Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Gyomornedv-ellenálló tabletta Sárga színű, mindkét oldalán domború filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Gyomornedv-ellenálló tablettánként 20 mg rabeprazol-nátriumot tartalmaz, ami 18,85 mg rabeprazolnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mannit (E421) nehéz magnézium-oxid (E530) hidroxipropilcellulóz (E463) magnézium-sztearát (E572) Közbenső réteg: etilcellulóz (E462) nehéz magnézium-oxid (E530) Tablettabevonat: hipromellóz-ftalát dibutil-szebakát sárga vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok A Ralic gyomornedv-ellenálló tabletta az alábbiak kezelésére javallott: - Aktív nyombélfekély - Aktív jóindulatú gyomorfekély - Szimptomatikus erozív vagy ulceratív gastro-oesophagealis reflux betegség (GORB). - Gastro-oesophagealis reflux betegség hosszú távú kezelése (GORB fenntartó kezelése) - Középsúlyos és nagyon súlyos gastro-oesophagealis reflux betegség tüneti kezelése (szimptomatikus GORB kezelés) - Zollinger-Ellison szindróma - Megfelelő antibakteriális kezeléssel kiegészítve peptikus fekélyben szenvedő betegek esetében a Helicobacter pylori eradikációjára. Lásd 4.2 pont. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek/idősek: Aktív nyombélfekély és aktív jóindulatú gyomorfekély: A szájon át történő alkalmazás során a javasolt adag aktív nyombélfekély és aktív jóindulatú gyomorfekély esetében egyaránt 20 mg, amelyet naponta egyszer, reggel kell bevenni. Az aktív nyombélfekélyben szenvedő betegek többsége négy héten belül meggyógyul. Néhány betegnek azonban további négyhetes kezelésre lehet szüksége a gyógyuláshoz. Az aktív jóindulatú gyomorfekélyben szenvedő betegek többsége hat héten belül meggyógyul. Azonban néhány betegnek ebben az esetben is további hathetes kezelésre lehet szüksége a gyógyuláshoz. Erozív vagy ulceratív gastro-oesophagealis reflux betegség (GORB): A szájon át történő alkalmazás során javasolt adag e betegség esetében négy-nyolc héten át szedett, naponta egyszeri 20 mg. Gastro-oesophagealis reflux betegség hosszú távú kezelése (GORB fenntartó kezelése): Hosszú távú kezelés során 20 mg vagy 10 mg, mint fenntartó adag alkalmazható naponta egyszer, a beteg a kezelésre adott válaszától függően. A 10 mg-os fenntartó adag esetén egyéb rabeprazol tartalmú készítményt kell alkalmazni. Középsúlyos és nagyon súlyos gastro-oesophagealis reflux betegség tüneti kezelése (szimptomatikus GORB kezelés): Oesophagitisben nem szenvedő betegek esetében a javasolt adag 10 mg naponta egyszer. Amennyiben a tünetek négy hét alatt nem javulnak, a beteg további kivizsgálása szükséges. A tünetek sikeres kezelését követően a tüneti kontroll naponta egyszer, igény szerint szedett 10 mg-os adaggal érhető el. Ebben az indikációban a 10 mg-os adag esetén egyéb rabeprazol tartalmú készítményt kell alkalmazni. Zollinger-Ellison szindróma: A javasolt kezdő adag felnőtteknél 60 mg naponta egyszer. Az adagot fokozatosan növelni lehet legfeljebb napi 120 mg-ig, a beteg egyéni szükségletei alapján. Napi egyszeri adagban legfeljebb 100 mg adható. 120 mg-os adag esetén szükségessé válhat az adag szétosztása napi kétszeri 60 mg-ra. A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az klinikailag javasolt. Helicobacter pylori eradikációja: A H. pylori fertőzésben szenvedő betegeket eradikációs terápiával kell kezelni. Az alábbi kombináció 7 napon keresztül való alkalmazása javasolt: 20 mg rabeprazol-nátrium naponta kétszer + 500 mg klaritromicin naponta kétszer és 1 g amoxicillin naponta kétszer. A napi egyszeri szedést előíró javallatok esetében a Ralic gyomornedv-ellenálló tablettát reggel, étkezés előtt kell bevenni. Bár sem a napszak, sem a táplálékbevitel nincs hatással a rabeprazol-nátrium hatékonyságára, ez a szedési mód elősegíti a kezelés betartását. Vese- és májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adagolás módosítására. A rabeprazol-nátrium súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében való alkalmazásához lásd a 4.4 pontot. Gyermekek és serdülők A Ralic alkalmazása nem javasolt gyermekek esetében, mivel nincsenek rendelkezésre álló adatok az ebben a betegcsoportban történt alkalmazásról. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a Ralic gyomornedv-ellenálló tablettát szétrágás és összetörés nélkül, egészben kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Ralic gyomornedv-ellenálló tabletta alkalmazása ellenjavallt a terhesség és a szoptatás alatt (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A rabeprazol-nátrium-kezelésre adott tüneti válasz nem zárja ki gyomor- vagy oesophagealis malignitás jelenlétét, ezért a malignitás lehetőségét ki kell zárni a Ralic gyomornedv-ellenálló tablettával történő kezelés megkezdése előtt. A hosszú távú kezelésben részesülő betegeket (különösen az egy évnél hosszabb ideig kezelteket) rendszeres orvosi felügyeletnek kell alávetni. Más protonpumpa-gátlókkal (PPI) vagy szubsztituált benzimidazolokkal való túlérzékenységi keresztreakciók kockázata nem zárható ki. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a Ralic gyomornedv-ellenálló tablettát szétrágás és összetörés nélkül, egészben kell lenyelni. Vesekárosodás A rabeprazollal kezelt betegeknél akut tubulointerstitialis nephritist (TIN) figyeltek meg, amely a rabeprazol-terápia során bármikor jelentkezhet (lásd 4.8 pont). Az akut tubulointerstitialis nephritis veseelégtelenségbe progrediálhat. TIN gyanúja esetén a rabeprazol-kezelést le kell állítani, és azonnal meg kell kezdeni a megfelelő kezelést. Gyermekek és serdülők A rabeprazol-nátrium gyomornedv-ellenálló alkalmazása nem javasolt gyermekek esetében, mivel nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok az ebben a csoportban történt alkalmazásról. A forgalomba hozatal után vér diszkráziás eseteket (thrombocytopenia és neutropenia) jelentettek. Azon esetek többségében, amikor egyéb kórokot nem azonosítottak, az események nem jártak szövődményekkel, és elmúltak a rabeprazol-kezelés megszakítása után. Májenzimekkel kapcsolatos rendellenességeket tapasztaltak klinikai vizsgálatokban, és jelentettek a forgalomba hozatalt követően is. Azon esetek többségében, amikor egyéb kórokot nem azonosítottak, az események nem jártak szövődményekkel, és elmúltak a rabeprazol-kezelés megszakítása után. Az enyhétől a középsúlyosig terjedő májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálat során nem észleltek jelentős gyógyszerbiztonsági problémát a hasonló életkorú és nemű, egészséges kontroll személyekkel összehasonlítva. Mivel azonban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a rabeprazol-nátrium alkalmazásáról súlyos májműködési zavarokban szenvedő betegek esetében, a készítményt felíró orvosnak körültekintően kell eljárnia, ha ilyen beteget Ralic gyomornedv-ellenálló tablettával kezd kezelni. Az atazanavir és a rabeprazol-nátrium egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A PPI-kel - beleértve a Ralic-ot - történő kezelés növelheti az olyan gyomor-bélrendszeri fertőzések, mint például a Salmonella, Campylobacter és a Clostridium difficile okozta fertőzések kockázatát (lásd 5.1 pont). A PPI-k főként nagy adagok és hosszú távú alkalmazás során (több mint 1 év), mérsékelten növelhetik a csípő-, csukló- és gerinctörések kockázatát, főként időseknél, vagy olyan betegeknél, akiknél egyéb ismert kockázati tényezők is fennállnak. Megfigyeléses vizsgálatok szerint a protonpumpa-gátlók 10-40%-kal növelik meg a törések kockázatát. A kockázatnövekedéshez részben egyéb kockázati tényezők is hozzájárulhatnak. Az osteoporosis kockázatának kitett betegeknek az érvényes klinikai irányelveknek megfelelő ellátásban, valamint megfelelő D-vitamin és kalcium bevitelben kell részesülniük. Hypomagnesaemia A legalább 3 hónapon, és a legtöbb esetben egy éven keresztül protonpumpa-gátlókkal, mint például rabeprazol-nátriummal kezelt betegeknél súlyos hypomagnesaemiáról számoltak be. A hypomagnesaemia olyan súlyos tünetekkel jelentkezhet, mint például kimerültség, tetania, delírium, convulsio, szédülés, kamrai ritmuszavar, mely tünetek gyakran észrevétlenül kezdődnek, és eleinte figyelmen kívül hagyják őket. A legtöbb érintett betegben a hypomagnesaemia javult a magnéziumpótló terápia, és a protonpumpa-gátlókkal való kezelés abbahagyása hatására. Az orvosnak fontolóra kell venni a magnéziumszint ellenőrzését a kezelés megkezdése előtt és rendszeres időközönként a kezelés során azoknál a betegeknél, akik várhatóan hosszú távú protonpumpa-gátló-terápiában részesülnek, vagy egyidejűleg digoxint vagy olyan gyógyszereket szednek, melyek hypomagnesaemiát okozhatnak (pl. diuretikumok). Rabeprazol és metotrexát egyidejű alkalmazása Irodalmi adatok alapján a protonpumpa-gátlók és a metotrexát (elsősorban nagy dózisban alkalmazva; lásd metotrexát alkalmazási előírása) együttes alkalmazásakor a metotrexát és/vagy metabolitjának vérszintje emelkedhet és elnyúlhat, ami metotrexát toxicitáshoz vezethet. A metotrexát nagy dózisú alkalmazásakor a protonpumpa-gátló-kezelés átmeneti megszakítása megfontolható egyes betegeknél. B12-vitamin felszívódására kifejtett hatás A rabeprazol-nátrium, mint minden savszekréciót gátló gyógyszer, csökkentheti a B12-vitamin (cianokobalamin) felszívódását a hypo-vagy achlorhydria következményeként. Ezt figyelembe kell venni alacsony B12-vitamin tartalékkal rendelkező, vagy hosszan tartó kezelés következtében csökkent B12-vitamin felszívódásnak kitett betegeknél, ill., ha erre utaló klinikai jelek figyelhetők meg. Subacut lupus erythematosus cutaneus (SCLE) A PPI-k az SCLE nagyon ritka eseteivel hozhatók összefüggésbe. Ha elváltozások alakulnak ki, különösen a napsugárzásnak kitett bőrfelületen, és ha ízületi fájdalommal járnak, a betegnek haladéktalanul orvoshoz kell fordulnia, és az orvosnak meg kell fontolnia a Ralic gyomornedv-ellenálló tablettával végzett kezelés felfüggesztését. Az SCLE előfordulása valamely PPI-vel végzett korábbi kezelés esetén növelheti az SCLE kialakulásának kockázatát más protonpumpa-gátló alkalmazása esetén is. Laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás A megnövekedett kromogranin-A (CgA) szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. Ezen kölcsönhatás elkerülése érdekében a Ralic-kezelést legalább 5 nappal a CgA mérés előtt fel kell függeszteni (lásd 5.1 pont). Amennyiben a CgA és gasztrin szintek az eredeti mérés után nem térnek vissza a referencia tartományba, a PPI-kezelés felfüggesztése után 14 nappal meg kell ismételni a mérést. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A farmakodinámiás tulajdonságok és a mellékhatás profil alapján valószínűtlen, hogy a rabeprazol-nátrium rontaná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha azonban aluszékonyság miatt az éberség csökken, a gépjárművezetés és a bonyolult gépek kezelése kerülendő. 4.9 Túladagolás Jelenleg korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a szándékos vagy véletlenszerű túladagolással kapcsolatban. A megállapított maximális expozíció nem haladta meg a naponta kétszeri 60 mg-ot vagy a naponta egyszeri 160 mg-ot. A túladagolás tünetei általában enyhék, megfelelnek a készítmény ismert mellékhatás profiljának, és további orvosi beavatkozás nélkül reverzibilisek. Specifikus ellenszer nem ismert. A rabeprazol-nátrium nagymértékben kötődik a fehérjékhez, ezért nem dializálható. Mint minden túladagolás esetén, tüneti kezelést és általános szupportív intézkedéseket kell alkalmazni Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A rabeprazol-nátrium jelentősen és tartósan gátolja a gyomorsav szekrécióját. Azon vegyületekkel, melyek felszívódása pH-függő, kölcsönhatások léphetnek fel. A rabeprazol-nátrium ketokonazollal vagy itrakonazollal való egyidejű alkalmazása a gombaellenes szerek plazmaszintjének jelentős mértékű csökkenéséhez vezethet. Ezért a Ralic gyomornedv-ellenálló tabletta ketokonazollal vagy itrakonazollal való együttes alkalmazása esetén az egyes betegeket monitorozni kell annak meghatározása céljából, hogy az adagolást szükséges-e módosítani. Antacidok és rabeprazol-nátrium egyidejű alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatokban a specifikus gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatok nem mutattak gyógyszerkölcsönhatást a folyékony antacidokkal. Egészséges önkénteseknél 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir omeprazollal (naponta egyszer 40 mg), vagy 400 mg atazanavir lanzoprazollal (naponta egyszer 60 mg) való együttes alkalmazása az atazanavir-expozíció lényeges csökkenését eredményezte. Az atazanavir felszívódása pH-függő. Bár nem vizsgálták, hasonló eredményekre lehet számítani egyéb PPI-k esetében is, ezért a protonpumpa-gátlókat, beleértve a rabeprazolt is, nem lehet együtt alkalmazni atazanavirral (lásd 4.4 pont). Metotrexát Esetleírások, publikált populációs farmakokinetikai vizsgálatok, illetve retrospektív elemzések alapján a protonpumpa-gátlók és a metotrexát (elsősorban nagy dózisban alkalmazva; lásd metotrexát alkalmazási előírása) együttes alkalmazásakor a metotrexát és/vagy metabolitjának, a hidroxi-metotrexátnak a vérszintje emelkedhet és elnyúlhat. Azonban metotrexát és protonpumpa-gátlók együttes adásával kapcsolatban formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A rabeprazollal végzett kontrollált klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, hasmenés, hasi fájdalom, asthenia, flatulentia, bőrkiütés és szájszárazság voltak. A klinikai vizsgálatok során tapasztalt nemkívánatos események többsége enyhe vagy középsúlyos, valamint átmeneti jellegű volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően az alábbiakban felsorolt mellékhatásokról számoltak be. Az egyes gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: - Nagyon gyakori (?1/10) - Gyakori (?1/100 - <1/10) - Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) - Ritka (?1/10 000 - <1/1000) - Nagyon ritka (<1/10 000) - Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Szervrendszer osztály Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropenia, leukopenia, thrombocyto-penia, leukocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység1,2 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágytalanság hyponatraemia, hypomagnesaemia (lásd 4.4 pont) Pszichiátriai kórképek álmatlanság idegesség depresszió zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás, szédülés aluszékonyság Szembetegségek és szemészeti tünetek látászavar Érbetegségek és tünetek perifériás ödéma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, pharingitis, rhinitis bronchitis, sinusitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom, székrekedés, flatulencia fundus mirigy polipok (benignus) dyspepsia, szájszárazság, felböfögés gastritis, stomatitis, ízérzés zavarok mikroszkópos vastagbélgyulladás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hepatitis, icterus, hepatikus encephalo-pathia3 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, erythema2 pruritus, izzadás, bullózus reakciók2 erythema multiforme, toxikus epidermalis necrolysis (TEN), Stevens-Johnson szindróma (SJS) subacut lupus erythematosus cutaneus (lásd 4.4 pont) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nem specifikus fájdalom, hátfájás myalgia, lábgörcsök, arthralgia, csípő-, csukló-vagy gerinctörések4 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek húgyúti fertőzés tubulo-interstitialis nephritis (amely vese-elégtelenségbe progrediálhat) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia, influenza-szerű betegség mellkasi fájdalom, hidegrázás, láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett májenzim-értékek3 testtömeg-növekedés 1 Beleértve az arcduzzadást, hypotoniát és dyspnoét. 2 Az erythema, a bullózus reakciók és a túlérzékenységi reakciók a kezelés megszakítása után általában megszűntek. 3 Cirrhosisban szenvedő betegeknél ritkán beszámoltak hepatikus encephalopathiáról. Súlyos májműködési zavarokban szenvedő betegek esetében a készítményt felíró orvosnak körültekintően kell eljárnia, ha ilyen beteget Ralic gyomornedv-ellenálló tablettával kezd kezelni (lásd 4.4 pont). 4 Lásd "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések" (4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere. Peptikus fekély-és gastro-oesophagealis reflux betegség (GORB) gyógyszerei, protonpumpa-gátlók, ATC kód: A02BC04 Hatásmechanizmus A rabeprazol-nátrium az antiszekréciós vegyületek, a szubsztituált benzimidazolok csoportjába tartozik, amelyek nem mutatnak antikolinerg vagy H2-hisztamin receptor antagonista tulajdonságokat, de gátolják a gyomorsav-szekréciót a H+/K+-ATP-áz enzim (sav- vagy protonpumpa) specifikus gátlásával. A hatás dózisfüggő, és a kiváltó ingertől függetlenül mind a bazális, mind az ingerlés módjától független, stimulált savszekréció gátlásához vezet. Állatkísérletek azt mutatják, hogy az alkalmazás után a rabeprazol-nátrium gyorsan eltűnik a plazmából és a gyomornyálkahártyából egyaránt. Gyenge bázisként a rabeprazol minden beadott adag után gyorsan felszívódik, és a parietális sejtek savas környezetében koncentrálódik. A rabeprazol protonálás révén aktív szulfonamid formává alakul át, és reakcióba lép a protonpumpa szabad ciszteinjeivel. Antiszekréciós aktivitás: 20 mg rabeprazol-nátrium szájon át történő alkalmazása után az antiszekréciós hatás kezdete egy órán belül, míg a maximális hatás 2-4 óra elteltével alakul ki. A bazális és a táplálék által stimulált savelválasztást gátló hatás 23 órával a rabeprazol-nátrium első adagjának bevétele után 69%, illetve 82%-os, és a gátló hatás 48 órán keresztül megmarad. A rabeprazol-nátrium savelválasztásra gyakorolt gátló hatása az ismételt napi egyszeri adagolással kismértékben nő, és 3 nap után éri el az egyensúlyi (steady state) állapotot. A gyógyszer alkalmazásának megszakítása esetén a szekréciós aktivitás 2-3 nap alatt normalizálódik. A bármilyen ok (beleértve a PPI-ket, például a rabeprazolt) miatti csökkent gyomorsavasság megnöveli a gyomor-bél traktusban általában jelen lévő baktériumok számát. A PPI-kel történő kezelés növelheti az olyan gyomor-bélrendszeri fertőzések, mint például a Salmonella, Campylobacter és a Clostridium difficile okozta fertőzések kockázatát. Szérum gasztrinszintre kifejtett hatások: Klinikai vizsgálatokban a betegeket naponta egyszer 10 mg vagy 20 mg rabeprazol-nátriummal kezelték legfeljebb 43 hónapon át. Válaszul a savszekréciót gátló hatásra, a szérum gasztrinszint az első 2-8 hét alatt emelkedett, és stabil maradt a kezelés folytatása során. A kezelés megszakítása után a gasztrin értékek rendszerint 1-2 héten belül visszatértek a kezelés előtti szintre. A legfeljebb 8 hétig rabeprazol- vagy összehasonlító kezelésben részesülő több mint 500 beteg gyomrának antrumából és fundusából származó gyomorbiopszia-minták nem mutattak elváltozást az ECL-sejt hisztológiája, a gastritis foka, az atrophiás gastritis incidenciája, az intestinalis metaplasia vagy a H. pylori fertőzés megoszlása szempontjából. Több mint 250 beteg 36 hónapos folyamatos kezelése során nem találtak szignifikáns eltérést a kiindulási értékekhez viszonyítva. Egyéb hatások: A rabeprazol-nátriummal kapcsolatban eddig nem találtak a központi idegrendszerre, a szív- és érrendszerre, valamint a légzőrendszerre kifejtett szisztémás hatásokat. A 2 hétig szájon át adott 20 mg rabeprazol-nátrium nem befolyásolta a pajzsmirigyműködést, a szénhidrát-metabolizmust vagy a mellékpajzsmirigy hormon, a kortizol, az ösztrogén, a tesztoszteron, a prolaktin, a kolecisztokinin, a szekretin, a glükagon, a follikulus stimuláló hormon (FSH), a luteinizáló hormon (LH), a renin, az aldoszteron vagy a szomatotróp hormon keringési szintjét. Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a rabeprazol-nátrium és az amoxicillin között nem lépnek fel klinikailag szignifikáns kölcsönhatások. A rabeprazol nem befolyásolja hátrányosan az amoxicillin és a klaritromicin plazmakoncentrációját, amikor egyidejűleg alkalmazzák a felső gastrointestinalis szakasz H. pylori fertőzésének megszüntetése céljából. A szekréciót gátló gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a savszekréció csökkenésére adott válaszként a szérum gasztrinszint emelkedik. A gyomor csökkent aciditása miatt a CgA is emelkedik. A megnövekedett CgA szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. A rendelkezésre álló, publikált bizonyítékok arra utalnak, hogy a proton pumpa gátlókat a CgA mérések előtt 5-14 nappal fel kell függeszteni. Ez lehetővé teszi, hogy a PPI kezelést követően esetleg hamisan emelkedett CgA szint visszatérjen a referencia tartományba. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a rabeprazol-nátrium tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a gastro-oesophagealis reflux betegség kezelése esetében (lásd 4.2 pont, Gyermekek és serdülők). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a rabeprazol-nátrium tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a Zollinger-Ellison szindróma esetében (lásd 4.2 pont, Gyermekek és serdülők). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Ralic gyomornedv-ellenálló tabletta egy rabeprazol-nátrium-tartalmú, bélben oldódó bevonattal ellátott (gyomornedv-ellenálló) készítmény. Ez a gyógyszerforma azért szükséges, mert a rabeprazol sav hatására bomlik. A rabeprazol felszívódása tehát csak az után kezdődik meg, hogy a filmtabletta elhagyta a gyomrot. A felszívódás gyors, 20 mg-os adag bevételét követően a plazma csúcskoncentráció megközelítőleg 3,5 óra múlva alakul ki. 10-40 mg dózistartományban a rabeprazol plazma csúcskoncentrációja (Cmax) és a görbe alatti terület (AUC) lineárisan alakul. A szájon át adott 20 mg-os adag abszolút biohasznosulása (az intravénás alkalmazáshoz viszonyítva) kb. 52%, mely nagyrészt a preszisztémás metabolizmusnak köszönhető. A biohasznosulás a jelek szerint nem növekszik ismételt adagolás esetén. Egészséges egyéneknél a plazma felezési ideje megközelítőleg 1 óra (0,7-1,5 óra), és a teljes test clearance 283?98 ml/percre tehető. Nem lépett fel klinikailag releváns kölcsönhatás a bevitt táplálékkal. Sem az elfogyasztott táplálék, sem az adagolásra választott napszak nem befolyásolja a rabeprazol-nátrium felszívódását. Eloszlás A rabeprazol megközelítőleg 97%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A többi protonpumpa-gátlóhoz hasonlóan a rabeprazol-nátrium a citokróm P450 (CYP450) hepatikus gyógyszermetabolizáló rendszeren keresztül bomlik le. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a rabeprazol-nátriumot a CYP450 izoenzimek (CYP2C19 és CYP3A4) metabolizálják. Ezekben a vizsgálatokban a várható humán plazmakoncentráció mellett a rabeprazol nem serkenti és nem is gátolja a CYP3A4 hatását, és jóllehet az in vitro vizsgálatok nem mindig utalnak az in vivo státuszra, ezek az eredmények azt mutatják, hogy nem várható kölcsönhatás a rabeprazol és a ciklosporin között. Emberben a tioéter (M1) és a karboxilsav (M6) a fő plazmametabolitok, míg a kisebb metabolitokat, mint a szulfont (M2), a dezmetil-tioétert (M4) és a merkaptursav konjugátumot (M5) alacsonyabb szinteken figyelték meg. Csak a dezmetil metabolitnak (M3) van kisebb antiszekréciós hatása, de az nem jelenik meg a plazmában. Elimináció 14C-vel jelzett, egyszeri, 20 mg rabeprazol-nátrium per os alkalmazása után a gyógyszer változatlan formában nem jelent meg a vizeletben. Az alkalmazott adag megközelítőleg 90%-a távozott a vizelettel, főleg két metabolit formájában: merkaptursav konjugátumként (M5) és karboxilsavként (M6), továbbá két ismeretlen metabolitként. A dózis maradéka a széklettel távozott. Nem A testtömeget és a testmagasságot figyelembe véve, egyszeri 20 mg rabeprazol adag alkalmazása után nincs szignifikáns különbség a nemek között a farmakokinetikai adatok tekintetében. Vesekárosodás Stabil, végállapotú, fenntartó hemodialízist igénylő veseelégtelenségben (kreatinin-clearance ?5 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél a rabeprazol metabolizmusa és eliminációja az egészséges önkéntesekéhez igen hasonló volt. Az AUC és a Cmax értékek ezeknél a betegeknél kb. 35%-kal alacsonyabbak voltak, mint egészséges önkénteseknél. A rabeprazol átlagos felezési ideje egészséges önkénteseknél 0,82 óra, míg betegeknél a hemodialízis ideje alatt 0,95 óra, a dialízis után pedig 3,6 óra volt. A gyógyszer clearance-e a fenntartó hemodialízist igénylő vesebetegeknél megközelítőleg kétszeres volt az egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Májkárosodás Enyhe és középsúlyos krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri, 20 mg rabeprazol alkalmazása után az AUC megkétszereződött, míg a felezési idő 2-3-szoros lett az egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Mindamellett napi 20 mg rabeprazol 7 napon át tartó alkalmazásakor az AUC csak másfélszeresére és a Cmax csak 1,2-szeresére nőtt. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a rabeprazol felezési ideje 12,3 óra volt az egészséges önkéntesek esetében mért 2,1 órával szemben. A farmakodinámiás válasz (gyomor pH beállítása) klinikai szempontból hasonló volt a két csoportban. Idősek A rabeprazol eliminációja valamelyest alacsonyabb volt idős betegeknél. Napi 20 mg rabeprazol-nátrium 7 napig tartó alkalmazását követően az AUC kb. a kétszeresére nőtt, a Cmax 60%-kal és a felezési idő megközelítőleg 30%-kal nőtt az egészséges, fiatal önkéntesek esetében mért értékekhez viszonyítva. Semmi nem utalt azonban a rabeprazol akkumulációjára. CYP2C19 polimorfizmus Napi 20 mg rabeprazol 7 napig tartó adagolását követően a CYP2C19 lassú metabolizálók AUC értéke és felezési ideje megközelítőleg 1,9-szeres, illetve 1,6-szoros növekedést mutatott a gyors metabolizálók azonos paramétereihez viszonyítva, míg a Cmax érték csak 40%-kal növekedett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem klinikai hatásokat csak a maximális humán dózist jelentősen meghaladó adag esetén figyeltek meg, így az állatkísérletek alapján a gyógyszer veszélyessége az emberre nézve elhanyagolható. A mutagenitási vizsgálatok kétértelmű eredményekkel zárultak. Az egérlimfóma sejtvonalakon végzett tesztek eredménye pozitív, míg az in vivo mikronukleusz, valamint az in vivo és in vitro DNS-repair tesztek eredménye negatív volt. A karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak különös kockázatot az emberre vonatkozóan. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Al//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 1, 5, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 75, 98 vagy 120 gyomornedv-ellenálló tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Laboratorios LICONSA, S.A. C/ Dulcinea S/N, 28805 Alcalá de Henares, Madrid Spanyolország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21151/07 7x OGYI-T-21151/08 14x OGYI-T-21151/09 28x OGYI-T-21151/10 30x OGYI-T-21151/11 56x OGYI-T-21151/12 98x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. február 2. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. október 6. 11 OGYÉI/63124/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A rabeprazol terhes nőknél történő alkalmazásának biztonságosságáról nem áll rendelkezésre adat. Patkányon és nyúlon végzett reprodukciós vizsgálatok nem utaltak a rabeprazol-nátrium által okozott csökkent fertilitásra vagy magzati károsodásra, noha alacsony foeto-placentaris transzfert kimutattak patkányokban. A Ralic gyomornedv-ellenálló tabletta alkalmazása ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a rabeprazol-nátrium kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Szoptató nőkkel nem végeztek vizsgálatokat. A rabeprazol-nátrium patkányok esetében viszont kiválasztódik az anyatejbe. A Ralic gyomornedv-ellenálló tabletta ezért nem alkalmazható a szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). |