Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz Tiszta, gyakorlatilag színtelen oldat, pH értéke 4,5-7,5, és ozmolaritása 270-310 mOsm/l. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 mg klofarabint tartalmaz milliliterenként a koncentrátum. 20 mg klofarabint tartalmaz egy 20 ml-es injekciós üveg. Ismert hatású segédanyag 180 mg nátrium-kloridot tartalmaz 20 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel 3,6 mg/ml (0,2 mmol) nátriumnak. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) szenvedő, legalább két terápiás protokollal történt kezelés után relapszusba vagy refrakter stádiumba került gyermekek kezelésére, ha semmilyen más terápiás lehetőség nincs, ami tartós választ eredményezhetne. A biztonságosságot és hatásosságot az első diagnózis felállításakor ? 21 éves betegekkel végzett vizsgálatokban értékelték (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát akut leukaemiás betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie. Adagolás Felnőttek (az időseket is ideértve) Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a klofarabin biztonságosságának és hatásosságának a felnőtt betegekben való megállapítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők (1 éves vagy idősebb) Az ajánlott dózis monoterápiában 52 mg/testfelületm2, amit 5 egymást követő napon kétórás intravénás infúzióban kell beadni. Az egyes kezelési ciklusokat megelőzően a testfelületet a beteg tényleges magassága és súlya alapján kell kiszámítani. A kezelési ciklusokat (az előző ciklus kezdőnapjától számítva) 2-6 hetenként kell megismételni a normál haematopoesis (azaz ANC ? 0,75×109/l) és a szervfunkciók helyreállása után. Azoknál a betegeknél, akiknél jelentős toxicitás tapasztalható, 25%-os dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd alább). Jelenleg korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a háromnál több kezelési ciklusban részesülő betegekre vonatkozóan (lásd 4.4 pont). A klofarabinra reagáló legtöbb betegnél 1 vagy 2 kezelési ciklus után mutatkozik terápiás válasz (lásd 5.1 pont). Éppen ezért azoknál a betegeknél, akiknek állapota hematológiai és/vagy klinikai szempontból két kezelési ciklus után nem javult, a kezelőorvosnak fel kell mérnie a kezelés folytatásával járó potenciális előnyöket és kockázatokat (lásd 4.4 pont). Gyermekek <20 kg A szorongás és az ingerlékenység gyakoriságának csökkentése és a túlságosan magas maximális klofarabin koncentrációk elkerülése érdekében megfontolandó a 2 óránál hosszabb infúziós idő (lásd 5.2 pont). Gyermekek <1 év Kisgyermekek esetében nincsenek adatok a klofarabin farmakokinetikájáról, biztonságosságáról vagy hatásosságáról. Ezért az 1 évnél fiatalabb betegekre vonatkozóan egy biztonságos és hatásos dózisajánlást még ki kell dolgozni. Dóziscsökkentés haematológiai toxicitással érintett betegeknél Amennyiben a kezelési ciklus kezdetétől számított hatodik hétre nem áll helyre az abszolút neutrofilszám, a lehetséges refrakter jelleg meghatározására csontvelő-aspirációt/biopsziát kell végezni. Amennyiben nem nyilvánvaló, hogy a leukémia továbbra is fennáll, a következő ciklusban az addigi dózis 25%-kal csökkentendő, miután az abszolút neutrofilszám elérte a ? 0,75 × 109/l értéket. Amennyiben az abszolút neutrolfilszám az utolsó ciklus kezdetétől számított több mint négy héten át < 0,5×109/l, ajánlatos a dózist 25%-kal csökkenteni. Dóziscsökkentés nem hematológiai toxicitással érintett betegeknél Fertőző események Amennyiben a betegnél klinikailag jelentős fertőzés alakul ki, a klofarabin-kezelés felfüggeszthető, ameddig a fertőzés klinikailag kontrolálttá nem válik. Ekkor a kezelés a teljes dózissal újraindítható. Egy második klinikailag jelentős fertőzés esetén a klofarabin-kezelést fel kell függeszteni, ameddig a fertőzés klinikailag kontrolálttá nem válik, majd a kezelés 25%-os dóziscsökkentés után indítható újra. Nem fertőző események Ha a betegeknél egy vagy többféle súlyos toxicitás jelentkezik (USA Nemzeti Rákkutató Intézet, NCI) általános toxicitás kritériumok (CTC) szerinti 3. fokozatú toxicitás a hányinger és a hányás kivételével), a kezelést addig el kell halasztani, ameddig a toxicitással érintett területen helyreállnak az alapértékek, illetve ameddig a toxicitás már nem tekinthető súlyosnak, és a klofarabin-kezelés folytatásának potenciális előnye meghaladja a kezelés folytatásának kockázatát. Ajánlatos a klofarabint 25%-os dóziscsökkentéssel alkalmazni. Amennyiben a betegnél másodszor is ugyanilyen súlyos toxicitás jelentkezik, a kezelést addig kell elhalasztani, ameddig a toxicitással érintett területen helyreállnak az alapértékek, illetve ameddig a toxicitás már nem tekinthető súlyosnak, és a klofarabin-kezelés folytatásának potenciális előnye meghaladja a kezelés folytatásának kockázatát. Ajánlatos a klofarabint további 25%-os dóziscsökkentéssel alkalmazni. Annál a betegnél, akinél harmadszor is súlyos toxicitás lép fel, és a súlyos toxicitás 14 napon belül nem rendeződik (a kivételeket lásd fent), illetve akinél életet fenyegető vagy tartós károsodást okozó toxicitás tapasztalható (az USA NCI CTC szerinti 4. fokozatú toxicitás), meg kell szüntetni a klofarabin-kezelést (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek A rendelkezésre álló korlátozott adatok azt jelzik, hogy a klofarabin akkumulálódhat az olyan betegekben, akiknél csökkent a kreatinin-clearance (lásd 4.4 és 5.2 pont). A klofarabin ellenjavallott a súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont), és körültekintéssel alkalmazandó az enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Közepes mértékben károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance: 30 - < 60 ml/perc) 50%-os dóziscsökkentés szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Nincs tapasztalat májkárosodásban szenvedő betegeknél (szérum bilirubinszintje: a normál érték felső határának több mint másfélszerese, GOT- (ASAT) és GPT- (ALAT) aktivitás: a normál érték felső határának több mint ötszöröse), és a máj toxicitás szempontjából egy potenciális célszerv. Ezért a klofarabin a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallott (lásd 4.3 pont), és körültekintéssel alkalmazandó enyhe és közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Az ajánlott dózist intravénás infúzióban kell beadni, bár a klinikai vizsgálatok során centrális vénás katétert alkalmaztak. Az Evoltra nem elegyíthető, illetve nem adható be egyidejűleg más gyógyszerekkel ugyanazon az intravénás szereléken keresztül használva (lásd 6.2 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti szűrésére és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos veseelégtelenségben vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Evoltra egy erős hatású daganatellenes szer, melynek potenciálisan jelentős hematológiai és nem hematológiai jellegű mellékhatásai vannak (lásd 4.8 pont). A klofarabin-kezelésben részesülő betegeknél a következő paramétereket szigorúan monitorozni kell: • Rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet és a thrombocytaszámot; azoknál a betegeknél, akiknél cytopaenia alakul ki, még gyakoribb ellenőrzést kell végezni. • Vese- és májfunkciót a kezelés megkezdése előtt, az aktív kezelés során és azt követően. A klofarabin adagolását azonnal meg kell szakítani, ha a kreatinin-, a májenzim- és/vagy a bilirubinszint jelentős mértékű növekedése figyelhető meg. • Légzésfunkció, vérnyomás, folyadékegyensúly és testtömeg - az 5 napos klofarabin-adagolás során és közvetlenül az után. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Számítani kell csontvelő-szuppresszióra. Ez általában reverzibilis, és dózisfüggőnek tűnik. Súlyos csontvelő-szuppressziót, beleértve neutropeniát, anaemiát és thrombocytopaeniát figyeltek meg klofarabinnal kezelt betegeknél. Vérzésről, beleértve a cerebralis, emésztőrendszeri és pulmonalis vérzést is, számoltak be, amely halálos kimenetelű lehet. Az esetek többsége thrombocytopeniával járt együtt (lásd 4.8 pont). Emellett a kezelés kezdetén a klinikai vizsgálatokban résztvevő betegek többségénél a leukémia manifesztációjaként hematológiai károsodás jelentkezett. A betegek eleve legyengült immunrendszere és a klofarabin-kezelés eredményeként esetlegesen kialakuló tartós neutropenia miatt nő a súlyos opportunista fertőzések, így a potenciálisan halálos kimenetelű, súlyos szepszis kialakulásának kockázata. A betegeknél figyelni kell a fertőzésre utaló jeleket és tüneteket, és azonnal kezelni kell őket. Enterocolitis, így neutropeniás colitis, caecitis és C. difficile colitis előfordulásáról számoltak be a klofarabin-kezelés alatt. Ez gyakrabban fordult elő a kezelés megkezdésétől számított 30 napon belül és kombinációs kemoterápia esetén. Az enterocolitis necrosishoz, perforációhoz vagy szepszishez vezethet, amely akár halálos kimenetelű is lehet (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell az enterocolitis okozta jeleket és tüneteket. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Beszámoltak Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS) és toxikus epidermalis necrolysisről (TEN), beleértve a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.8 pont). Meg kell szakítani a klofarabin alkalmazását, ha exofiliatív vagy hólyagos bőrkütés jelentkezik, vagy ha SJS-re vagy TEN-re van gyanú. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) és immunrendszeri betegségek és tünetek A klofarabin alkalmazása a periférián lévő leukémiás sejtek gyors csökkenését eredményezi. A klofarabinnal kezelt betegeknél értékelni és monitorozni kell a tumorlízis-szindróma és a citokinrelease jeleit és tüneteit (pl.: tachypnoe, tachycardia, hypotensio, tüdőödéma), amelyek szisztémás gyulladásos válasz szindrómává (Systemic Inflammatory Response Syndrome - SIRS) "capillary leak" szindrómává (fokozott kapilláris-permeabilitás) és/vagy szervi diszfunkcióvá fejlődhetnek (lásd 4.8 pont). • Fontolóra kell venni az allopurinol profilaktikus alkalmazását, amennyiben hyperuricaemia (tumorlízis) kialakulása várható. • A tumorlízis és egyéb események hatásának csökkentése érdekében a betegeket intravénás folyadékpótlásban kell részesíteni a klofarabin 5 napos adagolása alatt. • A szteroidok profilaktikus alkalmazása (pl. 100mg/m2 hidrokortizon az 1-3. napon) hatékony lehet a SIRS vagy "capillary leak" szindróma okozta jelek és tünetek megelőzésében. A klofarabin adását azonnal be kell szüntetni, ha a betegnél megjelennek a SIRS "capillary leak" szindróma első jelei vagy tünetei, illetve ha jelentős szervi diszfunkció lép fel, és megfelelő támogató intézkedéseket kell tenni. A klofarabin-kezelést akkor is be kell szüntetni, ha a betegnél az alkalmazás 5 napja során bármilyen okból hypotensio alakul ki. A klofarabinnal való további kezelés, általában kisebb dózissal, akkor fontolható meg, amikor stabilizálták a beteg állapotát és a szervfunkció az alapértéken rendeződött. A klofarabinra reagáló legtöbb betegnél 1 vagy 2 kezelési ciklus után mutatkozik terápiás válasz (lásd 5.1 pont). Éppen ezért azoknál a betegeknél, akiknek az állapota hematológiai és/vagy klinikai szempontból két kezelési ciklus után nem javult, a kezelőorvosnak fel kell mérnie a kezelés folytatásával járó potenciális előnyöket és kockázatokat. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A szívbetegségben szenvedő betegeket, valamint azokat, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten befolyásolják a vérnyomást vagy a szívműködést, a klofarabin-kezelés alatt szigorúan monitorozni kell (lásd 4.5 és 4.8 pont). Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A veseelégtelenségben szenvedő gyermekkorú betegekre vonatkozóan (klinikai vizsgálatok során alkalmazott meghatározás szerint a szérum kreatininszintje: az életkorra vetített normál érték felső határának ? 2-szerese) nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálatból származó tapasztalat, és a klofarabin kiválasztása túlnyomórészt a veséken keresztül történik. A farmakokinetikai adatok azt jelzik, hogy a klofarabin akkumulálódhat az olyan betegekben, akiknél csökkent a kreatinin-clearence (lásd 5.2 pont). Éppen ezért a klofarabin körültekintéssel alkalmazandó az enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedőknél (a dózismódosításra vonatkozóan lásd 4.2 pont). A klofarabin biztonságossági profilja nem ismert súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy vesepótló kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.3 pont). A vesetoxicitást okozó és a tubularis szekrécióval kiválasztott gyógyszerek, például a nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), amfotericin B, metotrexát, aminozidok, szerves platina-vegyületek, foszkanet, pentamidin, ciklosporin, takrolimusz, aciklovir és valganciklovir egyidejű alkalmazását kerülni kell, különösen a klofarabin-kezelés 5 napja alatt: azokat a gyógyszereket kell előnyben részesíteni, amelyekről ismert, hogy nem okoznak vesetoxicitást (lásd 4.5 és 4.8 pont). Fertőzések, sepsis és tumorlízis-szindróma következményeképpen veseelégtelenséget vagy akut veseelégtelenséget figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a vesetoxicitás jeleit és a klofarabin-kezelést szükség esetén meg kell szakítani. Kombinációban alkalmazott klofarabin alkalmazása során a mellékhatások, különösen a fertőzés, a myelosuppressio (neutropenia) és a hepatotoxicitás előfordulási gyakoriságának emelkedését és súlyosságának fokozódását figyelték meg. Mindezek tekintetében a betegek szoros monitorozása szükséges, amikor a klofarabint kombinációs kezelési protokoll szerinti kezelésben alkalmazzák. A klofarabinnal kezelt betegeknél hányás és hasmenés fordulhat elő, ezért fel kell világosítani őket a kiszáradás elkerüléséhez szükséges teendőkről. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha szédülést tapasztalnak, ájulás kerülgeti őket, illetve csökken az ürített vizelet mennyisége. Fontolóra kell venni hányáscsillapító gyógyszerek profilaktikus alkalmazását. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A májkárosodásban szenvedő betegeknél (szérum bilirubinszintje: a normál érték felső határának több mint másfélszerese; GOT- és GPT-aktivitás: a normál érték felső határának több mint ötszöröse) nincsenek tapasztalatok, és a máj toxicitás szempontjából potenciális célszerv. Éppen ezért a klofarabin körültekintéssel alkalmazandó az enyhe-közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél (lásd 4.2 és 4.3 pont). A májtoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazását ahol csak lehetséges, kerülni kell (lásd 4.5 és 4.8 pont). Ha a betegnél IV. fokú neutropeniával járó 4 hétig, vagy annál hosszabb ideig tartó hematológiai toxicitás észlelhető (ANC <0,5×109/l), akkor a következő ciklusban az adagot 25%-kal csökkenteni kell. Annál a betegnél, akinél harmadszor is súlyos nem haematológiai toxicitás jelentkezik (USA NCI CTC 3. fokozatú toxicitás), és a súlyos toxicitás 14 napon belül nem rendeződik (az émelygés és a hányás kivételével), illetve akinél életet fenyegető vagy tartós károsodást okozó nem fertőzéses, nem haematológiai toxicitás tapasztalható (USA NCI CTC szerinti 4. fokozatú toxicitás), meg kell szüntetni a kezelést (lásd 4.2 pont). A korábban haemopoeticus őssejt átültetésen (hematopoietic stem cell transplant - HSCT) átesett betegeknél az etopoziddal (100 mg/m2) és ciklofoszfamiddal (440 mg/m2) kombinációban alkalmazott klofarabin-kezelést (40 mg/m2) követően fokozott lehet a veno-occlusiv kórképre (veno-occlusive disease - VOD) emlékeztető hepatotoxicitás kockázata. Halálos kimenetelű VOD-esetekről számoltak be a forgalomba hozatalt követő időszak alatt gyermekkorú és felnőtt betegeknél. Hepatitis és májelégtelenség, többek között fatális kimenetelű eseteiről is beszámoltak klofarabinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A legtöbb beteg buszulfán, melfalán és/vagy ciklofoszfamid tartalmú kombinációs kondicionáló kezelésben és teljestest besugárzásban részesült. Súlyos hepatotoxikus eseményekről számoltak be egy jelenleg zajló I/II. fázisú kombinációs vizsgálatban, amelyben a klofarabin hatását vizsgálták relapszáló vagy kezelésre nem reagáló akut leukémiás gyermekeknél. Jelenleg korlátozott adatok állnak rendelkezésre a klofarabin háromnál több kezelési ciklusban történő alkalmazásának biztonságosságáról és hatásosságáról. Az Evoltra nátriumot tartalmaz. Ez a gyógyszer 72 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi nátriumbevitel 3,6%-ának. A gyógyszer maximális napi adagja megfelel a WHO által ajánlott maximális napi nátriumbevitel 23,4%-ának. Az Evoltra nátriumtartalma magas. Erre különösen oda kell figyelni alacsony sótartalmú diétát tartó betegeknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A klofarabinnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket azonban tájékoztatni kell, hogy a kezelés során nemkívánatos hatásokat tapasztalhatnak, például szédülést, kábultságot vagy ájulás közeli állapotot, és utasítani kell őket, hogy ilyen körülmények között ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolásról nem számoltak be. Azonban, a túladagolás lehetséges, várható jelei: hányinger, hányás, hasmenés és súlyos csontvelő-szuppresszió. Ez ideig az embernek adott legnagyobb napi adag 70 mg/m2 volt, 5 egymást követő nap beadva (2 ALL-ben szenvedő beteg gyermeknek). Ezeknél a betegeknél a toxicitás jelei a következők voltak: hányás, hyperbilirubinaemia, emelkedett transzamináz-aktivitás és maculo-papulosus bőrkiütés. Kezelés Nincsen specifikusan alkalmazható ellenszer. Ajánlott a terápia azonnali abbahagyása, a körültekintő megfigyelés és a megfelelő támogató intézkedések bevezetése. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek, mindamellett nem ismert, hogy klinikailag jelentős mértékben kölcsönhatásba lépne egyéb gyógyszerekkel, vagy befolyásolná a laboratóriumi vizsgálat eredményeit. A klofarabin citokróm P450 (CYP) enzimrendszeren keresztül történő metabolizációja nem kimutatható. Éppen ezért valószínűtlen, hogy interakcióba lépjen olyan hatóanyagokkal, amelyek gátolják vagy indukálják a citokróm P450 enzimeket. Emellett valószínűtlen, hogy a klofarabin az 52 mg/m2/nap adagban adott intravénás infúziót követően elért plazmakoncentráció mellett gátolná az 5 főbb humán CYP izoforma bármelyikét (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4), vagy indukálna kettőt ezen izoformák közül (1A2 és 3A4). Ennek következtében nem várható, hogy befolyásolja azoknak a hatóanyagoknak a metabolizmusát, amelyek ezeknek az enzimeknek az ismert szubsztrátjai. A klofarabin elsősorban a vesén keresztül választódik ki. Így a vesetoxicitást okozó és a tubularis szekrécióval kiválasztott gyógyszerek, mint például nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), amfotericin B, metotrexát, aminozidok, szerves platina-vegyületek, foszkarnet, pentamidin, ciklosporin, takrolimusz, aciklovir és valganciklovir egyidejű alkalmazását kerülni kell, különösen a klofarabin-kezelés 5 napja alatt (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). A máj a toxicitás szempontjából potenciális célszerv. Így a májtoxicitást okozó gyógyszerek egyidejű alkalmazását kerülni kell, ahol csak lehetséges (lásd 4.4 és 4.8 pont). Azokat a betegeket, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten befolyásolják a vérnyomást vagy a szívműködést, a klofarabin-kezelés alatt szigorúan monitorozni kell (lásd 4.4 és 4.8 pont). 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Majdnem minden beteg (98%) legalább egy olyan mellékhatást tapasztalt, ami a vizsgáló szerint a klofarabinnal hozható kapcsolatba. Leggyakrabban hányingerről (a betegek 61%-a), hányásról (59%), lázas neutropeniáról (35%), fejfájásról (24%), kiütésről (21%), hasmenésről (20%), pruritusról (20%), lázról (19%), kéz-láb szindrómáról (15%), fáradtságról (14%), szorongásról (12%), nyálkahártya-gyulladásról (11%) és kipirulásról (11%) számoltak be. Hatvannyolc beteg (59%) tapasztalt legalább egy, a klofarabinhoz kapcsolódó súlyos nemkívánatos eseményt. Egy beteg hagyta abba a kezelést a klofarabinnal összefüggésbe hozható IV. fokú hyperbilirubinaemia kialakulása következtében azt követően, hogy 52 mg/m2/nap klofarabint kapott. Három beteg halála következett be, amely a vizsgáló szerint klofarabin okozta súlyos mellékhatásokhoz kötött: egy beteg légzési distressz, hepatocellularis károsodás és "capillary leak" szindróma, egy beteg VRE szepszis és többszervi elégtelenség, egy beteg pedig szeptikus sokk és többszervi elégtelenség miatt halt meg. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az információ olyan klinikai vizsgálatokból származó adatokra támaszkodik, amelyekben 115 akut lymphoblastos leukémiában (ALL), illetve akut myeloid leukémiában (AML) szenvedő (> 1 és ? 21 éves) beteg kapott legalább egy adag klofarabint az ajánlott napi, ötször 52 mg/m2-es adagban. A mellékhatások szervrendszerenként csoportosítva, gyakoriság szerint (nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000)) vannak megadva az alábbi táblázatban. Az alábbi táblázatban a forgalomba hozatalt követő időszakban bejelentett mellékhatások is feltüntetésre kerültek a "nem ismert" (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) gyakorisági kategóriában. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak megadva. Az előrehaladott ALL-ben vagy AML-ben szenvedő betegeknél fennállhatnak olyan zavaró hatású állapotok, amelyek a háttérben meghúzódó betegség sokféle tünete, a betegség progressziója és a számos egyéb gyógyszer egyidejű alkalmazása miatt megnehezítik a nemkívánatos hatások ok-okozati összefüggéseinek értékelését. A klinikai vizsgálatok során ? 1/100 gyakorisággal (azaz > 1/115 betegnél), illetve a forgalomba hozatalt követően a klofarabinnal összefüggésben jelentkező mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: szeptikus sokk*, szepszis, bacteriaemia, tüdőgyulladás, herpes zoster, herpes simplex, oralis candidiasis Nem ismert gyakoriság: C. difficile colitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori: tumorlízis-szindróma* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nagyon gyakori: lázas neutropenia Gyakori: neutropenia betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: kiszáradás, anorexia, csökkent étvágy Nem ismert gyakoriság: hyponatremia Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori: szorongás Gyakori: izgatottság, nyugtalanság, a mentális állapot megváltozása Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: fejfájás Gyakori: perifériás neuropathia, paraesthesia, aluszékonyság, szédülés, remegés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori: hypacusis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: pericardialis folyadékgyülem*, tachycardia Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori: kipirulás* Gyakori: hypotonia*, haematoma, "capillary leak" szindróma, Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: tachypnoe, orrvérzés, dyspnoe, köhögés, légzési distressz Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányás, hasmenés, hányinger Gyakori: vérhányás, szájüregi vérzés, hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, ínyvérzés, fekélyképződés a szájban, proctalgia, stomatitis Nem ismert gyakoriság: pancreatitis, a szérum amiláz- és lipázszintjének emelkedése, enterocolitis, neutropeniás colitis, caecitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: hyperbilirubinaemia, sárgaság, veno-occlusiv kórkép, alanin- (GPT)* és aszpartát- (GOT)* aminotranszferáz-aktivitás növekedés, májelégtelenség Nem gyakori: hepatitis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: láz, nyálkahártya-gyulladás, fáradtság Gyakori: többszervi elégtelenség, fájdalom, oedema, perifériás oedema, forróságérzet, rossz közérzet, hidegrázás, szisztémás gyulladásos reakció szindróma, ingerlékenység A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: pruritus, palmo-plantáris erythrodysaesthesia szindróma Gyakori: petechia, gereralizált bőrkiütés, erythema, viszkető bőrkiütés, alopecia, maculo-papulás bőrkiütés, generalizált erythema, erythemás bőrkiütés, bőr hyperpigmentatio, száraz bőr, fokozott izzadás, bőrhámlás Nem ismert gyakoriság: Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: mellkasi fájdalom, csontfájdalom, nyak- és hátfájás, végtagfájdalom, myalgia, arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: haematuria* Gyakori: veseelégtelenség, akut veseelégtelenség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: testtömegcsökkenés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori: zúzódás * = lásd alább **Minden olyan mellékhatás feltüntetésre került a táblázatban, amely legalább kétszer előfordult (azaz 2 vagy több reakció [1,7%]) Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A klofarabinnal kezelt betegeknél megfigyelt leggyakoribb hematologiai laboratóriumi eltérések az anaemia (83,3%; 95/114); a leukopenia (87,7%; 100/114); a lymphopenia (82,3%; 93/113), a neutropenia (63,7%; 72/113) és a thrombocytopenia (80,7%; 92/114). Az események többsége 3. vagy alacsonyabb fokozatú volt. A forgalomba hozatalt követő időszak alatt tartós cytopaeniák (thrombocytopenia, anaemia, neutropenia és leukopenia) és csontvelő-elégtelenségek előfordulásáról számoltak be. Vérzéses eseményeket figyeltek meg thrombocytopenia esetén. Vérzésről, beleértve a cerebralis, emésztőrendszeri és pulmonalis vérzést is, számoltak be, amely halálos kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont). Érbetegségek és tünetek A 115-ből 64 beteg (55,7%) tapasztalt legalább egy, az érbetegségek és tünetek csoportjába tartozó nemkívánatos eseményt. A 115 betegből 23 észlelt a klofarabinnal összefüggésbe hozható érbetegséget; a leggyakrabban kipirulásról (13 eset, nem súlyos) és alacsony vérnyomásról (5 eset, melyből az összes súlyos volt; lásd 4.4 pont) számoltak be. A legtöbb bejelentetett alacsony vérnyomásos eset olyan betegek esetében fordult elő, akiknek emellett súlyos fertőzésük is volt. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A betegek 50%-a tapasztalt legalább egy, a szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek csoportjába tartozó nemkívánatos eseményt. 115 betegből 11 esetében fordult elő a klofarabinnal összefüggésbe hozható esemény, amelyek közül egyik sem volt súlyos. A leggyakrabban jelentett szívbetegség vagy szívvel kapcsolatos tünet a tachycardia volt (35%) (lásd 4.4 pont). A tachycardia 6,1%-ban (115/7) volt összefüggésbe hozható a klofarabinnal. A cardialis mellékhatások többsége az első 2 ciklusban fordult elő. Nemkívánatos eseményként a betegek 9%-ánál (115/10) számoltak be pericardialis folyadékgyülemről és pericarditisről. A későbbiekben az események közül hármat hoztak a klofarabinnal összefüggésbe: pericardialis folyadékgyülem (2 eset, ebből egy súlyos) és pericarditis (1 eset, nem súlyos). A betegek legnagyobb részénél (10/8) a pericardialis folyadékgyülemet és a pericarditist aszimptomatikusnak és az echokardiográfiás vizsgálat során klinikailag jelentéktelennek vagy kis jelentőségűnek ítélték. A pericardialis folyadékgyülem azonban klinikailag jelentős volt két olyan betegnél, akiknél valamely kísérő hemodinamikai zavar állt fenn. Fertőző betegségek és parazitafertőzések A klofarabin-kezelést megelőzően a betegek 48%-ának volt egy vagy több fennálló fertőzése. A betegek 83%-a tapasztalt azonban legalább egy (gombás, vírusos és bakteriális) fertőzést a klofarabinkezelést követően (lásd 4.4 pont). Huszonegy eseményt (18,3%) a klofarabinnal hoztak kapcsolatba, amelyek közül a katéterfertőzést (1 esemény), a szepszist (2 esemény) és a szeptikus sokkot (2 esemény, 1 beteg meghalt [lásd fenn]) súlyosnak tekintették. A forgalomba hozatalt követő időszak alatt bakteriális, gombás és vírusfertőzésekről számoltak be, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Ezek a fertőzések szeptikus sokkhoz, légzési elégtelenséghez, veseelégtelenséghez és/vagy többszervi elégtelenséghez vezethetnek. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek 115 betegből 41 (35,7%) tapasztalt legalább egy, a vese- és húgyúti betegségek és tünetek csoportjába tartozó nemkívánatos eseményt. A leggyakrabban előforduló vesetoxicitás gyermekeknél az emelkedett kreatininszint volt. A betegek 8%-ánál fordult elő III. vagy IV. fokú emelkedett kreatininszint. A vesetoxicitáshoz hozzájárulhatnak a vesekárosító hatású gyógyszerek, a tumorlízis és a hypeuricaemia is (lásd 4.3 és 4.4 pont). Haematuria előfordulását összesen a betegek 13%-ánál figyelték meg. A 115 betegből 4 olyan esetében hozták összefüggésbe a vesével összefüggő nemkívánatos eseményt a klofarabinnal, amelyek közül egy sem volt súlyos: haematuria (3 eset) és akut veseelégtelenség (1 eset) (lásd 4.3 és 4.4 pont). Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A máj klofarabin-toxicitás szempontjából potenciális célszerv, és a betegek 25,2%-a tapasztalt legalább egy, a máj- és epebetegségek és tünetek csoportjába sorolt nemkívánatos eseményt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Hat eseményt hoztak összefüggésbe a klofarabinnal, amelyek közül az akut cholecystitist (1 eset), a cholelithiasist (1 eset), a hepatocelluláris károsodást (1 eset, a beteg meghalt [lásd fent]), és hyperbilirubinaemiát (1 eset, a beteg abbahagyta a kezelést [lásd fent]) súlyosnak tekintettek. Két gyermek esetében (1,7%) a veno-occlusiv kórképet (VOD) összefüggésbe hozták a vizsgálati gyógyszerrel. Halálos kimenetelű VOD-esetekről számoltak be a forgalomba hozatalt követő időszak alatt gyermekkorú és felnőtt betegeknél (lásd 4.4 pont). Emellett a 113-ból 50, klofarabint kapó betegnél jelentkezett legalább súlyosan emelkedett (az USA NCI CTC szerint legalább 3. fokozatú) GPT-aktivitás, 100-ból 36-nál emelkedett GOT-aktivitás és 114-ből 15-nél emelkedett bilirubinszint. A GPT- és GOT-aktivitás fokozódása legtöbbször a klofarabin beadásától számított 10 napon belül jelentkezett, és 15 napon belül visszatért a II. vagy az alacsonyabb fokozatnak megfelelő értékre. Azokban az esetekben, ahol rendelkezésre álltak utánkövetéses adatok azt tapasztalták, hogy az emelkedett bilirubinszint 10 napon belül visszatért a 2. vagy alacsonyabb fokozatnak megfelelő értékre. Szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) vagy "capillary leak" szindróma A gyermekkorú betegek 5%-ánál (115/6) számoltak be nemkívánatos eseményként SIRS-ről, "capillary leak" szindrómáról (a citokin felszabadulás okozta jelek és tünetek pl. tachypnoe, tachycardia, hypotonia, tüdőödéma) (5 ALL, 1 AML) (lásd 4.4 pont). Tizenhárom esetben számoltak be tumorlízis-szindrómáról, "capillary leak" szindrómáról vagy SIRS-ről: SIRS (2 eset, mindkettőt súlyosnak ítélték), "capillary leak" szindróma (4 eset, közülük 3 súlyos és a gyógyszerel összefüggő volt), és tumorlízis-szindróma (7 eset, amelyből 6-ot tekintettek a gyógyszerrel összefüggőnek és 3-at súlyosnak). Kapilláris szivárgás szindróma eseteiről is beszámoltak a forgalomba hozatalt követő időszak alatt, amelyek egy halálos kimenetellel is jártak (lásd 4.4 pont). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Enterocolitis, így neutropeniás colitis, caecitis és C. difficile colitis előfordulásáról számoltak be a klofarabin-kezelés alatt. Az enterocolitis necrosishoz, perforációhoz vagy szepszishez vezethet, amely akár halálos kimenetelű is lehet (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS) és toxikus epidermalis necrolysisról (TEN) - ideértve halálos kimenetelű eseteket is - beszámoltak olyan betegeknél, akik klofarabint kaptak, vagy akiket a közelmúltban klofarabinnal kezeltek. Egyéb exfoliativ bőrelváltozásokról is beszámoltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: L01 Daganatellenes szerek, L01B antimetabolitok, ATC-kód: L01BB06 Hatásmechanizmus A klofarabin egy purinnukleozid-antimetabolit. Tumorellenes hatását feltehetően hármas hatásmechanizmusának köszönheti: • DNS polimeráz-?-gátlás, ami a DNS-lánc elongáció és/vagy a DNS-szintézis/javítás megszakítását eredményezi, • Ribonukleotid-reduktáz-gátlás a celluláris dezoxinukleotid-trifoszfát-poolok (dNTP) csökkentésével, • A mitokondriális membrán integritásának megbontása a citokróm C és egyéb proapoptotikus tényezők felszabadításával, ami programozott sejthalálhoz vezet még a nem osztódó lymphocyták esetén is. A klofarabinnak először be kell diffundálnia vagy transzport segítségével be kell jutnia a célsejtekbe, ahol az intracelluláris kinázok először mono- és bifoszfáttá, majd végül az aktív konjugátumá, klofarabin 5'-trifoszfáttá foszforilálják. A klofarabin nagy affinitást mutat az egyik aktiváló foszforiláló enzimmel, a dezoxicitidin-kinázzal szemben, amely affinitás nagyobb, mint a természetes szubsztráté, a dezoxicitidiné. Emellett a klofarabin nagyobb ellenállást mutat az adenozin-deamináz általi lebontással szemben, és kevésbé hajlamos a foszforolitikus hasadásra, mint az osztályába tartozó egyéb hatóanyagok, míg a klofarabin-trifoszfátnak a DNS-polimeráz-?-hoz és a ribonukleotid-reduktázhoz való affinitása hasonló, vagy nagyobb, mint a dezoxiadenozin-trifoszfáté. Farmakodinámiás hatások In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a klofarabin gátolja a sejtnövekedést és citotoxikus hatása van számos gyorsan proliferáló hematológiai és szolid tumoros sejtvonalban. Ugyancsak aktív volt a nyugalmi állapotú lymphocyták és makrofágokkal szemben. Emellett a klofarabin késlelteti a tumor növekedését és egyes esetekben a tumor regresszióját váltotta ki számos, egerekbe beültetett humán- és egértumor xenograft esetében. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai hatásosság: A betegeknél megfigyelt válaszok módszeres értékelése érdekében egy nem vak Független Válaszfelülvizsgáló Panel (IRRP) határozta meg az alábbi válaszadási mutatókat a Gyermekonkológiai Csoport által kidolgozott meghatározások alapján: CR = Teljes remisszió Az alábbi kritériumok mindegyikének megfelelő betegek: • Nincs bizonyíték keringő blasztokra vagy extramedulláris betegségre • M1-es csontvelő (? 5% blaszt) • A perifériás vérkép-értékek helyreállása (thrombocyták ? 100×109/l és ANC ? 1.0×109/l) CRp = Teljes remisszió teljes thrombocyta restitúció nélkül • A CR-re vonatkozó valamennyi kritériumnak megfelelő betegek, kivéve a thrombocytaszám helyreállását > 100 × 109/l-ig PR = részleges remisszió Az alábbi kritériumok mindegyikének megfelelő betegek: • A keringő blasztok teljes eltűnése • M2-es csontvelő (? 5% és ? 25% blaszt) és normál progenitor sejtek megjelenése • M1-es csontvelő, amely nem felel meg a CR vagy a CRp kritériumainak Összesített remissziós mutató (OR) - (CR-es betegek száma + CRp-s betegek száma) ÷ Klofarabinnal kezelt, figyelembe vehető betegek száma A klofarabin biztonságosságát és hatásosságát egy I. fázisú, nyílt elrendezésű, nem összehasonlító, dóziseszkalációs vizsgálatban értékelték, amelyben 25 relapszusos vagy refrakter leukaemiában szenvedő gyermekkorú beteg vett részt (17 ALL, 8 AML), akiknél a szokásos kezelési mód nem vált be, illetve akiknél semmilyen más terápia nem állt rendelkezésre. Az adagolás 11,25-nél kezdődött, ezt emelték 15, 30, 40, 52 és 70 mg/m2/nap dózisra intravénás infúzióban öt napon át, 2-6 hetente a toxicitástól és a válaszreakciótól függően. A 17 ALL beteg közül 9-et kezeltek klofarabinnal 52 mg/m2/nap adagolásban. A 17 ALL-ben szenvedő betegből kettőnél értek el teljes remissziót (12%, CR), kettőnél részleges remissziót (12%, PR) különféle dózisok mellett. A dózist korlátozó toxicitás a vizsgálatban hyperbilirubinaemiát, emelkedett transzamináz-szinteket és maculo-papulás bőrelváltozást jelentett, ami 70 mg/m2/nap adag esetén jelentkezett (2 ALL-ban szenvedő beteg, lásd 4.9 pont). Egy multicentrumos, II. fázisú, nyílt, nem összehasonlító klofarabin vizsgálatot végeztek a franciaamerikai-brit osztályozás szerint relapszusos vagy refrakter ALL-ben szenvedő, korábban intenzíven kezelt (a kezdeti diagnóziskor ? 21 éves) betegeknél az OR (összesített remissziós) mutató meghatározására. Az I. fázisú vizsgálatban meghatározott, 52 mg/m2/nap klofarabin dózis feletti maximális tolerált dózist adták intravénás infúzióban 5 napon át, 2-6 hetente. Az alábbi táblázat az ebben a vizsgálatban született kulcsfontosságú hatásossági eredményeket foglalja össze. Az ALL-ban szenvedő betegek nem részesülhettek nagyobb terápiás hatású kezelésben, kétszer vagy többször kellett relapszusba és/vagy refrakter stádiumba kerülniük, ami azt jelenti, hogy náluk legalább 2 korábbi kezelési protokollal sem értek remissziót. A vizsgálatba történő felvételt megelőzően a 61 betegből 58 (95%) már részesült 2-4 indukciós kezelésben és a 61 betegből 18-nál (30%) már legalább egyszer végeztek hematológiai őssejt-transzplantációt (HSCT). A kezelt betegek (37 fiú, 24 leány) átlagéletkora 12 év volt. A klofarabin beadása után az alapvonali, mérhető abszolút blaszt számot mutató 33 betegből 31-nél (94%) drámai és gyors csökkenés következett be a perifériás leukémiás sejtekben. Az összesített remissziót (CR + CRp) elérő 12 beteg átlagos túlélési ideje 69,5 hét volt az adatgyűjtés fordulónapján. Az ALL különféle immun-fenotípusaiban mutatkozott válasz, ideértve a pre-B-sejteket és a T-sejteket. Bár a transzplantációs ráta nem volt vizsgálati végpont, a 61 betegből 10 (16%) a klofarabin-kezelés után HSCT-t kapott (3 beteg CR, 2 beteg CRp, 3 beteg PR után, 1 beteg azt követően, hogy az IRRP sikertelennek minősítette a kezelést, és 1 beteg akkor, amikor az IRRP értékelhetetlennek minősítette). A válasz időtartama nem értékelhető azoknál a betegeknél, akik HSCT-t kaptak. A relapszusos vagy refrakter ALL-ben szenvedő (az első diagnózis felállításakor ? 21 éves), legalább két korábbi kezelési rezsimen átesett beteg kulcsfontosságú vizsgálatának hatásossági eredményei Válaszkategória ITT* betegek (n = 61) A remisszió időtartamának medián értéke (hét) 95%-os CI A súlyosbodásig eltelő idő medián értéke (hét)** 95%-os CI Teljes túlélési idő medián értéke (hét) 95%-os CI Teljes remisszió (CR + CRp) 12 (20%) 32,0 (9,7-47,9) 38,2 (15,4-56,1) 69,5 (58,6- -) CR 7 (12%) 47,9 (6,1- -) 56,1 (13,7- -) 72,4 (66,6- -) CRp 5 (8%) 28,6 (4,6-38,3) 37,0 (9,1-42) 53,7 (9,1- -) PR 6 (10%) 11,0 (5,0- -) 14,4 (7,0- -) 33,0 (18,1- -) CR + CRp + PR 18 (30%) 21,5 (7,6-47,9) 28,7 (13,7-56,1) 66,6 (42,0- -) Sikertelen kezelés 33 (54%) N/A 4,0 (3,4-5,1) 7,6 (6,7-12,6) Nem értékelhető 10 (16%) N/A Összes beteg 61 (100%) N/A 5,4 (4,0-6,1) 12,9 (7,9-18,1) *ITT = beválasztás szerinti [intention-to-treat] **Az utolsó utánkövetés időpontjában életben lévő és remisszióban lévő betegek számát az adott időpillanatban részleges információként kezelték az elemzés során. Egyedi remissziós és túlélési adatok a CR-t és CRp-t elérő betegeknél Legjobb válasz A teljes remisszióig eltelt idő (hét) A remisszió időtartama (hét) Teljes túlélés (hét) Olyan betegek, akik nem estek át transzplantáción CR 5,7 4,3 66,6 CR 14,3 6,1 58,6 CR 8,3 47,9 66,6 CRp 4,6 4,6 9,1 CR 3,3 58,6 72,4 CRp 3,7 11,7 53,7 Olyan betegek, akik transzplantáción estek át a remisszió alatt* CRp 8,4 11,6+ 145,1+ CR 4,1 9,0+ 111,9+ CRp 3,7 5,6+ 42,0 CR 7,6 3,7+ 96,3+ Olyan betegek, akik transzplantáción estek át másik terápiát vagy relapszust követően* CRp 4,0 35,4 113,3+** CR 4,0 9,7 89,4*** * A remisszió időtartama a transzplantáció időpontjában törlésre került ** A beteg másik terápia után esett át transzplantáción *** A beteg relapszus után esett át transzplantáción Ez a gyógyszer ún. "kivételes forgalomba hozatali engedéllyel" rendelkezik ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan - a betegség ritka előfordulása miatt - nem áll rendelkezésre teljes körű információ. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és eloszlás A klofarabin farmakokinetikáját 40 relapszusos és refrakter ALL-ben vagy AML-ben szenvedő 2 és 19 éves életkor közötti betegnél vizsgálták. A betegeket egyetlen I. fázisú (n=12), vagy két II. fázisú (n=14 / n=14) biztonságossági és hatásossági vizsgálatba sorolták, akik intravénás infúzióban több dózist kaptak (lásd 5.1 pont). Farmakokinetika a relapszusos vagy refrakter ALL-ben vagy AML-ben szenvedő, 2 és 19 éves életkor közötti betegeknél a klofarabin többféle dózisának intravénás infúzióval történő beadását követően Paraméter Becslések nem kompartment analízis alapján (n=14 / n=14) Becslések egyéb analízis alapján Eloszlás: Megoszlási térfogat (steady state) 172 l/m2 Plazmafehérje-kötés 47,1% Szérum albumin 27,0% Elimináció: Klofarabin t1/2ß 5,2 óra Klofarabin-trifoszfát t1/2 > 24 óra Szisztémás clearance 28,8 l/h/m2 Renális clearance 10,8 l/h/m2 Vizelettel kiválasztott adag 57% A többváltozós elemzés megmutatta, hogy a klofarabin farmakokinetikája súlyfüggő, és bár a fehérvérsejt-szám esetében megállapították, hogy hatással van a klofarabin farmakokinetikájára, ez nem elégséges ahhoz, hogy a beteg fehérvérsejt-száma alapján egyedi dózist állapítsanak meg. A klofarabin 52 mg/m2 intravénás infúzióban beadott adagja széles súlytartományban eredményezett egyenértékű expozíciót. A Cmax azonban fordítottan aránylik a beteg súlyához, és ezért kisgyermekeknél az infúziós kezelés végén magasabb Cmax-érték mutatkozik, mint egy tipikus, 40 kg súlyú gyermeknél, a testfelület m2-ére vetített ugyanakkora klofarabin adag esetén. Ennek megfelelően a < 20 kg súlyú gyermekeknél megfontolandó a hosszabb infúziós idő (lásd 4.2 pont). Biotranszformáció és elimináció A klofarabin renális és nem renális kiválasztás kombinációjával eliminálódik. Huszonnégy óra elteltével az adag kb. 60%-a választódik ki változatlanul a vizelettel. A klofarabin clearance sokkal magasabbnak tűnik, mint a glomeruláris filtrációs ráta, ami a filtrációra és a tubularis szekrécióra utal, mint a vesében zajló eliminációs mechanizmusra. Miután azonban a klofarabin kimutatható módon nem a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben metabolizálódik, a nem renális elimináció útjai jelenleg még ismeretlenek. Nem figyeltek meg nyilvánvaló farmakokinetikai különbséget az ALL-ben vagy az AML-ben szenvedő, illetve a férfi- és nőbetegeknél. Ebben a populációban nem állapítottak meg összefüggést a klofarabin vagy a klofarabin-trifoszfát expozíciója, valamint a hatásosság vagy a toxicitás között. Különleges betegcsoportok Felnőttek (> 21 év és < 65 év) Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a klofarabin biztonságosságának és hatásosságának a felnőtt betegeknél való megállapítására. A relapszusos vagy refrakter AML-ben szenvedő felnőtteknél a klofarabin farmakokinetikája azonban egyetlen 40 mg/m2 klofarabin dózis 1 órás intravénás infúzióban való beadását követően összehasonlítható volt a relapszusos vagy refrakter ALL-ben vagy AML-ben szenvedő 2-19 éves betegeknél fent leírtakkal 52 mg/m2 klofarabin 2 órás intravénás infúzióban, 5 napon át való beadását követően. Idősek (? 65 év) Jelenleg nem áll rendelkezésre elégséges adat a klofarabin biztonságosságának és hatásosságának megállapítására 65 éves vagy annál idősebb betegeknél. Vesekárosodás Mindez ideig elégtelen adatok állnak rendelkezésre klofarabin farmakokinetikáját illetően a csökkent a kreatinin-clearance-szel rendelkező gyermekkorú betegekről. Mindazonáltal a korlátozott adatok azt jelzik, hogy a klofarabin felhalmozódhat ezekben a betegekben (lásd az alábbi ábrát). A felnőtt- és gyermekkorú betegek populációjára vonatkozó farmakokinetikai adatok azt valószínűsítik, hogy a stabil közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatininclearance: 30 - < 60 ml/perc) 50%-os dóziscsökkentés esetén hasonló mértékű klofarabin-expozíciót kapnak, mint a normál vesefunkciójú betegek a szokásos dózis esetén. Becsült kreatinin-clearance a relapszusos vagy refrakter ALL-ben vagy AML-ben szenvedő, 2 és 19 év közötti betegekben a klofarabin AUC0-24 óra (görbe alatti terület) alapértéke szerint (n = 11 / n = 12) a klofarabin több dózisának intravénás infúzióban történt beadását követően (kreatinin-clearance becslése a Schwartz-képlet alkalmazásával Klofarabin AUC 0-24 óra (ng*h/ml) Becsült kreatinin clearance (ml/min) Májkárosodás Nincs tapasztalat májkárosodásban szenvedő betegekkel (szérum bilirubinszintje: a normál érték felső határának több mint másfélszerese, a GOT- és GPT-aktivitás a normálérték felső határának több mint ötszöröse), és a máj a toxicitás szempontjából potenciális célszerv (lásd 4.3 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A klofarabinnal egereken, patkányokon és kutyákon végzett toxikológiai vizsgálatok rámutattak, hogy a toxicitás fő célszervei a gyorsan növekvő szövetek. Patkányokban a cardiomyopathiának megfelelő szívre gyakorolt hatást figyeltek meg, melyek hozzájárultak az ismételt kezelési ciklusok után a szívelégtelenség jeleihez. E toxicitások előfordulási gyakorisága egyaránt függött a klofarabin beadott dózisától és a kezelés időtartamától. Ezekről a klinikai expozíciónál kb. 7-13-szor, illetve 16-35-ször magasabb expozíciós szinteknél (Cmax) számoltak be (3 vagy több adagolási ciklus, illetve egy vagy több adagolási ciklus után). Az alacsonyabb dózisoknál látott minimális hatások tehát azt sugallják, hogy a szívet érintő toxicitásnak van egy küszöbértéke, és a nemlineáris plazma farmakokinetika a patkányoknál szerepet játszhat a megfigyelt hatásokban. Az emberek esetében a potenciális kockázat nem ismert. Patkányoknál a klinikai görbe alatti területnél (AUC) 3-5-ször magasabb expozíciós szinteknél a klofarabin 6 adagolási ciklusa után glomerulo-nephropathiaról számoltak be. Ezt a glomerulus bazális membrán kismértékű megvastagodása jellemezte, csak enyhe tubuláris károsodással járt és nem kötődött a laborértékek változásaihoz. A klofarabin tartós alkalmazását követően patkányokban hepatikus hatásokat figyeltek meg. Ezek valószínűleg degeneratív és regeneratív változások egymásra vetülését jelentik a kezelési ciklusok eredményeként, és nem kötődtek a laborértékek változásaihoz. Magas dózisok akut alkalmazását követően kutyákban figyelték meg a hepatikus hatások histológiai bizonyítékát, de ezeket sem kísérték a laborértékek változásai. Egerekben, patkányokban és kutyákban dózisfüggő toxicitást figyeltek meg hím reproduktív szervekben. E hatások között szerepelt patkányokban a herecsatornácskák epitheliumának kétoldali degenerációja a spermatidok visszamaradásával és a kötőszöveti sejtek atrófiája nagyon nagy expozíciós szinteknél (150 mg/m2/nap) és kutyákban a mellékhere sejt degenerációja és a herecsatornácskák epitheliumának degenerációja klinikailag releváns expozíciós szinteknél (? 7,5 mg/m2/nap klofarabin). Késleltetett petefészek atrófia vagy degeneráció és a méhnyálkahártya apoptózisa volt megfigyelhető nőstény egerekben a klofarabin egyetlen, 225 mg/m2/nap dózisa esetén. A klofarabin teratogén volt patkányokban és nyulakban. Patkányokban a klinikai expozíciós szint (54 mg/m2/nap) 2-3-szorosát eredményező, nyulakban 12 mg/m2/nap klofarabin dózis mellett az implantáció utáni elhullás növekedéséről, csökkent embrionális súlyról és csökkent alomnagyságról számoltak be, a fejlődési rendellenességek megnövekedése (bruttó külső, lágyszövetes) és a csontrendszer elváltozásai mellett (ideértve a késleltetett csontképződést). (Nyulak esetében nincsenek expozíciós adatok.) A fejlődést érintő toxicitás küszöbértéke patkányok esetén 6 mg/m2/nap, nyulak esetén 1,2 mg/m2/nap. Patkányoknál az a szint, amely mellett anyai toxicitás még nem volt megfigyelhető 18 mg/m2/nap volt, míg nyulaknál ez a szint meghaladta a 12 mg/m2/nap értéket. Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek. A genotoxicitás-vizsgálatok azt mutatták, hogy a klofarabin a bakteriális fordított mutációs vizsgálatban nem volt mutagén, de klasztogén hatásokat váltott ki a nem aktivált kromoszómaaberrációs vizsgálatban a CHO-sejtekben (kínai aranyhörcsög-petefészeksejtek) és az in vivo patkány mikronukleusz vizsgálatban. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése I. típusú injekciós üveg brómbutil gumidugóval, lepattintható polipropilén lappal és alumínium kupakkal. A dobozba csomagolt injekciós üvegek 20 ml koncentrátumot tartalmaznak oldatos infúzióhoz. Minden egyes doboz 1, 3, 4, 10 vagy 20 injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az alkalmazásra vonatkozó különleges óvintézkedések Az Evoltra 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt felhasználás előtt fel kell hígítani. Steril 0,2 mikrométeres fecskendőszűrőn át kell szűrni, majd 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú intravénás nátrium-klorid infúziós oldattal - a táblázatban megadott példáknak megfelelően - a teljes térfogatra fel kell hígítani. A végleges hígítási térfogat azonban változhat a beteg klinikai állapotától és a kezelőorvos döntésétől függően. (Amennyiben a 0,2 mikrométeres fecskendőszűrő alkalmazása nem lehetséges, a koncentrátumot egy 5 mikrométeres szűrőn először át kell szűrni, hígítani, majd egy 0,22 mikrométeres szerelékbe illesztett szűrőn keresztül kell beadni.) Javasolt hígítási ütemezés a klofarabin javasolt 52 mg/m2/nap dózisa alapján Testfelület nagysága (m2) Koncentrátum (ml)* Teljes hígított térfogat ? 1,44 ? 74,9 100 ml 1,45-2,40) 75,4-124,8) 150 ml 2,41-2,50) 125,3-130,0) 200 ml *A koncentrátum minden egyes millilitere 1 mg klofarabint tartalmaz. Minden 20 ml-es injekciós üveg 20 mg klofarabint tartalmaz. Ezért a ? 0,38 m2 testfelületű betegek esetén egy injekciós üveg tartalmának csak egy része szükséges a klofarabin ajánlott napi dózisának az előállításához. Azoknál a betegeknél azonban, akiknek a testfelülete > 0,38 m2, 1-7 injekciós üveg tartalma szükséges a klofarabin ajánlott napi dózisának az előállításához. A felhígított koncentrátumnak tiszta, színtelen oldatnak kell lennie. Az alkalmazás előtt szemrevételezéssel meg kell állapítani, hogy láthatók-e szilárd szemcsék vagy elszíneződés. A kezelésre vonatkozó utasítások Be kell tartani a daganatellenes szerek megfelelő kezelésére vonatkozó eljárásokat. A citotoxikus gyógyszereket óvatosan kell kezelni. Az Evoltra előkészítése során ajánlatos eldobható kesztyűt és védőruházatot használni. Amennyiben a készítmény szembe, bőrre vagy a nyálkahártyára kerül, azonnal bő vízzel le kell öblíteni. Terhes nők nem dolgozhatnak az Evoltra-val. Megsemmisítés Az Evoltra kizárólag egyszeri felhasználásra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Nem fagyasztható! A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. A felhígított koncentrátum kémiailag és fizikailag 2 °C-8 °C-on és szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) 3 napig marad stabil. Mikrobiológiai szempontból azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelő tárolási időért és a felhasználást megelőző feltételekért a felhasználó felel, ami 2 °C-8 °C-on 24 óránál általában nem lehet hosszabb, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált, aszeptikus feltételek mellett történt. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Hollandia Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A klofarabin genotoxikus kockázata miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzásképes nőknek a klofarabinkezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk. A férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, és a gyermeknemzés nem javasolt a klofarabin-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 3 hónapig. Terhesség A klofarabin terhes nőkön történő alkalmazására nincs adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak, beleértve a teratogenitást is (lásd 5.3 pont). A terhesség alatt alkalmazott klofarabin komoly fejlődési rendellenességeket okozhat. Ezért az Evoltra-t, különösen a terhesség első harmadában, csak akkor szabad alkalmazni, ha erre egyértelműen szükség van (vagyis csak akkor, ha az anya szempontjából a potenciális előny meghaladja a magzat szempontjából fennálló kockázatot). Amennyiben a beteg a klofarabin-kezelés során lesz terhes, tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatról. Szoptatás Nem ismert, hogy a klofarabin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A klofarabinnak az anyatejben történő kiválasztódását nem vizsgálták állatoknál. Az anyatejjel táplált csecsemőknél azonban a potenciálisan komoly nemkívánatos hatások miatt az Evoltra-val folytatott kezelést megelőzően abba kell hagyni a szoptatást, és a kezelés alatt, illetve még 2 hétig az Evoltra-kezelés befejezése után sem szabad szoptatni (lásd 4.3 pont). Termékenység A hím reproduktív szervekre gyakorolt dózisfüggő toxicitást egerek, patkányok és kutyák esetében figyeltek meg, női reproduktív szervekre gyakorolt toxicitást pedig egereken (lásd 5.3 pont). Miután a klofarabin-kezelésnek az ember fogamzásképességére gyakorolt hatása nem ismert, adott esetben a családtervezést a beteggel meg kell beszélni. | 
