Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A Femara okozta mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból gyűjtött adatokon alapul.
Metasztatizáló emlődaganat kezelése esetén körülbelül az esetek egyharmadában és adjuváns kezelés során, valamint a kiterjesztett adjuváns kezelés mellett az esetek kb. 80%-ában léptek fel mellékhatások. A mellékhatások többsége a kezelés első néhány hetében alakult ki.
A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: hőhullámok, hypercholesterinaemia, arthralgia, fáradtságérzet, fokozott izzadás, émelygés.
További fontos mellékhatások, amelyek a Femara mellett alakulhatnak ki, a következők: skeletalis események, mint például az osteoporosis és/vagy csonttörések, valamint a cardiovascularis események (beleértve a cerebrovascularis és a thromboemboliás eseményeket is). Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisági kategóriái az 1. táblázatban kerültek leírásra.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A Femara okozta mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból gyűjtött adatokon alapul.
Az 1. táblázat a Femara azon mellékhatásait ismerteti, amelyeket a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentettek:
1. táblázat
A mellékhatások előfordulását csökkenő gyakoriság szerint a következő egyezményes kategóriákba soroljuk: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori: Húgyúti fertőzések
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem gyakori: Tumoros fájdalom1
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori: Leukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert: Anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Hypercholesterolaemia
Gyakori: Csökkent étvágy, fokozott étvágy
Pszichiátriai kórképek
Gyakori: Depresszió
Nem gyakori: Szorongás (beleértve a feszültségérzetet), irritabilitás
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Fejfájás, szédülés
Nem gyakori: Aluszékonyság, álmatlanság, memóriazavarok, dyaesthesia (benne paraesthesia, hypoaesthesia), dysgeusia, cerebrovascularis történések, carpalis alagút szindróma
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori: Cataracta, szemirritáció, homályos látás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori: Palpitatio1
Nem gyakori: Tachycardia, ischaemiás cardiális események (beleértve az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó anginát, a műtétet igénylő anginát, a myocardialis infarctust és a myocardialis ischaemiát is)
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Hőhullám
Gyakori: Hypertonia
Nem gyakori: Thrombophlebitis (beleértve a felületes és mélyvénás thrombophlebitist)
Ritka: Tüdőembólia, artériás trombózis, agyi infarctus
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori: Dyspnoe, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Émelygés, dyspepsia1, constipatio, hasi fájdalom, diarrhoea, hányás
Nem gyakori: Szájszárazság, stomatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori: A májenzimek szintjének emelkedése, hyperbilirubinemia, sárgaság
Nem ismert: Hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori: Hyperhidrosis
Gyakori: Alopecia, bőrkiütések (köztük erythemás, maculopapulosus, psoriasiform és vesicularis formák is), száraz bőr
Nem gyakori: Pruritus, urticaria
Nem ismert: Angiooedema, toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori: Arthralgia
Gyakori: Myalgia, csontfájdalom1, csontritkulás, csonttörések, arthritis
Nem gyakori: Tendinitis
Ritka: Ínszakadás
Nem ismert: Pattanó ujj
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori: Gyakori vizelés
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori: Hüvelyi vérzés
Nem gyakori: Hüvelyi váladékozás, vulvovaginalis szárazság, emlőfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori: Fáradtság (beleértve az astheniát és rossz közérzetet)
Gyakori: Perifériás oedema, mellkasi fájdalom
Nem gyakori: Általános oedema, nyálkahártya-szárazság, szomjúságérzet, pyrexia,
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori: Megnövekedett testtömeg
Nem gyakori: Csökkent testtömeg
1 Gyógyszer-okozta mellékhatásokról csak metasztatizáló környezetben számoltak be.
Az adjuváns kezelési környezetben bizonyos mellékhatásokról észrevehetően eltérő gyakorisággal számoltak be. Az alábbi táblázatok a Femara és a tamoxifen monoterápia közötti lényeges különbségekkel és a Femara-tamoxifen szekvenciális kezeléssel végezett terápiával kapcsolatosan nyújtanak információkat:
2. táblázat Adjuváns Femara monoterápia versus tamoxifen monoterápia - a nemkívánatos
események közti jelentős különbségek
Femara, incidencia arány
Tamoxifen, incidencia arány
N = 2448
N = 2447
A kezelés alatt (medián 5 év)
Randomizációt követően bármikor (medián 8 év)
A kezelés alatt (medián 5 év)
Randomizációt követően bármikor (medián 8 év)
Csonttörés
10,2%
14,7%
7,2%
11,4%
Osteoporosis
5,1%
5,1%
2,7%
2,7%
Thromboemboliás események
2,1%
3,2%
3,6%
4,6%
Myocardialis infarctus
1,0%
1,7%
0,5%
1,1%
Endometrium hyperplasia / endometrium carcinoma
0,2%
0,4%
2,3%
2,9%
Megjegyzés: "A kezelés alatt" időszakba az utolsó adag bevétele utáni 30 napos időszak is beletartozik. A "Bármikor" időszak magában foglalja a kezelés befejezése vagy felfüggesztése utáni követési időszakot.
3. táblázat Szekvenciális kezelés versus Femara monoterápia - a nemkívánatos események közti jelentős különbségek
Femara monoterápia
Femara->tamoxifen
Tamoxifen->Femara
N = 1535
N = 1527
N = 1541
5 év
2 év->3 év
2 év->3 év
Csonttörések
10,0%
7,7%*
9,7%
Endometrium proliferációs kórképek
0,7%
3,4%**
1,7%**
Hypercholesterinaemia
52,5%
44,2%*
40,8%*
Hőhullámok
37,6%
41,7%**
43,9%**
Hüvelyi vérzés
6,3%
9,6%**
12,7%**
* Lényegesen kevesebb, mint a Femara monoterápia mellett
** Lényegesen több, mint a Femara monoterápia mellett
Megjegyzés: A bejelentési időszak a kezelés alatt vagy a kezelés leállítása utáni 30 napon belül.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Cardiális mellékhatások
Adjuváns környezetben, a 2. táblázatban foglalt adatok mellett, az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be a Femara illetve a tamoxifen esetén (a kezelés medián időtartama 60 hónap és 30 nap): műtétet igénylő angina (1,0% vs. 1,0%); szívelégtelenség (1,1% vs. 0,6%); hypertonia (5,6% vs. 5,7%); cerebrovascularis történés/transiens ischaemiás attack (2,1% vs. 1,9%).
A kiterjesztett adjuváns környezetben a Femara-kezelés esetén (a kezelés medián időtartama 5 év) illetve a placebo esetén (a kezelés medián időtartama 3 év): műtétet igénylő angina (0,8% vs. 0,6%); újonnan kialakuló vagy súlyosbodó angina (1,4% vs. 1,0%); myocardialis infarctus (1,0% vs. 0,7%); thromboemboliás esemény* (0,9% vs. 0,3%); stroke/transiens ischaemiás attack* (1,5% vs. 0,8%) eseteit jelentették.
A *-gal jelzett események statisztikailag szignifikáns módon különböztek a két terápiás karon.
Vázizom-rendszerre vonatkozó mellékhatások
Az adjuváns környezetből származó, a vázizom-rendszerre vonatkozó biztonságossági adatokért kérjük, nézze meg a 2. táblázatot.
A kiterjesztett adjuváns környezetben lényegesen több, Femara-val kezelt betegnél észleltek csonttöréseket vagy osteoporosist (csonttörés 10,4% és osteoporosis 12,2%), mint a placebo-karon lévő betegek között (sorrendben 5,8% és 6,4%). A kezelés medián időtartama 5 év volt a Femara, és 3 év volt a placebo esetén.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: endokrin terápia, hormonantagonisták és rokon anyagok: aromatázgátlók; ATC kód: L02BG04
Farmakodinámiás hatások
Az ösztrogén okozta növekedés-fokozó hatások kiküszöbölése a tumor reagálásának előfeltétele azokban az esetekben, amikor a tumorszövet növekedése az ösztrogén jelenlététől függ és endokrin kezelést alkalmaznak. Posztmenopauzális nőkben az ösztrogének főleg az aromatáz enzim közreműködésével képződnek, amely a mellékvese androgéneket - elsősorban az androszténdiont és a tesztoszteront - ösztronná és ösztradiollá alakítja. Az ösztrogén bioszintézis gátlása a perifériás szövetekben és a daganatos szövetben ily módon az aromatáz enzim specifikus gátlásával érhető el.
A letrozol nem-szteroid aromatázgátló hatóanyag. Az aromatáz enzimet a citokróm P450 alegység hem részéhez történő kompetitív kötődéssel gátolja, ezzel csökkentve az ösztrogén bioszintézisét valamennyi szövetben, ahol megtalálható.
Egészséges posztmenopauzális nőkben a letrozol egyszeri 0,1; 0,5 és 2,5 mg adagja az ösztron, illetve az ösztradiol szérumszintjét a megadott sorrendben 75, 78, illetve 78%-kal csökkenti a kiindulási értékhez képest. A maximális szuppresszió 48-78 óra múlva alakul ki.
Előrehaladott emlődaganatos posztmenopauzális nőbetegekben a napi 0,1-5 mg dózis az ösztradiol, ösztron és ösztronszulfát plazmakoncentrációját valamennyi kezelt betegben 75-95%-kal csökkentette a kiindulási értékhez képest. A 0,5 mg és annál nagyobb adagok esetén sok esetben az ösztron és ösztronszulfát értékei kívül estek a mérhetőség határain, jelezve, hogy a nagyobb adagok erősebb ösztrogén-szuppressziót okoztak. Az ösztrogén-szuppresszió a kezelés során valamennyi beteg esetében végig fennmaradt.
A letrozol nagyon specifikusan gátolja az aromatáz aktivitást. A mellékvese szteroidszintézisének károsítását nem észlelték. A plazma kortizol-, aldoszteron-, 11-dezoxikortizol-, 17-hidroxi-progeszteron- és ACTH-szintje, valamint a plazma renin aktivitás nem változott klinikailag jelentős mértékben a napi 0,1-5 mg letrozollal kezelt posztmenopauzális betegekben. A 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, illetve 5 mg napi dózisú 6 és 12 hetes kezelés után elvégzett ACTH-stimulációs teszt nem jelezte a kortizol-, illetve aldoszterontermelés csökkenését. Glükokortikoid- vagy mineralokortikoid-pótlásra tehát nincs szükség.
Egészséges posztmenopauzális nőkben egyszeri napi 0,1 mg, 0,5 mg, illetve 2,5 mg letrozol nem változtatta meg az androgének (androszténdion és tesztoszteron) plazmakoncentrációját; de nem volt változás a napi 0,1-5 mg napi adagok mellett a posztmenopauzális betegekben sem, ami azt jelzi, hogy az ösztrogén bioszintézis gátlása nem vezet az androgén prekurzorok felszaporodásához. A letrozollal kezelt betegeknél nem változik meg sem az LH és FSH plazmaszintje, sem a TSH-, T4- és T3-felvétellel mért pajzsmirigyfunkció.
Adjuváns kezelés
BIG 1-98 vizsgálat
A BIG 1-98 egy multicentrikus, kettős vak klinikai vizsgálat volt, melyben több mint 8000 rezektált, hormonreceptor-pozitív korai emlődaganatos, posztmenopauzális nőbeteget randomizáltak a következő kezelések valamelyikébe: A. tamoxifen 5 éven keresztül, B. Femara 5 éven keresztül, C. tamoxifen 2 éven keresztül, majd ezt követően Femara 3 éven keresztül, D. Femara 2 éven keresztül, majd ezt követően tamoxifen 3 éven keresztül.
Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS) volt, a másodlagos hatásossági végpontok pedig a távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (TDM), a távoli betegség-mentes túlélés (DDFS), a teljes túlélés (OS), a szisztémás betegség-mentes túlélés (SDFS), az invazív ellenoldali emlőrák és az emlőrák recidíváig eltelt idő voltak.
Hatásossági eredmények 26 és 60 hónapos medián követési időtartam mellett
A 4. táblázatban lévő adatok az elsődleges fő analízis (Primary Core Analysis - PCA) eredményeit tükrözik, a monoterápiás kar adatai (A és B), valamint a két átállított kar adatai (C és D) alapján, 24 hónapos medián kezelési időtartam és 26 hónapos medián követési időtartam mellett, valamint 32 hónapos medián kezelési időtartam és 60 hónapos medián követési időtartam mellett.
Az 5 éves betegségmentes túlélési arány 84% volt a Femara, és 81,4% volt a tamoxifen esetén.
4. táblázat Elsődleges fő analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 26 hónapos medián követési időtartam mellett és 60 hónapos medián követési időtartam mellett (ITT - intention to treat = kezelni szándékozott populáció)
Elsődleges fő analízis
Medián követési idő 26 hónap
Medián követési idő 60 hónap
Femara
N = 4003
Tamoxifen
N = 4007
HR1
(95%-os CI)
P
Femara
N = 4003
Tamoxifen
N = 4007
HR1
(95%-os CI)
P
Betegségmentes túlélés (elsődleges) - események (protokoll definíció2)
351
428
0,81
(0,70, 0,93)
0,003
585
664
0,86
(0,77, 0,96)
0.008
Teljes túlélés (másodlagos)
A halálesetek száma
166
192
0,86
(0,70, 1,06)
330
374
0.87
(0,75, 1,01)
HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum
1 Lograng-próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva.
2 DFS események: loco-regionális recidíva, távoli metastasis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül.
Eredmények 96 hónapos medián követési időtartam mellett (csak a monoterápiás kar)
A monoterápiás kar analízis (Monotherapy Arms Analysis - MAA) a Femara monoterápia hatásosságának a tamoxifen monoterápia hatásosságához viszonyított, hosszú távú aktualizálását adja (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5 év) (5. táblázat).
5. táblázat Monoterápiás kar analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 96 hónapos medián követési időtartam mellett (ITT - intention to treat = kezelni szándékozott populáció)
Femara
N = 2463
Tamoxifen
N = 2459
Relatív hazárd1
(95%-os CI)
P-érték
Betegségmentes túlélési esemény (elsődleges)2
626
698
0,87 (0,78, 0,97)
0,01
Távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (másodlagos)
301
342
0,86 (0,74, 1,01)
0,06
Teljes túlélés (másodlagos) - halálozás
393
436
0,89 (0,77, 1,02)
0,08
A DFS cenzúrázott analízise3
626
649
0,83 (0,74, 0,92)
Az OS cenzúrázott analízise 3
393
419
0,81 (0,70, 0,93)
1 Lograng-próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva.
2 DFS események: loco-regionális recidíva, távoli metastasis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül.
3 Megfigyelések a tamoxifen-karon, a szelektíven letrozolra történő átállítás napján cenzúrázva
Szekvenciális kezelések analízise (STA)
A szekvenciális kezelések analízise a BIG 1-98 vizsgálat második elsődleges kérdésére irányult, nevezetesen, hogy az egymás után következő tamoxifen és letrozol jobb-e, mint a monoterápia. Az átállítástól számítva a monoterápia vonatkozásában nem volt jelentős különbség a DFS-ben, OS-ben, SDFS-ben vagy DDFS-ben (lásd 6. táblázat).
6. táblázat A betegségmentes túlélés Szekvenciális kezelések analízise a letrozol, mint első endokrin szer mellett (STA átállított populáció)
N
Események száma1
Relatív hazárd2
(97,5%-os konfidencia intervallum)
Cox-modell P-érték
[Letrozol ›]Tamoxifen
1460
254
1,03
(0,84, 1,26)
0,72
Letrozol
1464
249
1 Protokoll definíció, beleértve a második, nem emlő eredetű primer malignitásokat az átállítás után / azon túl 2 évvel.
2 A kemoterápia alkalmazására korrigálva
A randomizációtól számítva a páronkénti összehasonlításokig a szekvenciális kezelések analíziseinek egyikében sem volt jelentős különbség a DFS-ben, OS-ben, SDFS-ben vagy DDFS-ben (7. táblázat).
7. táblázat A betegségmentes túlélés randomizációtól számított Szekvenciális kezelések analízisei (STA-R) (ITT STA-R populáció)
Letrozol › Tamoxifen
Letrozol
A betegek száma
1540
1546
DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció)
330
319
Relatív hazárd 1 (99%-os CI)
1,04 (0,85, 1,27)
Letrozol › Tamoxifen
Tamoxifen2
A betegek száma
1540
1548
DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció)
330
353
Relatív hazárd 1 (99%-os CI)
0,92 (0,75, 1,12)
1 A kemoterápia alkalmazására (igen/nem) korrigálva
2 A tamoxifen-kar 2005-ben történt nyílttá tételét követően 626 (40%) beteget szelektíven kereszteztek letrozolra.
D2407-vizsgálat
A D2407-vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, forgalomba helyezést követő biztonságossági vizsgálat, amit úgy terveztek, hogy összehasonlítja a letrozollal és tamoxifennel végzett adjuváns kezelésnek a csontok ásványianyag sűrűségére (BMD) és a szérum lipid-profilokra gyakorolt hatásait. Összesen 262 beteget soroltak random módon az 5 évig tartó letrozol-kezelésre, vagy a 2 évig tartó tamoxifen-kezelésre, amit 3 évig tartó letrozol-kezelés követett.
A 24. hónapban statisztikailag szignifikáns különbség volt az elsődleges végpontban: a lumbalis gerinc 4,1%-os medián csökkenést mutatott a letrozol-karon, szemben a tamoxifen-karon észlelt, 0,3%-os medián növekedéssel.
Egyetlen olyan beteg sem vált osteoporosisossá a 2 éves kezelés alatt, akinek a vizsgálat megkezdésekor normális volt a BMD-je, és csak 1, a kezelés megkezdésekor osteopeniás betegnél (T-score: -1,9) alakult ki osteoporosis a kezelési időszak alatt (központi felülvizsgálattal történt minősítés).
A teljes csípő BMD esetén az eredmények hasonlóak voltak a lumbalis gerinc esetén észleltekhez, csak kevésbé voltak kifejezettek.
A törések arányában nem volt szignifikáns különbség a kezelések között - 15% a letrozol-karon és 17% a tamoxifen-karon.
A tamoxifen-karon 6 hónap után a medián összkoleszterinszint 16%-kal csökkent a kiindulási szinthez képest, és ez a csökkenés a későbbi, legfeljebb 24. havi kontrollvizsgálatokig fennmaradt. A letrozol-karon az összkoleszterinszint az idő múlásával viszonylag állandó maradt, ami minden időpontban a tamoxifennek kedvező, statisztikailag szignifikáns különbséget eredményezett.
Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA-17)
Egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban (MA-17) több mint 5100 receptor-pozitív vagy ismeretlen receptor státuszú elsődleges emlődaganatos, posztmenopauzális, tamoxifennel végzett adjuváns kezelés (4,5-6 évig) befejezése után lévő nőt randomizáltak 5 évig tartó Femara - vagy placebo-kezelésre.
A DFS volt az elsődleges végpont, amit a loco-regionális recidíva, távoli metastasis vagy ellenoldali emlőrák legkorábban jelentkező eseményéig eltelt idővel definiáltak.
Az első tervezett időközi analízis, amit kb. 28 hónapos medián követési idő mellett végeztek (a betegek 25%-át követték legalább 38 hónapig), azt mutatta, hogy a Femara a placebóhoz képest 42%-kal, szignifikánsan csökkentette az emlőrák recidíva kockázatát (relatív hazárd 0,58; 95%-os CI 0,45, 0,76; p = 0,00003). A DFS-ben mutatkozó, a letrozolnak kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt észleltek, tekintet nélkül a nyirokcsomó státuszra. A teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség a kezelések között (Femara 51 haláleset; placebo 62; relatív hazárd 0,82; 95%-os CI 0,56, 1,19).
Ennek következtében az első időközi analízis után a vizsgálat nyílt elrendezésben folytatódott, és azokat a placebo-karon lévő betegeket, akik azt szerették volna, át lehetett állítani Femara-ra legfeljebb 5 évig. A placebo-karon lévő betegek több mint 60%-a alkalmas volt a Femara-ra történő átállításra (betegségmentes volt a nyílt elrendezésre történő átállítás időpontjában). A végső analízisbe 1551 olyan nőt vontak be, akiket placebóról Femara-ra állítottak át a tamoxifen
adjuváns kezelés befejezése után, melynek medián időpontja 31 hónap volt (tartomány 12-106 hónap). A Femara-kezelés medián időtartama az átállítást követően 40 hónap volt.
A 62 hónapos medián követés mellett végzett végső analízis megerősítette az emlőrák recidíva kockázatának Femara melletti jelentős csökkenését.
8. táblázat Betegségmentes és teljes túlélés (módosított ITT populáció)
Medián követési idő 28 hónap
Medián követési idő 62 hónap1
Letrozol
N = 2582
Placebo
N = 2586
HR
(95%-os CI)2
P-érték
Letrozol
N = 2582
Placebo
N = 2586
HR
(95%-os CI)2
P-érték
Betegségmentes túlélés3
Események
92 (3.6%)
155 (6.0%)
0.58
(0,45, 0,76)
0,00003
209 (8,1%)
286 (11,1%)
0.75
(0,63, 0,89)
4 éves DFS ráta
94,4%
89,8%
94,4%
91,4%
Betegségmentes túlélés3, beleértve az összmortalitást
Események
122 (4,7%)
193 (7.5%)
0,62
(0,49, 0,78)
344 (13,3%)
402 (15,5%)
0,89
(0,77, 1,03)
5 éves DFS ráta
90,5%
80,8%
88,8%
86,7%
Távoli metastasisok
Események
57 (2,2%)
93 (3,6%)
0,61
(0,44, 0,84)
142
(5,5%)
169
(6,5%)
0,88
(0,70, 1,10)
Teljes túlélés
Halálesetek
51 (2,0%)
62 (2,4%)
0,82
(0,56, 1,19)
236 (9,1%)
232 (9,0%)
1,13
(0,95, 1,36)
Halálesetek4
- -
- -
- -
2365 (9,1%)
1706 (6,6%)
0,78
(0,64, 0,96)
HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum
1 Amikor a vizsgálatot 2003-ban nyílttá tették, a randomizált placebo-kar 1551 betegét (az átállításra alkalmasak 60%-át - azaz azokat, akik betegségmentesek voltak) állították át letrozolra a randomizációt követő medián 31. hónapban. Az itt bemutatott analízisek figyelmen kívül hagyják a keresztezett elrendezést.
2 Receptor státusz, nyirokcsomó státusz és a korábbi kemoterápia szerint stratifikálva.
3 A betegségmentes túlélési események protokoll szerinti meghatározása: loco-regionális recidíva, távoli metastasis vagy ellenoldali emlőrák.
4 Feltáró analízis, a követési idő az átállítás (ha az megtörtént) napján cenzúrázva a placebo-karon.
5 Medián követési idő 62 hónap.
6 Medián követési idő az átállításig (ha az megtörtént) 37 hónap.
Az MA-17 csont alvizsgálatban, ahol egyidejűleg kalcium és D-vitamin adás történt, a csontsűrűség kezdeti állapothoz viszonyított nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták Femara-val, mint placebóval. Az egyetlen, statisztikailag szignifikáns különbség 2 év elteltével, a teljes csípő csontsűrűségben volt tapasztalható (letrozol 3,8%-os medián csökkenés vs placebo 2,0%-os medián csökkenés).
Az MA-17 lipid alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a letrozol és a placebo a teljes koleszterinszint, illetve bármely lipidfrakció tekintetében.
Az életminőség alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a kezelések között a fizikai komponensek összpontszámában vagy a mentális komponensek összpontszámában, de az SF-36 skála egyetlen domén-pontszámában sem. A MENQOL skála individuális tüneteit vizsgálva, a placebót kapókhoz képest a Femara-t kapó nők közül lényegesen többet zavartak azok a tünetek (általában a kezelés első évében), amelyek az ösztrogénszármazék következményei voltak - hőhullámok és hüvelyszárazság. Az a tünet, ami mindkét karon a legjobban aggasztotta a betegeket, az izomfájdalom volt (statisztikailag szignifikáns különbség volt tapasztaható a placebo javára).
Neoadjuváns kezelés
337, posztmenopauzális emlőrákban szenvedő beteggel egy kettős vak vizsgálatot (P024) végeztek, akiket random módon vagy 4 hónapig 2,5 mg Femara-kezelésre vagy 4 hónapig tamoxifen-kezelésre soroltak be. A vizsgálat megkezdésekor minden betegnek T2-T4c, N0-2, M0, ER és/vagy PgR-pozitív stádiumú tumora volt, és a betegek egyike sem volt alkalmas emlőmegtartó műtétre. A fizikális vizsgálatok alapján 55%-os válaszreakció volt a Femara-karon, míg ez a tamoxifen-karon 36% volt (P < 0,001). Ezt az eredményt következetesen megerősítették ultrahanggal (Femara 35% vs tamoxifen 25%, P = 0,04) és mammográfiával is (Femara 34% vs tamoxifen 16%, P < 0,001). Összesen a Femara-csoport betegeinek 45%-a, míg a tamoxifen-csoport betegeinek 35%-a (P = 0,02) esett át emlőmegtartó kezelésen. A 4 hónapos preoperatív kezelési időszak alatt fizikális vizsgálattal a Femara-val kezelt betegek 12%-ánál és a tamoxifennel kezelt betegek 17%-ánál észlelték a betegség progresszióját.
Első vonalbeli kezelés
Egy kontrollos, kettős vak vizsgálatban a 2,5 mg Femara-t (letrozolt) hasonlították össze 20 mg tamoxifennel előrehaladott emlőcarcinomás posztmenopauzális nőknél, mint első vonalbeli kezelést. 907 nőnél a letrozol hatásosabb volt a progresszióig eltelt időtartamban (elsődleges végpont), az általános objektív tumorválaszban, a kezelés melletti kiújulásig eltelt időben és a klinikai javulásban mérve.
Az eredményeket a 9. táblázat mutatja be.
9. táblázat 32 hónapos medián időtartamú követés eredményei
Változó
Statisztikai paraméterek
Femara
N = 453
Tamoxifen
N = 454
Progresszióig eltelt idő
Medián
9,4 hónap
6,0 hónap
(95%-os CI a mediánra)
(8,9, 11,6 hónap)
(5,4, 6,3 hónap)
Relatív hazárd
0,72
(95%-os CI a relatív hazárdra)
(0,62, 0,83)
P<0,0001
Objektív válaszarány
CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
(95%-os CI az arányra)
(28, 36%)
(17, 25%)
Esélyhányados
1,78
(95%-os CI az esélyhányadosra)
(1,32, 2,40)
P=0,0002
A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb, az objektív tumorválasz aránya szignifikánsan nagyobb volt letrozol esetében, függetlenül attól, hogy a beteg részesült-e kiegészítő antiösztrogén kezelésben vagy sem. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt letrozol esetében a betegség domináns lokalizációjától függetlenül. A progresszióig eltelt idő középértéke 12,1 hónap volt Femara és 6,4 hónap tamoxifen esetében a kizárólag lágy szöveteket érintő daganatos betegekben és 8,3 hónap Femara és 4,6 hónap tamoxifen esetében a zsigeri metasztázisos betegekben.
A vizsgálat elrendezése progresszió esetén lehetővé tette a betegek áttérését a másik kezelésre vagy kilépésüket a vizsgálatból. A betegek mintegy 50%-a tért át az ellentétes kezelési csoportba, és az áttérés a 36. hónapra gyakorlatilag befejeződött. Az áttérésig eltelt idő középértéke 17 hónap (Femara-ról tamoxifenre), illetve 13 hónap (tamoxifenről Femara-ra) volt.
Az előrehaladott emlődaganatos betegek első vonalbeli kezelésében a túlélés középértéke Femara mellett 34 hónap, míg tamoxifen mellett 30 hónap volt (logrank teszt; p = 0,53; nem szignifikáns). A Femara teljes túlélésre gyakorolt előnyös hatásának hiánya a vizsgálat keresztezett elrendezésével magyarázható.
Második vonalbeli kezelés
Két jól kontrollált klinikai vizsgálatban a letrozol két dózisát (0,5 mg és 2,5 mg) hasonlították össze megesztrol-acetáttal, illetve aminoglutetimiddel olyan előzőleg antiösztrogénekkel kezelt posztmenopauzális nőknél, akik előrehaladott emlőcarcinomában szenvedtek.
A progresszióig eltelt idő tekintetében a különbség nem volt szignifikáns a 2,5 mg letrozol és a megesztrol-acetát között (p = 0,07). A 2,5 mg letrozol szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult, mint a megesztrol-acetát az általános objektív tumorválasz (24 % vs. 16 %, p = 0,04), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p = 0,04) tekintetében. A teljes túlélés tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (p = 0,2).
A másik vizsgálatban a tumorválasz tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (p = 0,06). A 2,5 mg letrozol szignifikánsan hatásosabb volt, mint az aminoglutetimid a progresszióig eltelt idő (p = 0,008), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p = 0,003) és a túlélés (p = 0,002) tekintetében.
Férfi emlőrák
A Femara emlőrákos férfiaknál történő alkalmazását nem vizsgálták.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A letrozol gyorsan és tökéletesen felszívódik a tápcsatornából (átlagos abszolút biohasznosulása: 99,9%). A táplálék kissé csökkenti a felszívódás sebességét (medián tmax: 1 óra éhgyomorra vs. 2 óra tele gyomorra; átlag Cmax: 129 ± 20,3 nmol/1 éhgyomorra vs. 98,7 ± 18,6 nmol/1 tele gyomorra), de az abszorpció mértéke (AUC) nem változik. Az abszorpció sebességére gyakorolt csekély hatásnak nincs klinikai jelentősége, ezért a letrozol étkezési időpontoktól függetlenül alkalmazható.
Eloszlás
A letrozol kb. 60%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, főleg albuminhoz (55%). A letrozol koncentrációja a vörösvérsejtekben a plazmáénak kb. 80%-a. 2,5 mg l4C-vel jelzett letrozol bevétele után a plazma radioaktivitásának kb. 82%-a a változatlan vegyületé volt. A metabolitok szisztémás expozíciója tehát alacsony. A letrozol szöveti megoszlása gyors és széleskörű. Dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotban a látszólagos megoszlási térfogat kb. l,87 ± 0,47 l/kg.
Biotranszformáció
A letrozol eliminációjának fő mechanizmusa a farmakológiailag inaktív karbinol metabolittá alakulás (Clm=2,1 l/óra), amely a máj vérátáramlásához (kb. 90 l/óra) képest viszonylag lassú. A citokróm P4503A4 és 2A6 izoenzimjei alakítják át a letrozolt ezen metabolittá. Egyéb minor, nem azonosított metabolitokká alakulás és direkt renalis, illetve széklettel történő kiválasztás a letrozol eliminációjában csak csekély szerepet játszik. Egészséges posztmenopauzális önkénteseknél 2,5 mg l4C-vel jelzett letrozol adása után a radioaktivitás 88,2 ± 7,6%-a vizeletben, 3,8 ± 0,9%-a a székletben ürült két héten belül. A vizeletbeli radioaktivitás legalább 75%-a, ami legfeljebb 216 óra alatt ürült (a beadott dózis 84,7 ± 7,8%-a), a karbinol metabolit glükuronidjának, kb. 9%-ban két nem azonosított metabolitoknak és 6%-ban a változatlan letrozolnak volt tulajdonítható.
Elimináció
A látszólagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában kb. 2-4 nap. Napi 2,5 mg adása után a dinamikus egyensúlyi állapot (steady-state) állapot 2-6 hét alatt áll be. A steady-state állapotban a plazmakoncentráció kb. 7-szer magasabb, mint egyetlen 2,5 mg-os adag bevétele után. Ez 1,5-2-szer magasabb az egyszeri dózis kiváltotta plazmakoncentráció alapján számított értéknél. Ez arra utal, hogy a napi 2,5 mg adagban adott letrozol farmakokinetikája csekély mértékben eltér a lineáristól. Mivel a steady-state értékek később állandóak maradnak, arra következtethetünk, hogy folytatólagos akkumuláció nem következik be.
Linearitás/nem-linearitás
A letrozol farmakokinetikája egy, legfeljebb 10 mg-os orális dózist követően (dózistartomány 0,01-30 mg), és legfeljebb napi 1,0 mg-os dózist követően (dózistartomány 0,1-5 mg) dózisfüggő volt. Egyszeri 30 mg-os orális dózist követően, az AUC értékben az dózis-arányosnál kicsit nagyobb emelkedés volt tapasztalható. Ennek oka vélhetőleg a metabolikus eliminációs folyamat telítődése. Az egyensúlyi állapot - minden vizsgált adagolási rend esetén (napi 0,1-5,0 mg) - 1-2 hónap alatt áll be.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az életkornak nincs hatása a letrozol farmakokinetikájára.
Vesekárosodás
Egy különféle vesefunkciójú (24 órás kreatinin-clearance: 9-116 ml/perc) 19 önkéntesen végzett vizsgálatban egyszeri 2,5 mg letrozol bevétele után a gyógyszer farmakokinetikája nem változott. A fenti vizsgálaton túl, két pivótális vizsgálat (AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálat) adatain végeztek kovariáns analízist, a vesekárosodás letrozolra kifejtett hatásának értékelésére. A kalkulált kreatinin-clearance (CLcr) [AR/BC2 vizsgálat esetében: 19-187 ml/perc; AR/BC3 vizsgálat esetében: 10-180 ml/perc] nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a letrozol minimális plazma szintjei között egyensúlyi állapotban (Cmin).
Továbbá a metasztatikus emlőrákban, másod vonalban végzett AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálatokban, nem volt bizonyítható a CLcr vagy vesefunkciók csökkenése letrozol által okozott mellékhatásként.
Ezért vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (CLcr ? 10 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban (CLcr < 10 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban kevés információ áll rendelkezésre.
Májkárosodás
Egy hasonló vizsgálatban, amelyet különböző májfunkciójú önkéntesekkel végeztek, a közepesen beszűkült májfunkciójú betegekben (Child-Pugh B stádium) az AUC értékét 37%-kal magasabbnak találták, mint az egészségesekben, de ez még a normál májfunkciójú egyének értékhatárain belül esett. Egy másik vizsgálat a letrozol farmakokinetikáját 8 májcirrhosisos és súlyosan beszűkült májfunkciójú beteg (Child-Pugh C stádium) esetében hasonlította össze egyszeri orális alkalmazást követően egészséges önkéntesekkel (n = 8). A 8 egészséges kontrollhoz képest az AUC 95%-kal, míg a t1/2 187%-kal volt magasabb. A Femara tehát óvatosan, a terápiás haszon/kockázat arány mérlegelését követően adható ilyen betegeknek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Számos preklinikai toxikológiai vizsgálat történt különféle állatfajokban szisztémás vagy célszerv toxicitásra utaló bizonyítékok nélkül.
Rágcsálókban akut toxicitás kismértékű jelei voltak észlelhetők 2000 mg/ttkg-ig terjedő adagok mellett. Kutyákban a 100 mg/ttkg dózis közepes mértékű toxikus hatást mutatott.
Legfeljebb 12 hónapos ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során patkányokban és kutyákban a megfigyelt fő jelenségek a gyógyszer farmakológiai hatásának voltak tulajdoníthatóak. Mindkét fajban a mellékhatást nem okozó dózis 0,3 mg/ttkg volt.
Nőstény patkányokban a szájon át adott letrozol csökkentette a párosodás és terhességek gyakoriságát, és növelte a beágyazódás előtti vetélést.
A letrozol sem az in vitro sem az in vivo mutagenitási tesztekben nem mutatott genotoxikus hatást.
Egy 104 hetes, patkányokon végzett karcinogenitási tesztben a hím állatokban semmiféle, a kezeléssel kapcsolatos tumornövekedés nem volt. A nőstény állatokban mind a benignus, mind a malignus emlődaganat incidenciája csökkent valamennyi letrozol dózis hatására.
Egy 104 hétig tartó, egereken végzett karcinogenitási vizsgálatban nem találtak a kezeléssel összefüggő tumort hím egerekben. Nőstény egerekben - minden vizsgált letrozol dózis esetében - a jóindulatú theca granulosa sejtes petefészek daganatok általában dózis-függő, emelkedett gyakoriságát figyelték meg. Ezen daganatok kialakulása vélhetőleg az ösztrogén szintézis farmakológiai gátlásának, és a csökkent, keringő ösztrogén miatt megemelkedett LH-szint eredménye.
A letrozol a klinikailag releváns dózisok szájon át történő alkalmazását követően vemhes patkányoknál és nyulaknál embryotoxicus és foetotoxicus volt. Azoknál a patkányoknál, amelyeknek élő magzataik voltak, növekedett a foetalis malformatiók, köztük a kúpos fej és a cervicalis/centrális vertebralis fúzió előfordulási gyakorisága. A foetalis malformatiók megnövekedett incidenciáját nyulaknál nem észlelték. Nem ismert, hogy vajon ez a letrozol farmakológiai hatásával (az ösztrogén bioszintézis gátlásával), vagy saját közvetlen hatásával állt kapcsolatban (lásd 4.3 és 4.6 pont).
A preklinikai megfigyelések a fő farmakológiai hatásra korlátozódtak, amely az egyetlen, állatkísérletekben megfigyelt, emberi alkalmazás szempontjából releváns gyógyszerbiztonsági terület.
