Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Implantátum Fehér vagy enyhén sárga színű, henger alakú rudacska (10 mm hosszú) előretöltött fecskendőben. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy implantátum 5 mg leuprorelint tartalmaz (leuprorelin-acetát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Politejsav. Javallat4.1 Terápiás javallatok * Előrehaladott stádiumú prosztata carcinomában szenvedő betegek palliatív kezelése. * Lokálisan előrehaladott, hormonfüggő prosztata carcinoma kezelése sugárterápiával egyidőben és azt követően. * Lokalizált, hormonfüggő prosztata carcinoma kezelése sugárterápiával kombinációban a közepes és nagy kockázatú betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A kezelés javallatát meg kell határozni, és a hosszú távú kezelés ellenőrzését a tumor terápiában jártas szakorvosnak kell végeznie. Az ajánlott adag 3 havonta egyszer egy 5 mg-os leuprorelin dózis. Amennyiben kivételes esetekben a beadás maximum 4 héttel késik, a terápiás hatás nem csökkenhet a betegek többségénél (lásd 5.2 pont). Különleges betegcsoportok: Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek vagy időskorúak esetében adagmódosítás nem szükséges. Gyermekek: A Leuprorelin Sandoz 5 mg implantátum alkalmazása ellenjavallt gyermekeknél és serdülőknél, lásd 4.3 pont. A Leuprorelin Sandoz sugárterápiával kombinációban neoadjuváns, illetve adjuváns terápiaként alkalmazható a lokálisan előrehaladott, hormonfüggő prosztata carcinoma, valamint a lokalizált prosztata carcinoma kezelésében a közepes és nagy kockázati profillal rendelkező betegeknél. Az alkalmazás módja A Leuprorelin Sandoz 5 mg implantátum előkészítését, feloldását és beadását kizárólag az ezekben az eljárásmódokban jártas egészségügyi szakemberek végezhetik. Egy implantátumot az elülső hasfal bőre alá kell injektálni. Az injekció beadása előtt lokális érzéstelenítés alkalmazható. A Leuprorelin Sandoz 5 mg implantátum első beadása előtt kb. 5 nappal kiegészítő kezelésként ajánlott egy antiandrogén szer alkalmazását megkezdeni (lásd 4.4 pont). Alkalmazási utasítás: Olvassa el az alábbi utasításokat figyelmesen, mert a gyógyszerhez csomagolt adagoló eszköz eltérhet azoktól amelyeket korábban használt. 1. Az elülső hasfalon a köldökvonal alatt fertőtlenítse az injekció helyét. 2. Vegye ki a steril csomagolásból az adagoló eszközt és ellenőrizze, hogy az implantátum látható-e a tartályban (lásd bekeretezett terület). Ellenőrzés céljából, az adagoló eszközt fény felé tartva vizsgálja meg, vagy óvatosan rázza meg. 3. Az adagoló eszköz dugattyúját húzza teljesen hátra addig, amíg nem látja a teljes vonalat a második ablakban. Ne felejtse: A dugattyút kizárólag akkor szabad előre nyomni, az implantátum befecskendezése céljából, ha azt megelőzőleg teljesen a végső állásba húzta! 4. Távolítsa el a tűről a védősapkát. 5. Az adagoló eszközt tartsa az egyik kezében. A másik kezével csippentse össze a beteg bőrét az elülső hasfalon a köldök vonal alatt, az ábrán látható módon. A tűt teljes hosszában szúrja be, úgy hogy a nyílása felfelé nézzen. A bőrrel közel párhuzamos szögben szúrja be a bőr alatti kötőszövetbe. 6. Óvatosan körülbelül 1 cm-rel hátrafelé húzza vissza az adagoló eszközt. Így képződik az implantátum számára a szúrcsatorna. 7. Az implantátum szúrcsatornába való fecskendezése érdekében a dugattyút teljesen nyomja be egészen a végső állásig, ekkor egy kattanást hall. 8. Húzza ki a tűt. Annak érdekében, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az implantátumot helyesen fecskendezte be, ellenőrizze, hogy a dugattyú világoskék hegye látható a tű hegyénél. A Leuprorelin Sandoz 5 mg implantátum alkalmazásának a megkezdésekor és 3 hónapos kezelés után mind a szérum PSA, mind a teljes tesztoszteron szinteket meg kell határozni. A prosztata carcinoma akkor tekinthető androgén-szenzitívnek, ha a tesztoszteron koncentrációja 3 hónap után a kasztrációs szinten van (? 0,5 ng/ml) és a PSA érték csökkent. A PSA-érték korai kifejezett esése (a kiindulási érték körülbelül 80%-a) az androgén-megvonásra hosszú távon adott terápiás válasz jó prognosztikus indikátorának tekinthető. Ekkor hormonablációs kezelés (például a Leuprorelin Sandoz 5 mg implantátum alkalmazása) javasolt. A prosztata carcinoma nem androgén-szenzitív, ha a PSA-érték változatlan marad, vagy tesztoszteron-szuppresszió mellett emelkedik. Ilyen esetben a hormonablációs kezelés folytatása nem indokolt. Mindazonáltal, ha a beteg klinikai választ mutat (például a fájdalmat okozó és a diszuriás tünetek enyhülnek, a prosztata mérete csökken), az eredményt álnegatívnak kell tekinteni. Ilyen ritka esetekben a Leuprorelin Sandoz 5 mg implantátum adását további 3 hónapon keresztül kell folytatni, és a PSA értéket újra kell ellenőrizni; mindezek mellett a beteg klinikai tüneteit nagyon gondos megfigyelés alatt kell tartani. Az előrehaladott stádiumú hormonfüggő prosztata-carcinoma Leuprorelin Sandoz 5 mg implantátummal való kezelése általában hosszan tartó terápiát jelent. Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a lokálisan előrehaladott, hormonfüggő prosztata carcinoma sugárterápiával kombinált kezelésekor a 3 éves időtartamú androgén-megvonásos terápiát kell előnyben részesíteni a 6 hónapos helyett (kérjük, olvassa el az 5.1 pontot). A klinikai ajánlások a sugárterápiát kapó betegeknél (T3-T4) 2-3 évig tartó androgén-megvonásos terápiát javasolnak. Lokalizált prosztata carcinomában, a sugárterápiával kombinálva adott, LHRH agonistával végzett, androgén-megvonásos kezelést 4-6 hónapig ajánlott folytatni a közepes kockázati profillal rendelkező betegeknél, illetve 2-3 éven keresztül azok esetében, akiknél magas a kockázati profil. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy egyéb LHRH analóggal szembeni túlérzékenység. Bizonyítottan nem hormonfüggő carcinoma. A Leuprorelin Sandoz 5 mg implantátum ellenjavallt nők és gyermekek számára. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hypertoniában szenvedő betegeket gondosan ellenőrizni kell. LHRH (luteinizáló hormon releasing hormon) agonistákkal, úgymint leuprorelinnel kezelt betegeknél fokozott a depresszió kialakulásának kockázata, amely súlyos is lehet. A betegeket tájékoztatni kell a kockázatról és a tünetek kialakulása esetén megfelelő kezelésben kell őket részesíteni. Megfigyeltek allergiás és anaphylaxiás reakciókat, amelyeknek lehetnek a beadás helyén jelentkező helyi, vagy szisztémás tünetei. A forgalomba hozatalt követően leuprorelin-acetát terápiával összefüggésben görcsöket figyeltek meg függetlenül attól, hogy az anamnesisben szerepelt-e epilepszia, görcsrohamok vagy arra hajlamosító tényezők. Műtéti kasztrációt követően a leuprorelin nem okoz további tesztoszteron koncentráció csökkenést. A kezelés kezdetén jelentkező rövid távú szérum tesztoszteron koncentráció emelkedése miatt, ami átmenetileg a betegség bizonyos tüneteinek felerősödését okozhatja, a kezelés első néhány hetében a neurológiai komplikációk, spinalis metastasis és húgyúti obstrukció kockázatának kitett betegeket, folyamatos ellenőrizés alatt kell tartani a kezelés első heteiben, amennyire lehetséges fekvőbeteg-ellátásban. A kezelés induló szakaszában megfontolandó megfelelő antiandrogén kiegészítő alkalmazása a hirtelen megemelkedő kezdeti tesztoszteron szint lehetséges következményeinek és a klinikai tünetek rosszabbodásának mérséklése érdekében. A terápia sikerességét - különösen, ha a megfelelő kezelés ellenére a progresszió nyilvánvaló - rendszeresen monitorozni kell klinikai vizsgálatokkal (a prosztata rektális digitális vizsgálata, ultrahang, csontszcintigráfia, komputertomográfia), a foszfatáz és/vagy a prosztata-specifikus antigén (PSA) és a szérum tesztoszteron szint ellenőrzésével. A LHRH analógokkal történő hosszú távú terápia következtében megjelenő hypogonadismus és/vagy az orchiectomia osteoporosishoz vezethet, ami a törések fokozott kockázatával jár. Az osteoporosis kifejlődése sokkal kifejezettebb (és emelkedett kortizolszinttel jár) orchiectomia után, mint LHRH analógok alkalmazását követően. A magas kockázatú betegeknél biszfoszfonátok kiegészítő alkalmazásával a csont demineralizáció megelőzhető. Néhány LHRH analóggal kezelt betegnél a glükóztolerancia megváltozásáról számoltak be. A Leuprorelin Sandoz 5 mg implantátummal történő kezelés alatt a cukorbetegeket nagyon gondosan ellenőrizni kell. Az androgén-szupressziós kezelés QT-intervallum megnyúlást okozhat. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében előfordult már QT-megnyúlás, vagy akiknél fennáll ennek kockázata, illetve azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszert szednek, amely a QT-intervallum megnyúlását okozhatja (lásd 4.5 pont), a kezelés megkezdése előtt az orvosnak mérlegelnie kell a kezelés előnyeit és hátrányait, figyelembe véve a torsades de pointes fellépésének a kockázatát is. Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódásról (pseudotumor cerebri) számoltak be a leuprorelinnel kezelt betegeknél. A betegek figyelmét fel kell hívni az idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás jeleire és tüneteire, beleértve a súlyos és visszatérő fejfájást, a látászavarokat és a fülzúgást is. Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás jelentkezése esetén mérlegelni kell a leuprorelin-kezelés felfüggesztését. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Ez a gyógyszer még előírás szerinti alkalmazás esetén is olyan mértékben megváltoztathatja a reakciókészséget, hogy romlanak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek. Ez néhány betegnél különösen a kezelés kezdetekor előforduló fáradtság miatt jelentkezik, és amit maga a daganatos betegség is előidézhet. Mindez fokozott mértékben vonatkozik arra az esetre, amikor alkoholt is fogyaszt a beteg. 4.9 Túladagolás Eddig nem figyeltek meg intoxikáció okozta tüneteket. Az első klinikai vizsgálatok során napi maximum 20 mg leuprorelin acetát 2 éven át tartó adása mellett sem észleltek egyéb vagy új mellékhatásokat azokhoz képest, amelyek napi 1 mg, vagy három havonként 11,25 mg adása mellett fordultak elő. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Tekintettel arra, hogy az androgén-szuppressziós kezelés QT-megnyúlást okozhat, gondos mérlegelést igényel a Leuprorelin 5 mg implantátum egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot, vagy torsades de pointes kiváltásának kockázatával járnak. Ilyenek például az antiarrythmikumok IA csoportjába (pl. kinidin, dizopiramid), illetve III. csoportjába (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) tartozó gyógyszerek, a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok, stb. (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A szérum tesztoszteron koncentráció a kezelés kezdetén általában rövid távon emelkedik, ami átmenetileg súlyosbíthatja a betegség bizonyos tüneteit (csontfájdalom vagy annak felerősödése, húgyúti obstrukció és annak következményei, gerincvelő-kompresszió, izomgyengeség a lábakban, nyirok ödéma). Ezek a tünetek általában a Leuprorelin Sandoz 5 mg implantátum kezelés felfüggesztése nélkül spontán visszafejlődnek. A nemi hormonok megvonása miatt nemkívánatos hatások jelentkezhetnek. A mellékhatások táblázatos felsorolása: A mellékhatásokat a MedDRA szerinti szervrendszerenkénti osztályozás és gyakorisági kategóriák szerint soroljuk fel: nagyon gyakori: ?1/10 gyakori: ?1/100 - <1/10 nem gyakori: ?1/1000 - <1/100 ritka: ?1/10 000 - <1/1000 nagyon ritka: <1/10 000 nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek általános allergiás reakciók (láz, viszketés, eosi-nophylia, bőrkiütés) anaphylaxiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágycsökke-nés, étvágynöveke-dés, diabéteszes betegek anyagcsere-állapotának változása (vércukorszint növekedés vagy csökkenés) Pszichiátriai kórképek hangulatváltozások, depresszió, alvászavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás paraesthesia vertigo, átmeneti ízérzés zavar Hipofízis adenomás betegeknél nagyon ritkán a leuprorelin kezdeti adagolása után - ahogyan más, e gyógyszercsoportba tartozó gyógyszerek esetében is -a hipofízis bevérzéséről számoltak be. Convulsio Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) (lásd 4.4 pont) Szívbetegsé-gek és a szívvel kapcsolatos tünetek QT-inter-vallum megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pontok) Érbetegségek és tünetek hőhullámok vérnyomás változások (hypertonia vagy hypotonia), thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek tüdőembólia interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger/hányás hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei száraz bőr vagy nyálkahártya, éjszakai izzadás alopecia A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei csontfájdalom ízületi fádalom és/vagy hátfájás, izomgyengeség a csontok demineralizációja (lásd 4.4) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek nocturia, dysuria, pollakiuria vizeletretenció A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek a libido és a szexuális teljesítőképesség csökkenése vagy megszűnése, a herék méretének csökkenése gynaecomastia herefájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fokozott izzadás, reakciók az injekció beadásának helyén (pl. bőrvörösödés, fájdalom, oedema, viszketés), amelyek általában elmúlnak a kezelés folytatása esetén fáradtság, perifériális oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testtömeg gyarapodás testtömeg vesztés, LDH, transzaminázok pl. (SGPT [ALAT], SGOT [ASAT]), gamma-GT és alkalikus foszfatáz (AP) szintjének emelkedése, amit az alapbetegség is okozhat A forgalomba hozatalt követően főleg Japánban intersticialis pneumonia eseteit jelentették. Különleges megjegyzések A Leuprorelin Sandoz 5 mg implantátum kezelésre adott terápiás választ a tesztoszteron, a savas foszfatáz és a PSA (prosztata-specifikus antigén) szérum koncentrációk mérésével lehet monitorozni. A tesztoszteron szintek a kezelés megkezdését követően kezdetben emelkednek, azonban 2 hét alatt csökkennek. Kettő-négy hét után a kialakult tesztoszteron koncentrációk hasonlítanak azokhoz az értékekhez, amelyek bilaterális orchiectomiát követően alakulnak ki. Ezek az értékek a kezelés teljes időszakában fennmaradnak. A kezelés kezdeti szakaszában a savanyú foszfatáz szintek átmenetileg emelkedhetnek. Néhány hét után rendszerint újra normál vagy közel normál szintek alakulnak ki. Ritka esetben az injekció beadásának a helyén tályog alakult ki. Ezekből egy esetben a leuprorelin nem megfelelő felszívódását figyelték meg a nyújtott hatású készítményből, ezért az ilyen esetekben a tesztoszteron-szintet ellenőrizni kell. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: hormonok és rokon vegyületek, gonadotropin releasing hormon-analógok, ATC kód: L02AE02 A Leuprorelin Sandoz 5 mg implantátum hatóanyaga, a leuprorelin-acetát a természetben előforduló gonadotropin-releasing hormon (LHRH) szintetikus analógja, amely gátolja a hipofízis elülső lebenyéből történő LH (luteinizáló hormon) és FSH (follikulus-stimuláló hormon) gonadotrop hormonok szekrécióját. Ezek a hormonok stimulálják az ivarszervekben a szteroid szintézist. Ellentétben a fiziológiás LHRH-val, ami a hipotalamuszból pulzáló módon szabadul fel, a leuprorelin-acetát - ami LHRH agonista néven is ismert - hosszú ideig tartó terápia esetén folyamatosan gátolja az LHRH receptorokat, így átmeneti rövidtávú stimulációt követően azok "down regulációját" okozza. Ennek következtében a hipofízis gonadotropin szekréciója átmenetileg csökken, ami a tesztoszteron koncentráció csökkenésével jár. Az alacsony tesztoszteron koncentráció következményesen hatással van a daganatos prosztata szövet növekedésére, amit normál esetben a dihidrotesztoszteron stimulál, ami a tesztoszteron prosztata sejtekben végbemenő redukciójával jön létre. A leuprorelin-acetát folyamatos adása az agyalapi mirigyben a receptorok számának és/vagy érzékenységének a csökkenéséhez vezet (úgynevezett "down regulációt" okoz), következésképp csökken az LH, FSH és DHT koncentrációja. A folyamat során a tesztoszteron szint a kasztrációval elérhető szintre csökken. Az antiandrogén hatást és a prosztata carcinoma növekedésének a gátlását állatkísérletekben is igazolták. Preklinikai és klinikai vizsgálatok alapján a leuprorelin acetáttal három havonként végzett kezelés kezdeti stimulációt követően a gonadotropin-felszabadulást gátolja. Emberben a leuprorelin-acetát szubkután alkalmazása az LH (luteinizáló hormon) és az FSH (follikulus stimuláló hormon) kezdeti emelkedését okozza, amire a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron koncentrációk átmeneti emelkedése a jellemző. A kezeléssel összefüggésben az első három hét során egyedi esetekben a tünetek rövid távú romlását figyelték meg, ezért prosztata carcinomában szenvedő férfiaknál anti-androgének adjuváns alkalmazása mérlegelendő. Ezzel szemben leuprorelin-acetáttal végzett hosszú távú kezelés minden betegnél az LH és az FSH koncentrációk csökkenését okozza; férfiaknál az androgén koncentrációk a bilaterális orchiectomia után kialakuló szintekhez hasonlóak. Ezek a változások általában a kezelés megkezdését követően 2-3 héttel jelentkeznek és a kezelés teljes időszakában fennmaradnak. Ennél fogva a leuprorelin-acetát alkalmas a prosztata carcinoma hormonérzékenységének és az orchiectomia lehetséges terápiás értékének a vizsgálatára. Szükség esetén az orchiectomiát helyettesíteni lehet a leuprorelin-acetát három havonkénti alkalmazásával. Az eddigi tapasztalatok alapján a kasztrációs tesztoszteron szinteket 5 éven át fenn lehetett tartani a leuprorelin-acetát folyamatos alkalmazásával. Klinikai hatásosság Egy multicenteres, randomizált, fázis III vizsgálatban a leuprorelin-acetátot 263, lokálisan előrehaladott, T3-T4 vagy pT3, N0, M0 stádiumú betegnél értékelték. 133 beteg kapott sugárterápiával kombinált androgén-megvonásos kezelést, 130 beteg pedig androgén-megvonásos kezelést monoterápiában adott leuprorelin-acetáttal, 3 éven keresztül. Az ASTRO (American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) (Phoenix kritériumok), alapján az 5 éves, progressziómentes túlélés 60,9% (64,7%) volt a kombinációs terápiában, és 8,5 % (15,4 %) a csak hormonterápiával kezelt csoportban (p = 0,0001; [p = 0,0005]). Az ASTRO kritériumok szerint a progresszió kockázata 3,8-szor nagyobb volt a csak hormonterápiával kezelt csoportban (95% CI [2,17; 6,49]). Az ASTRO kritériumok szerinti, klinikai vagy biológiai, progressziómentes túlélés medián időtartama 641 napnak (95% CI [626; 812]) bizonyult a csak hormonterápiát kapó csoportban, összevetve a kombinációs terápiával kezelt csoportnál tapasztalt 2804 nappal (95% CI [2.090; -]; p < 0,0001). Nem voltak statisztikailag szignifikáns különbségek a lokoregionális progresszió (HR 3,6 [95% CI {1,9; 6,8}; p < 0,0001]), a metasztázissal járó progresszió (p < 0,018) és a metasztázisok nélküli túlélés (p = 0,018) tekintetében a kombinációs terápiával, illetve a csak androgén-megvonásos terápiával kezelt csoportok között. Ebben a vizsgálatban egyértelműen kimutatható volt, hogy a 3 éven keresztül alkalmazott androgén-megvonásos kezeléssel kombinált sugárterápia jobbnak bizonyult, mint az androgén-megvonásos terápia önmagában. A következő vizsgálatok azt igazolják, hogy lokálisan előrehaladott prosztata carcinomában szenvedő betegeknél az LHRH analógokkal végzett kombinációs kezelés ugyancsak jobb hatású, mint az önmagában adott sugárkezelés. A randomizált, RTOG 85-31 vizsgálatba 977, olyan, lokálisan előrehaladott, T1-T3 stádiumú prosztata carcinomában szenvedő beteget vontak be, akiknél nyirokcsomó áttétek voltak, bekövetkezett a prosztata tokjának áttörése, vagy a prosztata carcinoma a vesicula seminalisba penetrált. 488 beteg részesült sugárkezeléssel kombinált, hosszú távú, goszerelinnel végzett androgén-megvonásos terápiában, míg 489 beteg csak sugárterápiát kapott. Az eredmények egyértelműen azt mutatják, hogy a kombinációs kezelés jobb, mint az önmagában alkalmazott sugárterápia. A 10 éves progressziómentes túlélés 37% versus 23% (p < 0,001); az < 1,5 ng/ml PSA érték melletti progressziómentes túlélés 31% versus 9% volt, a lokális kiújulás sorrendben 23% versus 38%-nak bizonyult (p < 0,0001), míg metasztázissal járó progresszió 24% versus 39%-ban fordult elő (p < 0,0001). Az össz-túlélés 49% versus 39% (p = 0,002), míg a betegségspecifikus mortalitás 16% versus 22%-nak bizonyult (p = 0,0052). Az alábbi klinikai vizsgálatokban a közepes kockázati profillal rendelkező, lokálisan előrehaladott prosztata carcinomában szenvedő betegeknél a sugárkezeléssel és LHRH analógokkal végzett kombinált androgén-megvonásos terápia jobb hatásosságát igazolták a csak sugárterápiával szemben. A randomizált, fázis III, RTOG 94-08 klinikai vizsgálatot T1b, T1c, T2a vagy T2b stádiumú, illetve ? 10 ng/ml PSA értékkel rendelkező, lokalizált prosztata carcinomában szenvedő betegekkel végezték el. A Gleason pontszám szerinti meghatározás szerint 6-os, mérsékelt kockázati alcsoportba tartozó, > 10 ng/ml - 20 ng/ml PSA értékkel rendelkező, vagy T2b stádiumban lévő, 524 beteget rövid távon, 4 hónapig (2 hónapig a sugárkezelés előtt, és 2 hónapig a sugárkezeléssel egyidejűleg) kezeltek androgén-megvonásos terápiával, továbbá 544 beteget kezeltek csak sugárterápiával. A közepes kockázati alcsoport betegei közül azok, akik sugárkezeléssel kombinált, goszerelinnel vagy leuprorelin-acetáttal végzett androgén-megvonásos terápiát kaptak, jobb eredményt értek el, mint a csak sugárterápiában részesült csoport betegei. A 10 év utáni, összesített túlélés 61% versus 54% volt (relatív hazárd 1,23, 95 % CI [1,02-1,49; p = 0,03]). A betegségspecifikus mortalitás 3% versus 10%-nak bizonyult (relatív hazárd 2,49, 95% CI [1,50-4,11; p = 0,004]), valamint a biokémiai progresszió 28% versus 45% volt (relatív hazárd 1,79, 95% CI [1,45-2,21; p < 0,001]). A gyógyszer alkalmazásának alapját nagy kockázati profilú, lokalizált prosztata carcinomában szenvedő betegeknél azok a klinikai vizsgálatok jelentik, amelyeket sugárterápia és LHRH agonisták, többek között leuprorelin-acetát kombinációjával végeztek. Klinikai adatokat öt klinikai vizsgálatból publikáltak, amelyek mindegyike egyértelműen bizonyítja a sugárterápia és LHRH-agonista kombináció előnyeit ((EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 és D'Amico et al.,JAMA 2004). A vizsgálati populációban nem lehetett egyértelműen különbséget tenni a lokálisan előrehaladott prosztata carcinoma és a magas kockázati profilú, lokalizált prosztata carcinoma indikációk között. A klinikai adatok azt mutatták, hogy a sugárterápia, majd az azt követő, 3 évig tartó androgén-megvonásos kezelést kell előnyben részesíteni a sugárterápia, és az ezt követő, 6 hónapos androgén-megvonásos kezeléssel szemben. A T3-T4 stádiumú betegeknél a klinikai ajánlásokban a 2-3 évig tartó androgén-megvonásos terápiát javasolják. A metasztázisos, kasztráció-rezisztens prosztata carcinomában szenvedő betegeknél az LHRH agonistákhoz, pl. leuprorelin-acetáthoz adott további szerek, mint az androgén-szintézis gátlók (pl. abirateron-acetát), antiandrogének (pl. enzalutamid), taxánok (pl. docetaxel vagy paclitaxel), valamint sugárterápiás ágensek (pl. Radium-223) előnyös hatásait mutatták ki. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A Leuprorelin Sandoz 5 mg biológiailag lebomló implantátum injekcióban való beadását követően a leuprorelin-acetát (a hatóanyag) maximum 182 napon (26 hét) keresztül folyamatosan szabadul fel a tejsav polimerből. A polimer ugyanúgy szívódik fel, mint a műtéti fonal anyaga. A Leuprorelin Sandoz 5 mg implantátum egy adagjának egyszeri szubkután alkalmazása után két órán belül 5216 pg/ml (5,2 ng/ml) a csúcs szérum leuprorelin szinteket mértek. Leuprorelin Sandoz 5 mg implantátummal végzett háromhavi kezelés során az AUC értéke 32,4 ng/ml*nap volt. A beadást követően maximum 182 napig (26 hétig) mutatható ki a szérumban leuprorelin. A leuprorelin megoszlási térfogata emberben 36 liter; a teljes clearence értéke 139,6 ml/perc. Csökkent vese- vagy májműködésű betegeknél a mért leuprorelin szintek az egészséges veséjű, illetve májú emberekre jellemző sávba estek. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél alacsonyabbak voltak ezek a szintek. Ennek a megfigyelésnek azonban, úgy tűnik, nincs klinikai jelentősége. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A leuprorelin-acetáttal végzett preklinikai vizsgálatok olyan, a reprodukciós rendszerre gyakorolt hatásokat mutattak ki, amelyek a leuprorelin ismert farmakológiai tulajdonságai alapján várhatóak voltak. Karcinogenitás Patkányban a hipofízis adenomák dózisfüggő emelkedését figyelték meg 0,6-4 mg/ttkg/nap dózisok 12 és 24 hónapon keresztül történő szubkután injekcióját követően. Egérben ilyen hatást 24 hónapon keresztül nem figyeltek meg. Mutagenitás Leuprorelin-acetáttal a genetikai és kromoszóma mutációk kimutatására végzett in vitro és in vivo vizsgálatok alapján nincs mutagén potenciálra utaló bizonyíték. Reprodukciós toxicitás Nyulakban végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során a magzati halálozás fokozódását és a magzat testtömegének csökkenését figyelték meg. A magzati halálozásra gyakorolt hatások a hatóanyag farmakodinámiás hatásának a várható következményei. Lokális tolerancia A kutyákon és nyulakon végzett nem klinikai vizsgálatok szerint a Leuprorelin Sandoz 5 mg implantátummal szemben jó a helyi tolerancia. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Előretöltött műanyag polikarbonát fecskendő, akrilonitril-butadién-sztirén kopolimer dugattyúval és polietilén-tereftalát/alumínium/PE fóliából álló tasakba csomagolt tűvel. Kiszerelések: 1 x 1 db 5 mg leuprorelint (leuprorelin-acetát formájában) tartalmazó implantátum 2 x 1 db 5 mg leuprorelint (leuprorelin-acetát formájában) tartalmazó implantátum 3 x 1 db 5 mg leuprorelint (leuprorelin-acetát formájában) tartalmazó implantátum 5 x 1 db 5 mg leuprorelint (leuprorelin-acetát formájában) tartalmazó implantátum Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-21283/02 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. május 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. május 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. július 5. 12 OGYÉI/42976/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A Leuprorelin Sandoz 5 mg implantátum kizárólag férfi betegek kezelésére alkalmas. | 
