Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ATC kód: C10AA07

Hatásmechanizmus
A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A-mevalonáttá, a koleszterin egyik előanyagává történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizálja. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, fokozva így az LDL-koleszterin felvételt és katabolizmust, továbbá gátolja a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti az össz-VLDL és -LDL mennyiségét.

Farmakodinámiás hatások
A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem-HDL-C-, a VLDL-C- és a VLDL-TG-szintet, és emeli az ApoA-I-szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz-C/HDL-C, a nem-HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-I hányadost.

3. táblázat A primaer hypercholesterinaemiában (IIa. és IIb. típusú) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás átlaga százalékban kifejezve):

Adag
N
LDL-C
Össz-C
HDL-C
TG
Nem HDL-C
ApoB
ApoA-I
Placebo
13
-7
-5
3
-3
-7
-3
0
5 mg
17
-45
-33
13
-35
-44
-38
4
10 mg
17
-52
-36
14
-10
-48
-42
4
20 mg
17
-55
-40
8
-23
-51
-46
5
40 mg
18
-63
-46
10
-28
-60
-54
0

A terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes hatás általában a negyedik hétre már kialakul és ezután állandó marad.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A rozuvasztatin etnikai hovatartozásra, nemre és korra való tekintet nélkül hatékony a hypertriglyceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőttek kezelésében. A rozuvasztatin szintén hatékony olyan speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabetesesek vagy a familiaris hypercholesterinaemiában szenvedők.
III. fázisú vizsgálatok összegzett adatai alapján a rozuvasztatin hatékonynak bizonyult a IIa. és IIb. típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a kiindulási LDL-C átlagértéke megközelítőleg 4,8 mmol/1) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%-ában az LDL-C-szint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (< 3 mmol/1).
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken végzett nagy beteglétszámú dózishatás-tanulmányban 435 beteg kapott rozuvasztatint 20-80 mg dózisokban. Minden vizsgálati dózis a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítését eredményezte. A napi 40 mg-os adag elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL-C-szint 53%-kal csökkent. A betegek 33%-ánál az LDL-C az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (< 3 mmol/1).
Egy nyílt dózishatás-tanulmányban 42 (köztük 8 gyermek is) homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegben értékelték a rozuvasztatin 20-40 mg-os adagjára adott válaszreakciót. A teljes beteglétszámban az LDL-C-szint csökkenésének átlaga 22% volt.
Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együttadva a rozuvasztatin additív hatású a trigliceridszint csökkentésében, továbbá niacinnal együtt alkalmazva a HDL-C-szint emelésében. (lásd 4.4 pont).

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatba (METEOR) 984, 45 és 70 éves kor közötti, coronaria-betegségre nézve alacsony rizikójú (Framingham kockázati besorolás szerint: < 10% tíz éven belül), átlagosan 4,0 mmol/l LDL-C-szintű (154,5 mg/dl), de CIMT (Carotid Intima Media Thickness) méréssel igazoltan szubklinikai atherosclerosis betegségben szenvedő egyént randomizáltak napi egyszeri, 40 mg rozuvasztatin- vagy placebo-kezelésre, 2 éves időtartamra. A rozuvasztatin szignifikáns mértékben lassította a carotis atherosclerosis progresszióját a placebóhoz képest: a carotis arteria 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT-változás mértékének különbsége a rozuvasztatin-, illetve a placebo-kezelésben részesülő betegekben -0,0145 mm/év (95% konfidencia intervallum: -0,0196, -0,0093; p< 0,0001) volt. A rozuvasztatint szedő csoportban az alapértéktől való eltérés -0,0014 mm/év (-12%/év [nem szignifikáns]) volt, míg a placebocsoportban +0,0131 mm/év progressziót észleltek (1,12%/év [p< 0,0001]). A CIMT-csökkenés és a cardiovascularis események kockázatának csökkenése közötti közvetlen összefüggés még nem bizonyított. A METEOR vizsgálatban részt vevő betegcsoport alacsony kockázatú a koszorúér-betegség tekintetében, és nem jelentik a 40 mg-os rozuvasztatin-terápia célcsoportját. A magasabb adagokat (30 mg-os és a 40 mg-os dózisok) csak a súlyos fokú hypercholesterinaemiás, magas cardiovascularis kockázatú betegeknek szabad rendelni (lásd 4.2 pont).

A JUPITER vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17 802 férfin (? 50 év) és nőn (? 60 év).
A vizsgálatban résztvevőket véletlen besorolással osztották placebo- (n = 8901) vagy napi 20 mg rozuvasztatin (n = 8901) terápiára, és átlag 2 éves időtartamig követték.
Az LDL-koleszterin-szint a rozuvasztatincsoportban 45%-kal csökkent (p < 0,001) a placebocsoporthoz képest.

Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában Framingham kockázati besorolás szerint > 20% alapértékkel (1558 személy) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,028) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000 beteg-évek kifejezve 8,8 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,193). Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában (összesen 9302 személy) Framingham kockázati besorolás szerint ? 5% alapértékkel (extrapolálva 65 év feletti személyek beleszámításához) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,0003) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események arányában 5,1/1000 beteg-év volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6%-a, és placebót kapó személyek 6,2%-a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások: a myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), a hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%) és a bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, melyek aránya nagyobb vagy egyenlő volt a placebóval, a húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), a nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), a hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és a myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%) voltak.

Gyermekek és serdülők
Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban (n = 176, 97 fiú, 79 lány), melyet egy nyílt, 40 hetes rozuvasztatin dózis-hatás tanulmány követett (n = 173, 96 fiú, 77 lány), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10 és betöltött 18. év közötti betegek (a Tanner-skála szerint II.-V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az elő menstruáció után) kaptak napi 5, 10 vagy 20 mg rozuvasztatint vagy placebót 12 héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40 héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30%-a 10-13 éves volt, és körülbelül 17%-a a Tanner-skála szerinti II., 18%-a III., 40%-a IV. és 25%-a V. stádiumban volt.

Az LDL-C-szint 38,3%-kal, 44,6%-kal, ill. 50,0%-kal csökkent az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin hatására a placebo 0,7%-os értékéhez képest.

A nyílt vizsgálatban, a 40. hét végére, a céldózisig feltitrált, napi egyszeri 20 mg maximális dózis mellett, a 173 betegből 70 betegnél (40,5%) sikerült a 2,8 mmol/l alatti LDL-C-célértéket elérni.

A vizsgálat ideje alatt, a kezelés 52. hetét követően nem észleltek hatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176) nem volt alkalmas a ritka gyógyszer mellékhatások összehasonlítására.

A rozuvasztatint egy 2 éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6 és betöltött 18. év közötti gyermeknél és serdülőnél (88 fiú, 110 lány, Tanner-skála szerint < II.-V. stádium). A kezdő adag minden betegnél naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6-9 éves (n = 64) betegek adagját napi egyszeri 10 mg-os maximális dózisig, míg a 10 és betöltött 18 év közötti (n = 134) betegek adagját napi egyszeri 20 mg-os maximális dózisig titrálhatták.

24 hónapos rozuvasztatin-kezelés után az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése -43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése sorrendben -43% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), -45% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), és -35% (kiindulási érték: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl) volt a 6-< 10, 10-< 14 és a 14-< 18 éves korcsoportokban.

Az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást ért el a kezelés megkezdésétől számítva, az alábbi másodlagos lipid- és lipoprotein-változók esetén: HDL-koleszterin, összkoleszterin, nem-HDL-koleszterin, LDL-koleszterin/HDL-koleszterin, összkoleszterin/HDL-koleszterin, triglicerid/HDL-koleszterin, nem-HDL-koleszterin/HDL-koleszterin, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ezek a változások mind a javuló lipid-válaszreakciók irányába mutattak és a 2 év alatt fennmaradtak.

A 24 hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömeg-indexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont).

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a naponta egyszer adott 20 mg rozuvasztatint hasonlították össze a placebóval 14 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (6 és betöltött 18. év közötti). A vizsgálat tartalmazott egy 4 hetes diétás bevezető szakaszt, amikor a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, valamint egy keresztezett szakaszt, ami egy 6 hetes 20 mg rozuvasztatin-kezelésből állt, azt megelőzően vagy azt folytatva egy 6 hetes placebo-kezeléssel, illetve egy 12 hetes fenntartó szakaszt, amikor az összes beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezelték. Azok a betegek, akik ezetimib-kezeléssel vagy aferezis-kezeléssel kezdték meg a vizsgálatot, a teljes vizsgálat alatt folytatták a kezelést.

A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns (p = 0,005) LDL-C-szint-csökkenést (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) figyeltek meg. Statisztikailag szignifikáns csökkenést észleltek az összkoleszterinszint (20,1%, p = 0,003), a nem-HDL-C-szint (22,9%, p = 0,003) és az ApoB-szint (17,1%, p = 0,024) értékekben. A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva szintén csökkenést figyeltek meg a trigliceridszint, az LDL-C/HDL-C-szint, az összkoleszterin/HDL-C-szint, a nem-HDL-C/HDL-C-szint és az ApoB/ApoA-1 értékeiben. A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést, majd a 6 hetes placebo-kezelést követően a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az LDL-C-szint-csökkenés a 12 hetes folyamatos kezelés során is fennmaradt. Egy betegnél további csökkenést állapítottak meg az LDL-C-szint (8,0%), az összkoleszterinszint (6,7%) és a nem-HDL-C-szint (7,4%) esetében, a 6 hetes, 40 mg-ra emelt adaggal végzett kezelést követően. Ezen betegek közül kilencnél a kiterjesztett, nyílt, legfeljebb 90 hetes, 20 mg rozuvasztatinnal végzett kezelés során az LDL-C-szint-csökkenés a -12,1%-tól -21,3%-ig terjedő tartományban maradt.

A nyílt dózis-hatás tanulmányban (lásd feljebb) a 7 értékelhető, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (8 és betöltött 18. év közötti) a kiindulási értekhez viszonyított százalékban kifejezett csökkenés az LDL-C-szint (21,0%), az összkoleszterinszint (19,2%), és a nem-HDL-C-szint (21,0%) értékeiben a 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően összhangban állt a fent említett homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban megfigyeltekkel.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin hatóanyagtartalmú gyógyszerek vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, a primaer kombinált (kevert) dyslipidaemia kezelése, és a cardiovascularis események megelőzése vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. Az abszolút biohasznosulás értéke megközelítőleg 20%.

Eloszlás
A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL-koleszterin-ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin megoszlási térfogata megközelítőleg 134 l.
A rozuvasztatin körülbelül 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.

Biotranszformáció
A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és 2D6 izoenzimek kevésbé. Fő metabolitokként az N-dezmetil és a lakton metabolitokat azonosították.
Az N-dezmetil metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG-CoA-reduktáz-inhibitor aktivitása több, mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció
Az alkalmazott rozuvasztatin adag körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik. A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az elimináció felezési ideje magasabb dózis esetében sem növekszik.
A plazma-clearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz, az OATP-C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.

Linearitás/non-linearitás
A dózis nagyságával összhangban a rozuvasztatin szisztémás expozíciója nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.

Különleges betegcsoportok

Kor és nem: Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az expozíció hasonlónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a dyslipidaemiás felnőtt betegeknél (lásd a "Gyermekek és serdülők" bekezdést alább).

Etnikai szempontok: Farmakokinetikai vizsgálatok során az ázsiai (japán, kínai, filippínó, vietnámi és koreai) személyeknél kb. kétszeres medián AUC- (plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület középértéke) és a Cmax-érték-emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlításban. Az indiaiakban kb. 1,3-szoros medián AUC- és Cmax-emelkedést tapasztaltak.
Egy népességi farmakokinetikai analízis nem mutatott a szer farmakokinetikájában lényeges különbségeket a kaukázusi és a feketebőrű népcsoportokat összevetve.

Vesekárosodás: Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil metabolité kilencszer magasabb volt, mint az egészséges önkénteseké. Hemodialízis alatt álló betegekben a rozuvasztatin steady-state plazmakoncentrációja kb. 50%-kal volt magasabb, mint az egészséges önkénteseké.

Májkárosodás: Különböző súlyosságú májkárosodásban végzett vizsgálatokban - Child-Pugh 7 érték mellett, vagy ez alatt - nem mértek emelkedett rozuvasztatin-expozíciót. Azonban két betegben, akiknek Child-Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszerese volt az alacsonyabb Child-Pugh értékű betegekhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child-Pugh értéke 9 felett van.

Genetikai polimorfizmusok: A HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin-expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ilyen specifikus genotípus-meghatározás még nem történt meg a klinikai gyakorlatban, de az ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb napi rozuvasztatin adag javasolt.

Gyermekek és serdülők: Két, 10 és betöltött 18. év közötti vagy 6 és betöltött 18. év közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, gyermekgyógyászati betegek (összesen 214 beteg) körében rozuvasztatinnal (tablettában adott) végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy gyermekgyógyászati betegeknél az expozíció összehasonlíthatónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin-expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A hERG-re (human Ether-a-go-go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísértekben viszont igen, a klinikaihoz hasonló expozíciós szintek mellett: egerekben és patkányokban, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat a májban; kisebb mértékben kutyákban az epehólyag érintettségét figyelték meg. Majmokban azonban hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmokban és kutyákban a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányokban a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték m