Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Kerek, fehér, mindkét oldalán domború, egyik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóADMEDA Arzneimittel GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg propiltiouracilt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 73,9 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát povidon hidegen duzzadó kukoricakeményítő kukoricakeményítő laktóz-monohidrát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Hyperthyreosis kezelése (Basedow-kórban, valamint a pajzsmirigy toxikus autonóm adenomája esetén stb.); hyperthyreosis miatt szükségessé váló thyreoidectomia, ill. radiojód-terápia előkészítése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A propiltiouracilt 6-8 órás időközönként kell bevenni. Felnőttek és 10 éven felüli gyermekek, ill. serdülők kezdő adagja 75-100 mg (11/2 - 2 tabletta) propiltiouracil (PTU) naponta 3-szor. Súlyosabb esetekben, valamint jódkontamináció esetén a kezelés kezdetén 300-600 mg (napi 6-12 tabletta) PTU-t ajánlatos adni 4-6 adagra elosztva. A fenntartó adag napi 25-150 mg PTU (1/2 - 3 tabletta). 6 és 10 év közötti gyermekek kezdő napi adagja 50-150 mg PTU (1-3 tabletta), a fenntartó adag kb. 25-50 mg PTU (1/2 - 1 tabletta). Vesekárosodás: A jelenlegi ismeretek szerint beszűkült vesefunkció esetén, ill. dializált betegek esetében nem szükséges adagmódosítás. Májkárosodás: Májkárosodás esetén a szokásos adagolást kell alkalmazni, figyelembe véve a relatív ellenjavallatokat. A tablettákat egészben, szétrágás nélkül, elegendő mennyiségű folyadékkal kell bevenni. A kezelés időtartamát az egyéni szükségletnek megfelelően kell megállapítani. A Propycil-lel szerzett tapasztalatok azt mutatják, hogy Basedow-kór, valamint toxikus autonóm adenóma esetén fennálló hyperthyreosis kezelésének időtartama legalább egy év. Sebészeti beavatkozás, valamint radiojód-terápia előkészítése esetén a kezelés időtartamát az egyéni szükségletekhez kell igazítani. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység. * Nem szabad a gyógyszerkészítményt alkalmazni, ha a beteg anamnézisében a propiltiouracil súlyos mellékhatásaként is ismeretes elváltozások szerepelnek (különösen agranulocytosist, valamint hepatitis okozta súlyos májkárosodást követően). * A készítmény 6 év alatti gyermekek kezelésére nem alkalmas. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Néhány esetben súlyos májreakciókat jelentettek propiltiouracillal történt kezelés kapcsán felnőtteknél és gyermekeknél egyaránt, beleértve a halálos és májátültetést szükségessé tevő eseteket is. A májreakció kialakulásáig eltelt idő nem azonos, de az esetek többségében a májreakció az első hat hónapon belül fordul elő. Ha jelentős mértékű májenzim-rendellenesség alakul ki a propiltiouracillal történt kezelés kapcsán, akkor a kezelést azonnal fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont). A vérkép már meglévő elváltozásaiban, a transzaminázérték, ill. a cholestasist jelző enzimek normálisnál magasabb szintje esetén csak szoros orvosi megfigyelés mellett adható a propiltiouracil. Néhány órán belül is kialakulhat agranulocytosis. Mivel ennek a kialakulását az esetek többségében nem lehet előre jelezni a vérkép rendszeres ellenőrzése mellett sem, a beteget fel kell világosítani arról, hogy melyek az agranulocytosis klinikai tünetei (láz, rossz közérzet, torokgyulladás, szájnyálkahártya-gyulladás), és arról, hogy ezek jelentkezése esetén azonnali vérképellenőrzés szükséges. Propycillel történő kezelés megkezdése előtt teljes vérképellenőrzést kell végezni. Ezt követően a kezelés alatt is szükséges a beteg folyamatos monitorozása. Ha agranulocytosis gyanúja merül fel, a Propycil-kezelést azonnal abba kell hagyni. Ezen túlmenően - hematológussal való konzultációt követően - szóba jöhet granulocytakolónia-stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazása is (lásd 4.8 pont). A Propycilt gyermekeknél akkor szabad csak alkalmazni, ha a pajzsmirigyműködés helyreállítását célzó egyéb elérhető módszerek nem vezettek eredményre. A Propycil 50 mg tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, laktózintoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek vizsgálatokat arra nézve, hogy a Propycilnek van-e hatása a gépjárművezetéshez, ill. gépek kezeléséhez szükséges képességekre. A gyógyszer farmakológiai tulajdonságaiból nem következik, hogy kockázatot jelentene ezekre a tevékenységekre nézve. A beteg klinikai státuszát, valamint a gyógyszer potenciális mellékhatásait azonban figyelembe kell venni gépjárművezetés, ill. gépek kezelése előtt. 4.9 Túladagolás Az intoxikáció tünetei: PTU-val történt heveny mérgezésről nincsenek adatok. A krónikus túladagolás strúma kialakulását okozhatja és hypothyreosist idéz elő, a hypothyreosis mértékének megfelelő tünetekkel. A túladagolás kezelése: Akut túladagolás esetén alkalmazandó speciális intézkedés nem ismert. A gyors felszívódás miatt a gyomormosás és a tablettamaradványok endoszkópos eltávolítása kétes értékű. Ha krónikus túladagolás következtében strúma vagy hypothyreosis alakul ki (a hypothyreosis mértékének megfelelő tünetekkel), a Propycil-lel történő kezelést le kell állítani. Amennyiben a hypothyreosis vagy a strúma súlyossági foka ezt szükségessé teszi, tiroxin-szubsztitúciót lehet alkalmazni. A PTU hatásának megszűnése után általában a pajzsmirigy működésének spontán helyreállására lehet számítani. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Tiroxin egyidejű alkalmazása csökkenti a pajzsmirigy PTU-felvételét, s ezért a saját hormonszintézis nagyobb mérvű szuppressziójára van szükség. Azonos mértékű thyreostatikus hatás eléréséhez így nagyobb adag propiltiouracilt kell alkalmazni. Csökkentheti a propiltiouracil thyreostatikus hatását jód egyidejű adása, ill. jódtartalmú gyógyszerek vagy röntgenkontrasztanyagok korábbi adagolása. Ilyen esetben jelentősen kitolódhat az euthyreosis elérésének időpontja. Propiltiouracil-kezelés alatt változhat a propranolol és a kumarinszármazékok hatékony adagja, ezért szükségessé válhat a dózis módosítása. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások E gyógyszer tekintetében nem áll rendelkezésre olyan modern klinikai dokumentáció, amely alapul szolgálhatna a mellékhatások előfordulási gyakoriságának pontos megállapításához. A mellékhatások előfordulási gyakorisága függ az indikációtól, az adagolástól, valamint attól, hogy milyen gyógyszerekkel alkalmazzák együtt a készítményt. A lehetséges klinikai relevanciával bíró mellékhatások szervrendszerek szerint, az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek feltüntetésre: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszeri kategória a MedDRA szerint Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia klinikai relevancia nélkül Agranu-locytosis1 Thrombocyto-penia, pancytopenia, az erythropoesis zavarai, haemolysis, pozitív Coomb's teszt, lymphadeno-pathia. Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékeny-ségi reakciók, allergiás bőrkiütések (viszketés, kiütés, csalánkiütés) Gyógyszer okozta láz, májkáro-sodás Arthralgia (ld. még: A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei) MPO- vagy p-ANCA számának növekedése vasculitisszel, reumatikus zavarokkal (myalgia, arthralgia) vagy influenzaszerű tünetekkel2 Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés, neuromus-cularis zavarok Érbetegségek és tünetek Vasculitis (ld. még: Immunrendszeri betegségek és tünetek), lupusszerű szindróma, periarthritis nodosa, perifériás oedema A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Viszkető exanthema, csalánkiütés Hajvesztés, perifériás oedema, a bőr vasculitise: pl. exanthema, purpura és leukocyto-clasztikus vasculitis (ld. még: Immunrendszeri betegségek és tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek A tüdő vasculitise mint interstitialis pneumonitis és alveolaris haemorrhagia asthma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gastrointes-tinalis zavarok, hányinger, hányás Íz- és szagérzé-kelési zavarok (dysgeu-sia, ageusia)3 Máj- és epebetegségek és tünetek Májkároso-dás, hepatitis-szerű reakciók hepato-cellularis nekrózissal és átmeneti cholestasis4 Hepatitis, májelégtelen-ség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vasculitis (ld. még: Immunrendszeri betegségek és tünetek) károsodott vesefunkcióval glomerulonephritisszel és egyes esetekben akut veseelégtelen-séggel. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia gyulladásra utaló jelek nélkül Endokrin betegségek és tünetek Strúma kialakulása az újszülöttnél A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Hallásvesztés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A transzamiázszintek átmeneti emelkedése 1 Az esetek 0,3-0,6%-ában jelentkezik agranulocytosis. Manifesztálódhat a terápia megkezdése után hetekkel vagy akár hónapokkal is, ilyenkor a Propycil-terápiát le kell állítani. Az esetek többségében a terápia leállítása után az agranulocytosis spontán módon rendeződik. Haematológussal történő konzultáció után szóba jöhet granulocytastimuláló faktor (G-CSF, filgrasztim) adagolása. 2 Basedow-kórban szenvedő betegek propiltiouracillal történő kezelése során megjelenhetnek olyan, a neutrofil granulocyták citoplazmájában lévő egyes enzimek elleni antitestek (ANCA), amelyek főként a myeloperoxidáz (MPO- vagy p-ANCA), ritkábban a proteináz 3 (PR3- vagy p-ANCA) vagy más antigének elleni antitestek. A betegek egy részénél ezek az antitestek vasculitist válthatnak ki, amely az arthralgia, a myalgia és az influenzaszerű tünetek előidézése mellett érintheti a következő szerveket: bőr (pl. exanthema, purpura, leukocytoclasztikus vasculitis), ízületek (arthralgia), vese (pl. glomerulonephritis, egyes esetekben akut veseelégtelenség), tüdő (pl. interstitialis pneumonitis, alveolaris haemorrhagia) és egyebek. Ha vasculitis tünetei jelentkeznek, immunológiai tesztet kell végezni és meg kell fontolni a Propycil-terápia leállítását. Ezek a tünetek általában reverzibilisek, ha leállították a terápiát. A szakirodalom ugyan beszámol egy-két halálos kimenetelű esetről is, de ezek kialakulásában egyéb szövődmények is közrejátszhattak. 3 Az íz- és szagérzékelési zavarok a terápia leállítása után megszűnnek, de még több hétig is fennállhatnak. 4 Májkárosodás különösen akkor alakul ki, amikor nagy gyógyszeradagokat alkalmaznak. Leírtak hepatitisszerű reakciókat is hepatocellularis nekrózissal és átmeneti cholestasisszal. Ezek a tünetek a terápia leállítása után megszűnnek. Figyelembe kell venni, hogy a hyperthyreosis - már a Propycil-terápia megkezdése előtt - önmagában is előidézheti a gamma-glutamil-transzferáz és az alkalikus foszfatáz (csont-izoenzim) emelkedett értékeit. Megjegyzések A hyperthyreosissal járó megemelkedett energiafelhasználás csökkenésével növekedhet a testsúly a Propycil-kezelés során. Tájékoztatni kell a betegeket arról, hogy az energiafelhasználás a betegség javulásával normalizálódik. Thyreostaticum-terápia esetén a túladagolás elkerülése érdekében rendszeresen ellenőrizni kell a pajzsmirigy működését. (perifériás pajzsmirigyhormon-paraméterek és TSH-értékek mérésével). A thyreostaticum-terápia strúma kialakulását, ill. a már meglévő strúma megnagyobbodását idézheti elő túl nagy dózisok alkalmazása esetén. Ez különösen fontos, ha intrathoracalis helyzetű strúmáról van szó s fennáll az a veszély, hogy a strúma egyre nagyobb teret foglal el a mediastinumban. Nagy dózisokkal történő kezelés esetén fennáll a szubklinikai vagy klinikai hypothyreosis veszélye. Az euthyreosis elérése után csökkenteni kell a Propycil 50 mg adagját vagy levotiroxint kell adagolni mellé. A tiroxinkezelés ideje alatt a Propycil 50 mg alkalmazását nem szabad teljesen leállítani. A strúma Propycil-kezelés alatti növekedése csökkent TSH mellett a betegség következménye és nem előzhető meg thyroid hormonok adagolásával. Az endokrin orbitopathia előfordulása vagy fokozódása független a pajzsmirigybetegségtől. Ez a tünet nem lehet ok a terápiás koncepció (thyreostaticumok, műtét, radiojód-terápia) megváltoztatására, és nem szabad egy megfelelő terápia mellékhatásának tekinteni. Ritka esetben előfordulhat ún. "késői" hypothyreosis. Ezt nem szabad a terápia mellékhatásaként értékelni, inkább a pajzsmirigyszövet gyulladásos folyamatának következménye lehet. A propiltiouracil-kezelés alatt javasolt a vérkép, a transzaminázértékek és a cholestasist jelző enzimek rendszeres ellenőrzése. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antitiroid készítmények, tiouracilok, ATC kód: H03BA02 A propiltiouracil thyreostaticum, amely az intrathyreoid-peroxidáz rendszer gátlása révén fejti ki hatását. Gátolja a jódnak a thyreoglobulinba való beépülését és ezáltal a tiroxin termelődését. Akadályozza emellett a thyreoglobulin-molekulákban a dijódtirozin- és a monojódtirozin-szintézist. A propiltiouracil csökkenti a jód mennyiségét a pajzsmirigyben, valamint gátolja a periférián a tiroxin (T4) trijódtironinná (T3) történő alakulását. Ezek a jellemzők teszik lehetővé a hyperthyreosis tüneti kezelését, függetlenül annak etiológiájától. A Propycil valószínűleg nem befolyásolja a betegség természetes immunológiai folyamatát. Nem hat a már szintetizálódott pajzsmirigyhormonokra. Ez ad magyarázatot arra, hogy a klinikai javulás jelentkezésének ideje miért tér el az egyes betegeknél. A propiltiouracil nem befolyásolja a pajzsmirigyszövet (pl. sugárterápia által történő) elpusztítása következtében jelentkező pajzsmirigyhormon-kibocsátást sem. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és eloszlás Orális alkalmazás után a propiltiouracil jól felszívódik, a maximális szérumkoncentráció a bevétel után 1-2 órával alakul ki. A thyreostaticumok aktív transzportmechanizmus révén a pajzsmirigyben koncentrálódnak. Bár 8 órával az alkalmazás után a propiltiouracil már nem mutatható ki a szérumban, egy nagyobb egyszeri dózis hatásának időtartama 6-8 óra a pajzsmirigyben való akkumuláció miatt. A biohasznosulás per os alkalmazás esetén kb. 80%. Biotranszformáció és elimináció A propiltiouracil plazmafelezési ideje kb. 1-2 óra. A propiltiouracil valószínűleg a májban metabolizálódik és a vizelettel ürül, kismértékben változatlan formában, s több mint 50%-ban glükuronsavhoz konjugált formában. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Idősek: nem áll rendelkezésre a propiltiouracilra vonatkozó speciális adat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás A PTU akut letális adagja patkányoknál orális alkalmazást követően 4 g/ttkg. Krónikus toxicitás Patkányoknál különböző alkalmazási módokkal végzett szubkrónikus toxicitási vizsgálatokban olyan dózisfüggő toxikus hatásokat észleltek, mint a testtömeg-növekedés mérséklődése, pajzsmirigy-hyperplasia, leucocytopenia, hepatomegalia. Mutagenitás és karcinogenitás Mutagenitás szempontjából a propiltiouracilra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő eredmény. Többféle állatfajjal végzett kísérletekben a PTU orális alkalmazását követően a pajzsmirigytumor előfordulási gyakoriságának megnövekedését, továbbá hypophysisadenoma előfordulását észlelték. A PTU-t közismerten karcinogén anyagokkal együtt alkalmazva ennek a hatásnak a fokozódása volt megfigyelhető. Az embereknél alkalmazott thyreostatikus propiltiouracil-terápia esetében a terápia feltételezett tumorindukciós hatása nem igazolódott. Reprodukciós toxicitás Patkányoknál folytatott kísérletekben a fokozott farmakodinámiás hatásokon (perinatalis hypothyreosis normochrom anaemiával) túlmenően endokrinológiai, valamint neurológiai és viselkedésbeli elváltozásokat tapasztaltak az utódoknál. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 100 db vagy 20 db tabletta csavaros, műanyag biztonsági kupakkal ellátott üvegtartályban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ADMEDA Arzneimittel GmbH Toensfeldstrasse 16 22763 Hamburg Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-1510/01 (100 db) OGYI-T-1510/02 (20 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1990. július 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma 2009. április 27. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. november 22. 9 OGYÉI/55032/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szopatás Fogamzóképes életkorú nők A fogamzóképes életkorú nőket tájékoztatni kell a propiltiouracil terhesség alatti alkalmazásának lehetséges kockázatairól. Terhesség Terhesség alatt az anyai hyperthyreosis megnövelheti a vetélés, a halvaszületés és a magzati rendellenességek esélyét. Az anya hypothyreosisa hasonlóképpen növelheti a spontán abortusz valószínűségét. Számos vizsgálat szerint a fejlődési rendellenességek propiltiouracil-terápia melletti előfordulási gyakorisága nem különbözik a spontán előfordulási aránytól. A terhes nők hyperthyreosisát megfelelően kezelni kell a súlyos anyai és magzati szövődmények megelőzése érdekében. A propiltiouracil átjut a placentán. Az állatkísérletes eredmények nem elégségesek a reproduktív toxicitás megítéléséhez. Az epidemiológiai vizsgálatok eredményei ellentmondók a veleszületett rendellenességek kockázatával kapcsolatosan. A terhesség alatt a propiltiouracil-kezelést megelőzően az előnyök és a kockázatok egyedi értékelésére van szükség. Terhesség alatt a propiltiouracilt a lehető legkisebb hatékony dózisban kell alkalmazni, pajzsmirigy-hormonok kiegészítő adása nélkül. A propiltiouracil terhesség alatti alkalmazása esetén az anya, a magzat és az újszülött szoros monitorozása javasolt. Egyes esetjelentések alapján a születési rendellenesség propiltiouracil-terápiával összefüggő kockázatát nem lehet kizárni. A magzati hormontermelés a terhesség 10-14. hetében indul meg. A vetélés elkerülése érdekében, ill. hogy ne alakuljon ki magzati hypothyreosis vagy strúma, a thyreostaticum adagját a lehető legalacsonyabb szinten kell megállapítani. A harmadik trimeszter idején a hyperthyreoid állapot gyakran spontán javul. Az enyhe hyperthyreosist a terhes nők jobban tolerálják, mint a hypothyreosist. Thyreostaticus kezelés esetén gondos ellenőrzésre van szükség a terhesség alatt. A pajzsmirigyhormonok szabad frakciójának (free T4 vagy FT4) szintjét a normál sáv felső tartományába kell beállítani, a TSH-érték pedig a normál tartomány alsó részén helyezkedjék el. Szoptatás A propiltiouracil szoptatás alatt is választható gyógyszer, mivel koncentrációja az anyatejben csak 1/10-e az anyai szérumkoncentrációnak. Az újszülött speciális ellenőrzése ennek ellenére szükséges, mivel egyes esetekben előfordult hypothyreosis. | 
