Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: közvetlenül ható vírusellenes szerek
ATC kód: J05AB01

Hatásmechanizmus
Az aciklovir egy szintetikus purinanalóg, ami in vitro és in vivo gátolja a Herpes simplex vírus (HSV) 1 és 2 típusát, a Varicella zoster vírust (VZV). Sejtkultúrában az aciklovir a HSV-1 ellen a leghatékonyabb, majd ezt (csökkenő sorrendben) a HSV-2, VZV követi. Az aciklovir gátló hatása ezen vírusok ellen igen szelektív. Egészséges, nem fertőzött sejtekben a timidin-kináz (TK) enzim az aciklovirt nem használja fel szubsztrátként, ezért emlős sejtekre toxicitása nagyon alacsony. Azonban a HSV, VZV által fertőzött sejtekben a TK az aciklovirt aciklovir-monofoszfáttá alakítja, mely a sejtenzimek által tovább konvertálódik di-, majd trifoszfáttá. Az aciklovir-trifoszfát a vírus DNS polimerázán keresztül gátolja a DNS replikációt, láncterminációval.

Farmakodinámiás hatások
Hosszan tartó, vagy ismételt aciklovir-kezelés súlyosan immunhiányos betegek esetén kevéssé érzékeny vírusok szelekcióját eredményezheti, melyek nem reagálnak a folyamatos aciklovir-kezelésre. A csökkent érzékenységű vírusok nagy része TK-hiányos, azonban módosult TK-val, illetve DNS-polimerázzal bíró vírust is kimutattak már. A HSV-izolátumok in vitro aciklovir-kezelése kevésbé érzékeny törzsek kifejlődését eredményezheti. A gyakorlatban az aciklovir-kezelésre adott klinikai válasz és a HSV-izolátumok in vitro meghatározott érzékenysége közötti kapcsolat nem tisztázott.
Minden beteget figyelmeztetni kell arra, hogy kerüljék a vírustranszmisszió lehetőségét, különösen akkor, amikor aktív laesiók állnak fenn.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az aciklovir a bélből csak részben szívódik fel. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció (Cmax) átlagértéke 200 mg beadása után 4 órával 3,1 mikromol/l (0,7 mikrogramm/ml), míg az ekvivalens plazma völgykoncentráció (Cmin) 1,8 mikromol/l (0,4 mikrogramm/ml).
A megfelelő Cssmax szintek 4 óránként alkalmazott 400 mg, illetve 800 mg dózisokat követően a megadott sorrendben 5,3 mikromol/l (1,2 mikrogramm/ml), illetve 8 mikromol/l (1,8 mikrogramm/ml), míg az ekvivalens (Cssmin) szintek 2,7 mikromol/l (0,6 mikrogramm/ml), illetve 4 mikromol/l (0,9 mikrogramm/ml) voltak.

Eloszlás
A liquorban az aciklovir szintje hozzávetőlegesen a plazmaszint 50%-a.
A plazmafehérjékhez való kötődés viszonylag alacsony, 9-33%, ezért olyan gyógyszerkölcsönhatás, amely fehérjekötődési hellyel kapcsolatos, nem várható.

Elimináció és biotranszformáció
Felnőtteknél az aciklovir plazma felezési ideje intravénás alkalmazás után 2,9 óra.
A gyógyszer nagyrészt a vesén át választódik ki, változatlan formában. Az aciklovir-clearance jelentősen nagyobb, mint a kreatinin-clearance, ami jelzi, hogy a gyógyszer a glomeruláris filtráció mellett tubuláris szekréció útján is kiválasztódik.

Az aciklovir egyetlen jelentős metabolitja a 9-karboximetoxi-metilguanin. A beadott mennyiség kb. 10-15%-a nyerhető vissza a vizeletből. Amennyiben az aciklovirt 1 órával 1 g probenecid beadása után alkalmazzák, a plazma felezési idő és a plazmakoncentráció az idő függvényében (görbe alatti terület) egyaránt megnő 18%, illetve 40%-kal.

Különleges betegcsoportok

Időskorúak
Idős korban a kor előrehaladtával a kreatinin-clearence-szel párhuzamosan csökken a teljes test clearance, mégis a plazma felezési idő alig változik.

Vesekárosodás
Krónikus veseelégtelenségben a plazma felezési idő 19,5 óra.
Hemodialízis alatt az aciklovir felezési ideje 5,7 óra. A plazma aciklovir szintje 60%-ra csökken a dialízis alatt.

Klinikai vizsgálatok

Nem áll rendelkezésre adat az aciklovir humán fertilitásra gyakorolt hatásáról sem orális készítmények, sem intravénás infúzió formájában történő alkalmazás kapcsán. Egy vizsgálatban, amelybe 20 normál spermaszámú férfit vontak be, napi 1 g-ot is elérő aciklovir adagok 6 hónapig történő adásakor nem észleltek klinikailag szignifikáns hatást a spermaszámra, a motilitásra vagy a morfológiára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mutagenitás és karcinogenitás
Az aciklovir sem in vitro, sem in vivo vizsgálatokban nem mutatott sem mutagén, sem karcinogén hatást.

Termékenység
A spermatogenezis vonatkozásában patkányokon és kutyákon nagyrészt reverzibilis hatásokat csak az alkalmazott terápiás dózisokat nagymértékben meghaladó aciklovir dózisok esetén jelentettek, az általános toxicitással összfüggésben. Egérben kétgenerációs vizsgálatban a (orálisan alkalmazott) aciklovir nem mutatott semmilyen hatást a termékenységre.

Teratogenitás
A nemzetközi standard tesztek eredménye alapján a szisztémásan adagolt aciklovirnek sem embryotoxicus, sem teratogén hatása nincs egerek, patkányok és nyulak esetében. A nem-standard tesztek patkányok esetében foetalis abnormitásokat mutattak, de csak anyai toxicitást is okozó magas subcutan dózisok alkalmazása esetén. A fenti eredmények klinikai vonatkozásai nem egyértelműek.