mg retard tabletta szokásos kezdő dózisa napi egyszer egy retard tabletta az esti étkezés közben bevéve, míg az inzulin mennyiségét a vércukorszintmérések alapján kell megállapítani. Titrálás után Merckformin XR 1000 mg retard tablettára történő átállítás megfontolandó. Idősek A vesekárosodás lehetősége miatt a metformin adagolását a vesefunkció alapján kell meghatározni. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. GFR ml/perc Maximális napi összdózis További megfontolások 60-89 2000 mg A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése. A 60-89 ml/perc GFR-értékkel rendelkező betegek esetében a maximális napi összdózis megegyezik a normális veseműködésű felnőtteknél jelenleg jóváhagyott dózissal. 45-59 2000 mg A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. 30-44 1000 mg < 30 - A metformin ellenjavallt. Gyermekek és serdülők Adatok hiányában a Merckformin XR alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél. Prediabétesz kockázati tényezők Metformin adása 2-es típusú diabetes mellitus megelőzésérére megfontolandó azoknál, akiknél IGT (károsodott glükóztolerancia), IFG (emelkedett éhgyomri plazma glükózszint) vagy HbA1c ? 6% áll fenn, különösen, ha: * elhízottak (BMI ? 30 kg/m2); * 60 évesnél fiatalabbak; * korábban lezajlott terhességi cukorbetegség (gesztációs diabetes). 2-es típusú diabetes mellitus további kockázati tényezői: * fizikai aktivitás hiánya; * elsőfokú rokonnál előforduló cukorbetegség; * magas kockázatú etnikum (például afro-amerikai, latin, indián, ázsiai amerikai, óceániai); * magas vérnyomás (? 140/90 Hgmm vagy hipertónia terápia); * emelkedett trigliceridek, csökkent HDL koleszterinszint, * policisztás ovárium szindrómában (PCOS) szenvedő nők; * egyéb, inzulinrezisztenciával kapcsolatos klinikai állapot (súlyos mértékű obesitas, acanthosis nigricans); * kórtörténetben szereplő kardiovaszkuláris betegség. Az alkalmazás módja A tablettát nem szabad összetörni vagy szétrágni, egészben, egy pohár vízzel kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis). * Diabéteszes prekóma. * Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc). * Akut állapotok, melyek a veseműködést megváltoztathatják, mint például: - dehidráció; - súlyos infekció; - sokk. * Olyan betegségek, melyek szöveti hypoxiát eredményezhetnek (különösen akut betegség, vagy krónikus betegség rosszabbodása), mint például: - dekompenzált szívelégtelenség - légzési elégtelenség - nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus - sokk. * Májelégtelenség, akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laktátacidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban akut vesekárosodás esetén, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. Akut vesekárosodás esetén a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Veseműködés A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). Szívműködés Szívelégtelenségben szenvedő betegek a hypoxia és az elégtelen veseműködés fokozott kockázatának vannak kitéve. Stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin rendszeres szív- és vesefunkció-ellenőrzés mellett adható. Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizté, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Sebészeti beavatkozások A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Egyéb óvintézkedések * Minden betegnek folytatnia kell a nap során szabályosan elosztott szénhidrát-tartalmú diétáját. A túlsúlyos betegeknek energiaszegény diétát kell tartaniuk. * A diabetes monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi vizsgálatokat rendszeresen el kell végezni. * A metformin önmagában soha nem okoz hypoglykaemiát; ugyanakkor óvatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal vagy más orális antidiabetikumokkal (például szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják. * A tabletta külső bevonata megjelenhet a székletben. Javasolt a beteget felvilágosítani arról, hogy ez normális jelenség. A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12-vitamin-hiány gyanúja esetén (például vérszegénység vagy neuropátia) ellenőrizni kell a B12-vitamin szérumszintjét. A B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél rendszeres B12-vitamin-ellenőrzésre lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metformin monoterápia formájában alkalmazva nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteget figyelmeztetni kell azonban a hypoglykaemia veszélyére, ha a metformint más antidiabetikummal (például szulfonilureákkal, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban kapja. 4.9 Túladagolás Hypoglykaemia nem volt észlelhető a metformin-hidroklorid 85 g-os dózisáig, habár ilyen esetben laktátacidózis megjelent. A metformin jelentős túladagolása, vagy az együtt járó rizikófaktorok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi állapot, és kórházban kezelendő. A laktát és a metformin leghatékonyabb eltávolítási módja a hemodialízis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Elővigyázatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. Intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkező gyógyszerek (például glükokortikoidok fszisztémás vagy lokális alkalmazás mellett] és szimpatomimetikumok) Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés elvégzésére lehet szükség, különösen a kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, a metformin dózisát módosítani kell ezen gyógyszerrel folytatott terápia alatt és annak abbahagyása esetén. Organikus kationtranszporterek (OCT) A metformin az OCT1 és OCT2 transzporternek is szubsztrátja. Együttadása metforminnal: - Az OCT1 inhibitorok (mint például a verapamil) csökkenthetik a metformin hatékonyságát. - Az OCT1 induktorok (mint például a rifampicin) fokozhatják a metformin tápcsatornából történő felszívódását és hatékonyságát. - Az OCT2 inhibitorok (mint például a cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin vesén keresztül történő kiválasztását és ez a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. - Az OCT1 és OCT2 inhibitorok (mint például a krizotinib és olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját. Ezért óvatossággal kell eljárni, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózismódosítása, mivel az OCT inhibitorok/induktorok megváltoztathatják a metformin hatékonyságát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A forgalomba hozatalt követően (posztmarketing), illetve a kontrollos klinikai vizsgálatok során a Merckformin XR-rel kezelt betegeknél tapasztalt és jelentett mellékhatások jellegüket és súlyosságukat tekintve hasonlóak voltak, mint az azonnali hatóanyag-leadású metformin tablettával kezelt betegek esetében. A kezelés kezdetekor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság, amelyek később a legtöbb esetben maguktól elmúlnak. A következő mellékhatások jelentkezhetnek metformin-terápia mellett. Az előfordulási gyakoriságot a következőképpen határozzák meg: nagyon gyakori: > 1/10; gyakori: ? 1/100 - < 1/10; nem gyakori: ? 1/1000 - < 1/100; ritka: ? 1/10 000 - < 1/1000; nagyon ritka: < 1/10 000; nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az egyes gyakorisági kategórián belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori * Csökkent B12-vitamin szint, vagy B12-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont). Nagyon ritka * laktátacidózis (lásd 4.4 pont) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori * megváltozott ízérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori * gyomor-bélrendszeri zavarok, mint a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágytalanság Ezek a mellékhatások leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán rendeződnek. A megelőzésükhöz a metformint napi 2-3 részre elosztott adagokban, étkezés közben vagy után javasolt bevenni. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gasztrointesztinális tolerálhatóságot. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka * májfunkciós eltérések, valamint hepatitis izolált esetei, amelyek a metformin elhagyását követően megszűnnek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka * bőrreakciók, mint erythema, pruritus, urticaria Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok; biguanidok ATC kód: A10BA02 Hatásmechanizmus A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, mind a bazális, mind a posztprandiális hyperglykaemiára hat. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért önmagában nem okoz hypoglykaemiát. A metformin csökkenti a bazális hyperinsulinaemiát, és inzulinnal kombinálva csökkenti az inzulinszükségletet. A metformin több módon fejti ki antihyperglykaemiás hatását: * A metformin csökkenti a máj glükóztermelését. * A metformin elősegíti a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást, részben az inzulinhatás fokozása révén. A metformin megváltoztatja a glükóz metabolizmusát a bélben: megnő a keringésből történő felvétel, és csökken a táplálékból történő felszívódás. A bélnek tulajdonítható további mechanizmusok közé tartozik a glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) felszabadulásának növekedése és az epesav-visszaszívódás csökkenése. A metformin megváltoztatja a bél mikrobiomját. A metformin javíthatja a lipidprofilt hiperlipidémiás egyénekben. Klinikai vizsgálatokban a metformin adását testtömeg-stabilizálódás vagy kismértékű testtömegvesztés kísérte. A metformin egy adenozin-monofoszfát-protein-kináz (AMPK) aktivátor, és fokozza a membrán glükóz transzporterek (GLUT) valamennyi típusának transzportkapacitását. Klinikai hatásosság Egy prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) kimutatta a 2-es típusú túlsúlyos diabéteszben szenvedő betegek intenzív vércukorszint kezelésének hosszú távú előnyeit az elsővonalbeli terápiaként alkalmazott azonnali hatóanyag-leadású metforminnal, miután a diéta nem volt elégséges. A csak diétás kezelés elégtelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek értékelése a következőket mutatta: * Bármilyen, a diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoportéval (43,3 eset/1000 betegév), p=0,0023; összehasonlítva a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév), p=0,0034. * Szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázatában: a metformin-csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p=0,017. * Szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút kockázatában: a metformin-csoportban 13,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p=0,011). A kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9 eset/1000 betegév (p=0,021). * Szignifikáns csökkenés volt látható a myocardialis infarctus abszolút kockázatában: a metforminnal kezelt csoportban 11 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p=0,01). Szulfonilureához másodvonalbeli terápiaként kombinációként adott metformin esetén nem volt kimutatható előnyös hatás. Az 1-es típusú diabetes mellitusban a metformin és inzulin kombinációját alkalmazták egyes esetekben, de a kombináció klinikai előnyei hivatalosan nem igazolódtak. A Diabétesz Prevenciós Program (DPP, 1994-2001) egy olyan multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálat volt, mely átlagosan 2,8 évig vizsgálta, hogy az intenzív életmódbeli változás vagy a metformin adása milyen hatékonyan képes a diabetes kialakulását megelőzni vagy késleltetni egy csökkent glükóz toleranciával (IGT) rendelkező populáció esetében. Az intenzív életmódbeli változás, valamint a metformin adása egyaránt szignifikánsan csökkentette a diabetes kialakulásának kockázatát a placebóhoz képest. A DPP hosszú távú utánkövetéses vizsgálata a Diabétesz Prevenciós Program "Outcome Study" (DPPOS, 2002-), melybe a DPP vizsgálat eredeti populációjának több mint 87%-át vonták be a hosszú távú után követésbe. A DPPOS-ben 11 év után elvégzett analízisek alapján az életmódbeli változásnak és a metformin adásának a tartós hatása a cukorbetegség megelőzésében külön-külön 27% és 18%-os csökkenést eredményezett a cukorbetegség előfordulási gyakoriságára vonatkozóan, a placebocsoporttal összehasonlítva. Sőt, azok között a vizsgálati egyének között, akiknél nem alakult ki diabetes a DPP/DPPOS során, az aggregált mikrovaszkuláris kimenetek prevalenciája 28%-kal alacsonyabb volt, mint azoknál, akiknél kifejlődött a cukorbetegség. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Orálisan alkalmazott 1 db Merckformin XR 1000 mg retard tabletta bevétele után 1214 ng/ml átlagos plazma-csúcskoncentrációt mutattak ki 5 órás medián időtartam múlva (időtartomány: 4-10 óra). 1000 mg dózis alkalmazása mellett a Merckformin XR 1000 mg retard tabletta bioekvivalens volt a Merckformin XR 500 mg retard tablettával a Cmax és az AUC vonatkozásában mind egészséges, táplálékot fogyasztott, mind pedig a gyógyszert üres gyomorra bevett betegek körében. A bioekvivalens készítménynél a következő előnyök figyelhetők meg: Egyensúlyi (steady state) állapotban, hasonlóan az azonnali hatóanyag-leadású tablettához a cmax és az AUC nem arányosan emelkedik az alkalmazott dózissal. Az AUC egyszeri 2000 mg metformin-hidroklorid retard tabletta orális alkalmazása után hasonló az 1000 mg azonnali hatóanyag-leadású tabletta napi kétszeri bevételének megfelelő eredményéhez. A retard metformin tabletta Cmax és AUC intraindividuális variabilitása hasonló az azonnali hatóanyag-leadású tablettáéhoz. Ha a Merckformin XR 1000 mg retard tablettát jóllakott állapotban adják, az AUC 77%-kal nő (a Cmax 26%-kal nő, a tmax kb. 1 órával enyhén megnyúlik). Retard tabletta esetén a metformin felszívódásának mértékét az étkezés nem befolyásolja. Ismételten alkalmazott retard metformin tabletta esetén napi 2000 mg-ig nem figyeltek meg akkumulációt. Eloszlás A plazmafehérjéhez való kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az eritrocitákba. A vérben észlelt csúcskoncentráció kisebb, mint a plazmacsúcs, és hozzávetőlegesen azonos időben jelentkezik. A vörösvértestek leginkább másodlagos megoszlási teret jelentenek. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63 és 276 l közé esik. Biotranszformáció A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél metabolit nem volt kimutatható. Elimináció A metformin vese-clearance-e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval választódik ki. Egyszeri orális dózist követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő megközelítően 6,5 óra. Ha vesekárosodás következik be, a renális clearance a kreatinin arányában csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A rendelkezésre álló adatok közepesen súlyos vesekárosodásra vonatkozóan ritkák, és nem adnak megbízható becslést a metformin szisztémás expozíciójára ezen betegcsoport esetében, összehasonlítva a normál veseműködéssel. Ezért a dózismódosítást a klinikai hatásossági/tolerabilitási szempontok alapján kell megtenni (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db vagy 60 db retard tabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármely fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Merck Kft. 1117 Budapest, Október huszonharmadika utca 6-10. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-5157/15 (30×) OGYI-T-5157/16 (60×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. június 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. április 27. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. február 14. 10 9 OGYÉI/19015/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenyég, terhesség és szoptatás Terhesség A nem kontrollált hyperglykaemia a fogamzás időszakában (perikoncepciós fázis) és a terhesség alatt, a veleszületett rendellenességeknek, a terhesség elvesztésének, a terhességi magas vérnyomásnak, a preeklampsziának, és a perinatális mortalitásnak a fokozott kockázatával jár. Fontos, hogy a vércukorszintet szorosan a normál értékhez közelre állítsuk be a terhesség alatt, ezáltal csökkentve a hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát az anya és gyermeke számára. A metformin átjut a placentán, akár az anyai szintekkel azonos koncentrációkat elérve. Egy regiszter alapú kohorszvizsgálat és terhes nőkről (több mint 1000 kitett kimenetel) közzétett nagy mennyiségű adat (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) nem jelezte veleszületett rendellenességek, sem magzati/újszülött toxicitás előfordulásának megnövekedett kockázatát perikoncepciós fázisban és/vagy a terhesség alatt történő metformin-expozíciót követően. Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre a méhen belül metformin-expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásáról. Úgy tűnik, hogy a metformin nem befolyásolja a motoros és szociális fejlődést 4 éves korig a terhesség alatt expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak. Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként terhesség alatt vagy a fogamzás időszakában. Szoptatás A metformin kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem figyeltek meg mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülöttek, illetve csecsemők esetében. Mindazonáltal, mivel csak korlátozott adat áll rendelkezésre, az anyatejjel való táplálás nem javasolt metforminnal való kezelés ideje alatt. Meg kell fontolni a szoptatás befejezését, számításba véve a szoptatás előnyeit és a gyermeknél előforduló mellékhatás lehetséges kockázatát. Termékenység A metformin 600 mg/ttkg/nap dózisban, ami a testfelületeket összehasonlítva a maximális ajánlott humán dózis háromszorosa, nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét (lásd 5.3 pont). Néhány klinikai vizsgálat arra utal, hogy a metformin növelheti az ovuláció mértékét azoknál a nőknél, akik policisztás ovárium szindrómában (PCOS) szenvednek. Azonban ezidáig nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a metformin növeli az élveszületések számát PCOS-ben szenvedő nőknél. | 
