Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, jelölés nélküli filmbevonatú tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1,5 mg indapamidot tartalmaz retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag 144,22 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát hidegen duzzadó kukoricakeményítő hipromellóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz makrogol 6000 titán-dioxid (E 171) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Lapiden 1,5 mg retard tabletta esszenciális hypertonia kezelésére javallt felnőtteknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás 24 óránként egy tabletta, lehetőleg reggel, egészben, szétrágás nélkül, vízzel lenyelve. Nagyobb dózisok mellett az indapamid vérnyomáscsökkentő hatása nem erősödik, de a szaluretikus hatása fokozódik. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás (lásd 4.3 és 4.4 pont): Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatti érték), a kezelés ellenjavallt. A tiazid- és rokon diuretikumok kizárólag normális vagy minimálisan csökkent vesefunkció mellett fejtik ki teljes hatásukat. Májkárosodás (lásd 4.3 és 4.4 pont) Súlyos májkárosodás esetén a kezelés ellenjavallt. Idősek (lásd 4.4 pont): Időseknél a plazma kreatinin-értéket korhoz, testtömeghez és nemhez kell igazítani. Időseket akkor lehet Lapiden 1,5 mg retard tablettával kezelni, ha normális vagy csupán minimálisan csökkent a vesefunkciójuk. Gyermekek és serdülők A Lapiden 1,5 mg retard tabletta biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, egyéb szulfonamidokkal vagy a készítmény, 6.1 pontban felsorolt, bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Súlyos vesekárosodás. - Hepaticus encephalopathia vagy súlyos májkárosodás. - Hypokalaemia. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Különleges figyelmeztetések Májfunkció-károsodásban a tiazid- és rokon diuretikumok, különösen elektrolit-egyensúlyzavar jelenlétében, hepaticus encephalopathiát okozhatnak, amely májkómává progrediálhat. Amennyiben ez előfordul, a diuretikum alkalmazását azonnal fel kell függeszteni. Fényérzékenység A tiazidok és tiazid-típusú diuretikumok adásával kapcsolatosan fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció következik be, a terápiát ajánlott leállítani. Amennyiben a diuretikum újbóli adása szükséges, a napfénynek és mesterséges UV-sugárzásnak kitett testfelületet megfelelő módon kell védeni. Az alkalmazással kapcsolatos különleges óvintézkedések Víz- és elektrolit egyensúly Plazma nátriumszint A plazma nátriumtartalmát a kezelés előtt, majd ezt követően rendszeres időközönként meg kell mérni. A plazma nátriumtartalmának csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, ezért szükséges a monitorozás, amit a szokásosnál gyakrabban kell végezni az idős, illetve a cirrhosisos betegeknél (lásd 4.8 és 4.9 pont). Bármilyen diuretikus kezelés előidézhet hyponatraemiát, alkalmanként igen súlyos következményekkel. A hypovolaemiával járó hyponatraemia dehidrációhoz és orthostaticus hypotensióhoz vezethet. Az egyidejű kloridion-vesztés másodlagosan kompenzatórikus metabolikus alkalózist okozhat: ezen hatás előfordulása és mértéke csekély. Plazma káliumszint A hypokalaemiával megjelenő káliumhiány a tiazid diuretikumokkal és tiazid-rokon vegyületekkel végzett kezelés jelentős kockázatát jelenti. A hypokalaemia izomrendellenességeket okozhat. Rabdomyolysis eseteit jelentették, főként súlyos hypokalaemia esetén. A hypokalaemia (< 3,4 mmol/l) kialakulását meg kell akadályozni bizonyos, magas kockázati csoportoknál, vagyis az időseknél, alultáplált és/vagy több gyógyszerrel egyidejűleg kezelt betegeknél, ödémás és asciteszes cirrhoticus betegeknél, coronaria arteria-betegségben, illetve szívelégtelenségben szenvedőknél. Ezekben az esetekben a hypokalaemia fokozza a digitálisz készítmények cardialis toxicitását és az arrythmiák kialakulásának kockázatát. A megnyúlt QT-szakasszal rendelkező egyének szintén kockázatnak vannak kitéve, attól függetlenül, hogy az elváltozás kongenitális vagy iatrogén eredetű. A hypokalaemia és a bradycardia tehát a súlyos arrythmiák, különösen az akár fatális torsades de pointes kialakulásának hajlamosító tényezői. A fent említett esetek mindegyikében a plazma káliumszint gyakoribb monitorozása szükséges. Az első káliumszint-ellenőrzést a kezelés elindítását követő első heten kell elvégezni. Az észlelt hypokalaemiát rendezni kell. Ha a hypokalaemia a magnézium alacsony szérumkoncentrációjával összefüggésben alakul ki, akkor terápiarezisztens lehet, ha a magnézium szérumszintjét nem korrigálják. Plazma magnéziumszint: A tiazidok és a velük rokon diuretikumok - többek között az indapamid - bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). Plazma kalciumszint A tiazid- és rokon diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását és ezzel a plazma kalciumszintjének enyhe, átmeneti emelkedését idézhetik elő. Valódi hypercalcaemia az előzőleg fel nem ismert hyperparathyroidismus következménye lehet. A kezelést a mellékpajzsmirigy-funkció vizsgálata előtt fel kell függeszteni. Vércukorszint Diabeteses betegeknél, különösen hypokalaemia jelenlétében, fontos a vércukorszint megfelelő gyakorisággal végzett ellenőrzése. Húgysav Hyperuricaemiás betegek esetében fokozódhat a köszvényes rohamra való hajlam. Vesefunkció és diuretikumok A tiazid és rokon diuretikumok akkor fejtik ki teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális vagy csak minimálisan károsodott (a felnőttek plazma kreatininszintje 25 mg/l azaz 220 mikromol/l alatti). Idősek esetében a plazma kreatininértékeket a kor, testsúly és a nem függvényében korrigálni kell. A diuretikus kezelés elkezdésekor bekövetkező víz- és nátriumvesztés másodlagos hypovolaemiát, és ezen keresztül a glomerulus filtráció csökkenését okozza. Ennek következtében emelkedhet a vér karbamid- és a plazma kreatininszintje. Ez az átmeneti, funkcionális vesekárosodás normál veseműködés esetén általában nem jár következményekkel, de súlyosbíthatja az előzőleg már fennálló vesekárosodást. Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik az akut látásélesség-csökkenés, vagy szemfájdalom, amelyek jellemzően a gyógyszerszedés elkezdése után néhány órán vagy heteken belül jelentkezhetnek. A kezeletlen zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Elsődleges kezelésként a lehető leghamarabb abba kell hagyni a gyógyszer szedését. Megfontolandó az azonnali gyógyszeres kezelés vagy sebészeti beavatkozás, ha a szembelnyomás továbbra sem kontrollálható. A zártzugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat a szulfonamid- vagy penicillin allergia. Sportolók A sportolók figyelmét fel kell hívni arra, hogy ez a gyógyszer olyan hatóanyagot tartalmaz, ami a doppingvizsgálatkor pozitív eredményt adhat. Segédanyagok Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az indapamid nem befolyásolja az éberséget, de a vérnyomás csökkenése miatt egyes esetekben eltérő reakciók jelentkezhetnek, különösen a kezelés kezdeti szakában, vagy amikor egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is hozzáadnak a terápiához. Következésképp, károsodhatnak a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességek. 4.9 Túladagolás Tünetek: Az indapamid 40 mg dózisig, vagyis a terápiás adag 27-szereséig nem okozott toxicitást. Az akut mérgezés tünetei főként a víz- és elektrolitzavarok (hyponatremia, hypokalaemia). Klinikai tünetként jelentkezhet a hányinger, hányás, hypotensio, görcsök, vertigo, álmosság, zavartság és az akár anuriáig is fokozódó polyuria vagy oliguria, (a hypovolaemia miatt). Kezelés: Az első intézkedések között van a bevett gyógyszer(ek) gyors eltávolítása gyomormosással és/vagy aktív szén adásával, amit a víz- és elektrolit-egyensúly helyreállítása követ, az erre szakosodott intézményben. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem javasolt kombinációk Lítium Az emelkedett plazma lítiumszint a túladagolás jeleivel jelentkezhet, csakúgy, mint a sószegény diéta során (csökkent lítium kiválasztás a vizeletben). Ha ennek ellenére a diuretikum alkalmazása mégis szükséges, elengedhetetlen a plazma lítiumszint gondos monitorozása és a dózis ennek megfelelő módosítása. Fokozott óvatosságot igénylő kombinációk Torsades de pointes-t okozó gyógyszerek, mint például, de nem kizárólag: - Ia. osztályú antiaritmiás szerek (például kinidin, hidrokinidin, dizopiramid), - III. osztályú antiaritmiás szerek (például amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid, bretílium), - bizonyos antipszichotikumok: fenotiazinok (például klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), - benzamidok (például amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), - butirofenonok (például droperidol, haloperidol), - egyéb antipszichotikumok (például pimozid), - egyéb gyógyszerek (például bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, moxifloxacin, iv. vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin). A fenti gyógyszerek növelik a ventricularis arrhythmiák főként a torsades de pointes kockázatát (a hypokalaemia is kockázati tényező). A kombináció alkalmazása előtt ellenőrizni kell a káliumszintet és rendezni kell az esetleg fennálló hypokalaemiát. Klinikai, illetve EKG-monitorozás, továbbá a plazma elektrolitok ellenőrzése ajánlott. Hypokalaemiában olyan gyógyszereket kell alkalmazni, amelyek nem okozhatnak torsades de pointes-t. NSAID-ok (szisztémás alkalmazásban), többek között a szelektív COX-2-inhibitorok, nagy dózisú acetilszalicilsav (? 3 g/nap) Ezek a készítmények csökkenthetik az indapamid antihipertenzív hatását. Dehidrált betegeknél (csökkent glomeruláris filtráció) fennáll az akut veseelégtelenség kialakulásának kockázata. Ilyen esetekben a kezelés elindításakor a beteg megfelelő hidrálása és a vesefunkciók monitorozása szükséges. Angiotenzin-konvertáló-enzim (ACE) gátlók A már meglévő nátriumhiányos állapotban elindított ACE-gátló-kezelés (különösen veseartéria stenosisos betegeknél) hirtelen kialakuló hypotensio és/vagy akut veseelégtelenség kialakulásának kockázatát hordozza magában. Hypertoniában, ha az előzőleg alkalmazott diuretikus kezelés nátriumhiányt okozhatott, a következő intézkedések szükségesek: - vagy 3 nappal az ACE-gátló-kezelés előtt le kell állítani a diuretikum alkalmazását, amit - szükség esetén - egy hypokalaemiát kiváltó diuretikum adásával újra lehet indítani, - vagy kezdetben kis dózisú ACE-gátlót kell adni, és a dózist fokozatosan kell emelni. Pangásos szívelégtelenségben nagyon kis dózisú ACE-gátlóval kell a kezelést elindítani, lehetőleg az egyidejűleg adott hypokalaemiát kiváltó diuretikum dózisának csökkentését követően. Minden esetben szükséges a vesefunkció (plazma kreatininszint) monitorozása az ACE-gátló-kezelés első heteiben. Hypokalaemiát okozó egyéb készítmények: amfotericin B (iv.), glüko- és mineralokortikoidok (szisztémás alkalmazásban), tetrakozaktid, bélfalizgató hatású laxativumok Ezekben az esetekben fennáll a hypokalaemia fokozott kockázata (additív hatás). A plazma káliumszintjét ellenőrizni és szükség esetén korrigálni kell. Különösen fontos ennek szem előtt tartása egyidejű digitálisz-kezelés alkalmazásakor. Nem bélfalizgató hatású laxativumokat kell alkalmazni. Baklofén Fokozott antihipertenzív hatás jelentkezhet. A kezelés elindításakor a beteg megfelelő hidrálása és a vesefunkciók monitorozása szükséges. Digitálisz készítmények A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz toxicitás kialakulására. Monitorozni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t, és ha szükséges, módosítani kell a kezelést. Különös odafigyelést igénylő kombinációk Allopurinol Indapamiddal való együttes alkalmazás növelheti az allopurinol által kiváltott túlérzékenységi reakciók incidenciáját. Mérlegelést igénylő kombinációk Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren): Egyes betegeknél ugyan hasznos lehet ilyen kombinációk racionális alkalmazása, hypokalaemia vagy hyperkalaemia ennek ellenére kialakulhat (főként veseelégtelenségben vagy diabetesben szenvedő betegeknél). A plazma káliumszintjét és az EKG-t monitorozni kell, és ha szükséges, felül kell vizsgálni a terápiát. Metformin A diuretikumok, főként kacsdiuretikumok alkalmazásával összefüggésbe hozható funkcionális veseelégtelenség miatt fokozódhat a metformin által előidézett laktátacidózis kockázata. Metformin nem alkalmazható, ha a plazma kreatinin szintje férfiaknál meghaladja a 15 mg/l-t (135 mikromol/l) nőknél pedig a 12 mg/l-t (110 mikromol/l). Jódtartalmú kontrasztanyagok Diuretikumok okozta dehidrációban fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, főként nagydózisú jódtartalmú kontrasztanyag alkalmazásakor. A jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidráció szükséges. Imipramin-típusú antidepresszánsok, neuroleptikumok Fokozódik az antihipertenzív hatás és az orthostaticus hypotonia kockázata (additív hatás). Kalcium (sók) A vizelettel történő kalcium-kiválasztás csökkenése miatt fennáll a hypercalceamia kockázata. Ciklosporin, takrolimusz Változatlan keringő ciklosporin-szint mellett is fennáll a plazmában a kreatininszint-emelkedés kockázata még víz-/nátriumhiány jelenléte nélkül is. Kortikoszteroidok, tetrakozaktid (szisztémás alkalmazásban) Csökken az antihipertenzív hatás, (kortikoszteroidok által kiváltott víz-/nátriumretenció). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypokalaemia, főként bőrgyógyászati jellegű túlérzékenységi reakciók voltak az allergiára, asztmára és maculopapulosus kiütésekre hajlamos személyeknél. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő nemkívánatos hatásokat figyelték meg az indapamid-kezelés alatt, melyek a következő gyakorisági kategóriákba sorolhatók: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek agranulocytosis, aplasticus anaemia, haemolyticus anaemia. leukopenia, thrombocytopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypokalaemia (lásd 4.4 pont) hyponatraemia (lásd 4.4 pont) hypochloraemia, hypomagnesaemia hypercalcaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek vertigo fáradtság, fejfájás, paraesthesia ájulás Szembetegségek és szemészeti tünetek choroidealis effusio myopia, akut zárt zugú glaukóma homályos látás, látáskárosodás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek arrhythmia torsade de pointes (potenciálisan halálos kimenetelű) (lásd 4.4 és 4.5 pont) Érbetegségek és tünetek hypotonia Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek hányás hányinger, obstipatio, szájszárazság pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek májfunkció-eltérés májkárosodás esetén hepaticus encephalopathia alakulhat ki (lásd 4.3 és 4.4 pont), hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei5 túlérzékenységi reakció, maculo-papulosus kiütések purpura angioneuroticus oedema, urticaria, toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma az előzőleg fennálló akut disszeminált lupus erythematosus lehetséges rosszabbodása, fényérzékenységi reakciók (lásd 4.4 pont) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcsök, izomgyengeség, myalgia, rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek veseelégtelenség A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek erectilis disfunctio Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei megnyúlt QT-szakasz az EKG-n (lásd 4.4 és 4.5 pont), emelkedett szérum glükózszint (lásd 4.4 pont), emelkedett szérum húgysavszint (lásd 4.4 pont), emelkedett májenzimszintek Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamid-adagot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki: - 1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 10%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 4%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt. - 2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 25%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Diuretikumok, szulfonamidok önmagukban ATC kód: C03BA11 Hatásmechanizmus Az indapamid egy indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid-származék, farmakológiailag a tiazid diuretikumokkal rokon vegyület, amely a hígításért felelős kortikális szegmensben, a nátrium reabszorpció gátlása révén hat. Fokozza a nátrium és a klorid vizelettel történő kiválasztását, valamint, kisebb mértékben, a kálium és magnézium kiválasztását is, ezzel növeli a vizelet mennyiségét, és antihipertenzív hatást vált ki. Farmakodinámiás hatások A készítményt monoterápiában alkalmazó II. és III. fázisú vizsgálatok 24 óráig fennmaradó antihipertenzív hatást mutattak ki. Ez már gyenge diuretikus hatást kiváltó dózisok mellett is jelen volt. Az indapamid antihipertenzív hatása az artériás tágulékonyság (compliance) javulásához és az arteriolaris valamint a teljes perifériás rezisztencia csökkentéséhez kapcsolódik. Az indapamid csökkenti a bal kamrai hypertrophiát. A tiazidok és rokon diuretikumok egy bizonyos dózis felett terápiás plateau-t érnek el, a mellékhatások azonban tovább erősödnek. A dózist tehát nem szabad növelni, ha a kezelés hatástalan. Magas vérnyomású betegekkel végzett rövid-, közép- és hosszú távú vizsgálatok azt is igazolták, hogy az indapamid: - nem befolyásolja a lipidanyagcserét (trigliceridek, LDL-koleszterin és HDL-koleszterin). - nem befolyásolja a szénhidrát-metabolizmust, még a diabeteses hypertoniás betegeknél sem. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Ez a gyógyszer egy mátrix rendszerre alapuló, elnyújtott adagleadást biztosító (retard) formában kapható, mivel a hatóanyagot olyan vivőanyagban diszpergálták, amely lehetővé teszi az indapamid egyenletes mértékű felszabadulását. Felszívódás A gyógyszerből felszabaduló indapamid gyorsan és teljes mértékben felszívódik az emésztőrendszerből. Az étkezés kismértékben fokozza a felszívódás gyorsaságát, de nem befolyásolja a felszívódott gyógyszer mennyiségét. Egyszeri dózis alkalmazását követően a szérum-csúcskoncentrációt 12 óra múlva éri el, az ismételt adagolások csökkentik a két adag bevétele közötti szérumszint ingadozásokat. Egyénenkénti eltérések lehetségesek. Eloszlás Az indapamid 79%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Plazma eliminációs felezési ideje 14-24 óra (átlagosan 18 óra). Egyensúlyi (steady-state) állapotát 7 nap múlva éri el. Ismételt adagolás nem vált ki akkumulációt. Elimináció A kiválasztás főleg a vizelettel (az adag kb.70%-a) és a széklettel (22%) történik, inaktív metabolitok formájában. Magas kockázati csoportba tartozó betegek: Veseelégtelenségben a farmakokinetikai paraméterek nem változnak 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az indapamid a vizsgálatok során nem mutatott mutagenitást vagy karcinogenitást. A per os beadott legmagasabb dózisokat (a terápiás dózis 40-8000-szeresét) különböző állatfajoknál vizsgálva az indapamid diuretikus hatásának fokozódását észlelték. Akut toxicitási vizsgálatokban az intravénásan vagy intraperitoneálisan adott indapamiddal kiváltott mérgezés fő tünetei, amelyek megfeleltek a hatóanyag farmakológia tulajdonságainak, a bradypnoe és a perifériás vazodilatáció voltak. A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak embriotoxicitást vagy teratogenitást. A termékenység nem károsodott sem hím, sem nőstény patkányokban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Al/PVC buborékcsomagolás Kiszerelések: 10, 14, 15, 20, 30, 50, 60, 90, 100 tabletta buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf, Dalshraun 1, 220 Hafnarfjordur, Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21286/01-03. 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. május 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. március 5. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 22. 10 OGYÉI/35364/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az indapamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű (kevesebb, mint 300 terhességből származó) információ áll rendelkezésre. A terhesség harmadik trimesztere alatt alkalmazott elhúzódó tiazid-expozíció csökkentheti az anyai plazmavolument és az uteroplacentaris vérellátást, ami foetoplacentaris ischaemiát idézhet elő, s ezáltal károsíthatja a magzati fejlődést. Állatkísérletekben nem jeleztek - direkt vagy indirekt - káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból az indapamid alkalmazása kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Az indapamidnak illetve metabolitjainak az anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység és hypokalaemia is felléphet. A készítmény újszülöttre/csecsemőre gyakorolt káros hatása nem zárható ki. Az indapamid a tiazid-típusú diuretikumokkal rokon vegyület, melyekről ismert, hogy hatásukra a laktáció csökkenhet vagy megszűnhet. Az indapamid alkalmazása a szoptatás alatt nem javasolt. Termékenység Nőstény és hím patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak a termékenységet befolyásoló hatást (lásd 5.3 pont). Várhatóan nincs hatással a humán termékenységre. | 
