Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A készítmény kizárólag rendszeres orvosi ellenőrzés mellett alkalmazható. A karbamazepin az előny/kockázat gondos mérlegelése után rendelhető, és azt követően is a beteg szoros ellenőrzése szükséges, ha a kórelőzményében szív-, máj- vagy vesekárosodás, egyéb gyógyszer hatására bekövetkező hematológiai elváltozás, vagy megszakított karbamazepin-kezelés szerepel.

Információk az egészségügyi szakemberek számára
A HLA-B*1502 allél szűréséhez nagy felbontású "HLA-B*1502 genotipizálás" végzése javasolt. A vizsgálat eredménye pozitív, ha a két HLA-B*1502 allél bármelyike kimutatható és negatív, ha nem mutatható ki egy HLA-B*1502 allél sem.

Fogamzóképes korú nők
A karbamazepin várandósoknál alkalmazva magzati károsodást okozhat. A praenatalis karbamazepin-expozíció növelheti a súlyos veleszületett rendellenességek és más kedvezőtlen fejlődési kimenetelek kockázatát (lásd a 4.6. pontot).
A karbamazepin nem alkalmazható fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha az előnyök - a megfelelő alternatív kezelési lehetőségek gondos mérlegelését követően is - meghaladják a kockázatokat.
A fogamzóképes korú nőket teljeskörűen tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról, ha a terhesség alatt karbamazepint szednek.
A karbamazepin-kezelés megkezdése előtt fogamzóképes korú nőknél mérlegelni kell terhességi teszt elvégzését.
Fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés abbahagyását követően két hétig. Az enzimindukció miatt a karbamazepin a hormonális fogamzásgátlók terápiás hatásának elégtelenségét okozhatja, ezért a fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell az egyéb hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazásáról (lásd a 4.5. és 4.6. pontot).
A fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell arról, hogy terhesség tervezése esetén mielőbb fel kell keresniük kezelőorvosukat, hogy megbeszéljék az alternatív kezelésre való áttérést, még a fogamzás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt (lásd a 4.6. pontot).
A karbamazepint szedő fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell arról, hogy amikor teherbe esnek, vagy úgy gondolják, hogy terhesek lettek, azonnal keressék fel kezelőorvosukat.

Haematológiai hatások
A Neurotop-kezelés következtében agranulocytosis és aplasticus anaemia is felléphet, de mivel előfordulási gyakoriságuk igen alacsony, a kockázat megbízható meghatározása nehéz. Az átlagos kezeletlen populációban az agranulocytosis gyakorisága 4,7 eset/1 000 000 fő/év, illetve aplasticus anaemia esetében 2 eset/ 1000 000 fő/év.

Különböző gyakorisággal (ritka-gyakori) átmeneti vagy tartós thrombocytaszám- vagy fehérvérsejtszám-csökkenés társul a Neurotop-kezeléshez. Azonban ezeknek az eseteknek a túlnyomó része átmenetinek bizonyul és nem valószínű, hogy aplasticus anaemia vagy agranulocytosis kezdetét jelezné. Mindazonáltal a kezelés előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a thrombocyta-, és reticulocytaszámot, továbbá a vas szérumszintjét is, majd az ellenőrzést a kezelés során rendszeres időközönként el kell végezni.

Ha a fehérvérsejt- vagy thrombocytaszám kifejezetten alacsony vagy csökken a kezelés során, a beteget és a teljes vérképet szorosan monitorozni kell. A Neurotop-kezelést a csontvelő-depresszió legcsekélyebb jele esetén meg kell szakítani.
A betegeket tájékoztatni kell a potenciális hematológiai károsodás korai toxikus jeleiről és tüneteiről, úgyszintén a dermatológiai és májreakciókról. Ha a beteg a következő tüneteket észleli, haladéktalanul kezelőorvosához kell fordulnia: láz, torokfájás, bőrkiütés, fekélyek a szájüregben, kék foltok, petechialis, illetve purpurás vérzés.

Súlyos bőrreakciók
A karbamazepinnel való kezelés során súlyos és néhány esetben halálos bőrreakciókról, köztük toxicus epidermalis necrolysisről (TEN); más néven Lyell-szindrómáról, és Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS) szóló mellékhatás-bejelentések érkeztek. Ezeknek a reakcióknak a becsült előfordulása a kaukázusi populáció által lakott országokban 10 000 új felhasználóként 1-6, azonban ez a kockázat néhány ázsiai országban körülbelül 10-szer magasabb. Súlyos bőrreakciók jelentkezése esetén a beteg kórházi ellátásra szorulhat, mivel azok életveszélyesek, vagy halálos kimenetelűek lehetnek. A TEN, illetve SJS esetek többsége a Neurotop-kezelés megkezdését követő első néhány hónap során jelentkezik. Súlyos bőrreakcióra (például SJS, Lyell-szindróma/TEN) utaló tünetek vagy panaszok jelentkezése esetén a Neurotop adását haladéktalanul fel kell függeszteni, és más kezelés bevezetése megfontolandó.

Farmakogenomika
Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy egyes HLA allélok jelenléte fogékonnyá teszi a betegeket az immunmediált mellékhatások kialakulására (lásd 4.2 pont).

HLA-B*1502 allél - han kínai, thai és más ázsiai népcsoportok
Han kínai és thai származású betegeknél a HLA-B*1502 allél jelenléte karbamazepin-kezelés során jelentősen megnöveli egy súlyos bőrreakció, az ún. Stevens-Johnson-szindróma kockázatát. Ezekben a populációkban a HLA-B*1502 hordozásának prevalenciája megközelítőleg 10% (a Han kínai populációkban 2 - 12% és a thai populációkban 8%). Ezért, ha csak lehet, ezen betegeknél javasolt a HLA-B*1502 allél szűrése a kezelés elkezdése előtt (lásd 4.2 pont). Amennyiben a vizsgálat eredménye pozitív, nem szabad karbamazepint beállítani kivéve, ha nem jön szóba más kezelés. Negatív eredmény esetén a Stevens-Johnson-szindróma kockázata alacsony, ritkán azonban előfordulhat.

A rendelkezésre álló adatok alapján feltételezhető a súlyos, karbamazepin által kiváltott TEN/SJS fokozott kockázata egyéb ázsiai populációkban. Figyelembe véve ennek az allélnak a prevalenciáját ezekben a népcsoportokban (ami például meghaladja a 15%-ot a Fülöp-szigeteken és Malájziában, Koreában legfeljebb kb. 2%-os és Indiában legfeljebb kb. 6%-os allél frekvenciát jelentettek), a HLA-B*1502 allél genetikai szűrése a kockázatnak kitett betegeknél megfontolható.

A HLA-B*1502 allél prevalenciája a vizsgált európai származású, különböző afrikai, őslakos amerikai-, és hispán népcsoportokban, valamint a japánoknál (<1%) elhanyagolható.

Az itt felsorolt allél gyakoriságok a meghatározott populációban előforduló azon kromoszómák százalékarányát mutatják, amelyek az adott allélt hordozzák, ami azt jelenti, hogy azoknak a betegeknek a százalékaránya, akik a két kromoszómájuk közül legalább az egyiken hordozzák az allél másolatát (azaz a "hordozó gyakoriság"), közel kétszer olyan magas, mint az allél frekvencia. Ezért azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a veszély fennállhat, közel kétszer akkora, mint az allél gyakoriság.

A HLA-B*1502 allél megléte kínai betegeknél kockázati tényező lehet SJS/TEN kialakulása szempontjából olyan egyéb antiepileptikumok alkalmazása esetén is, amelyeket kapcsolatba hoztak SJS/TEN kialakulásával. Ennek megfelelően HLA-B*1502 pozitív betegekben kerülendő az SJS/TEN kialakulásának fokozott kockázatával járó gyógyszerek alkalmazása, amennyiben rendelkezésre áll más, hasonlóan elfogadott kezelés. A szűrés általában nem javasolt, ha a beteg olyan népcsoporthoz tartozik, amelyben a HLA-B*1502 prevalenciája alacsony. A szűrés általában nem javasolt Neurotop-kezelés alatt álló betegek számára, mivel az SJS/TEN kockázata a HLA-B*1502-státusztól függetlenül nagyrészt a kezelés első néhány hónapjára korlátozódik.
Kimutatták, hogy a HLA-B*1502 allélt hordozó személyek beazonosítása és az ilyen betegeknél a karbamazepin-kezelés kerülése csökkenti a karbamazepin indukálta SJS/TEN előfordulási gyakoriságát.

HLA-A*3101 allél - európai származású és japán népcsoportok
A rendelkezésre álló adatok alapján feltételezhető az összefüggés az európai származású és japán lakosságnál a HLA-A*3101 allél előfordulása és a karbamazepin által kiváltott bőrreakciók, úgymint SJS, TEN, DRESS szindróma, vagy a kevésbé súlyos akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) és maculopapularis kiütések (lásd 4.8 pont) fokozott kockázata között.

A HLA-A*3101 allél gyakorisága nagymértékben változik az etnikumok között. A HLA-A*3101 allél prevalenciája 2-5% az európai és megközelítőleg 10% a japán populációban. Ennek az allélnek a gyakoriságát az ausztráliai, ázsiai, afrikai, valamint az észak-amerikai populáció többségénél 5% alá becsülik, néhány kivétellel, ahol az 5-12% közé esik. Tizenöt százalék feletti prevalenciát becsültek néhány dél-amerikai (Argentína és Brazília), észak-amerikai (észak-amerikai navahó és sziú, valamint mexikói Sonora-sivatag szélén élő seri indiánok), valamint dél-indiai (Tamil Nádu) etnikai csoportban, és 10-15%-os prevalenciát ugyanezekben a régiókban élő, más bennszülött népcsoportokban.
Az itt felsorolt allél gyakoriságok a meghatározott populációban előforduló azon kromoszómák százalékarányát mutatják, amelyek az adott allélt hordozzák, ami azt jelenti, hogy azoknak a betegeknek a százalékaránya, akik a két kromoszómájuk közül legalább az egyiken hordozzák az allél másolatát, (azaz a "hordozó gyakoriság") közel kétszer olyan magas, mint az allél frekvencia. Ezért azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a veszély fennállhat, közel kétszer akkora, mint az allél gyakoriság.

A HLA-A*3101 allél jelenléte az átlag populációban észlelt 5%-ról 26%-ra növelheti a karbamazepin által kiváltott, legtöbbször kevésbé súlyos bőrreakciók kockázatát az európai származású egyénekben, míg a hiánya a kockázatot 5%-ról 3,8%-ra csökkentheti.
Nem áll rendelkezésre elég adat, amely alátámasztaná a karbamazepin-kezelés előtti HLA-A*3101 allél szűrés indokoltságát.
A karbamazepin használata megfontolható, amennyiben ismert, hogy az európai vagy japán származású beteg HLA-A*3101 allél pozitív, és az előnyök meghaladják a kockázatokat.
A szűrővizsgálat általában nem javasolt a Neurotop-ot aktuálisan már alkalmazó betegeknél, mivel a SJS/TEN, AGEP, DRESS és a maculopapuláris bőrkiütés kockázata a HLA-A*3101 státuszra való tekintet nélkül jórészt a kezelés első pár hónapjára korlátozódik.

A genetikai szűrés korlátai
A genetikai szűrés eredménye soha nem helyettesítheti a megfelelő klinikai gondosságot és a beteg gondozását. Számos HLA-B*1502 pozitív, Neurotop-kezelés alatt álló ázsiai betegnél nem alakul ki SJS/TEN, ugyanakkor bármely etnikumhoz tartozó HLA-B*1502 negatív betegnél kialakulhat SJS/TEN. Hasonlóképpen, sok HLA-A*3101 pozitív és Neurotop-al kezelt betegnél nem fog SJS, TEN, DRESS, AGEP vagy maculopapularis bőrkiütés kialakulni, és bármilyen etnikai csoportba tartozó, HLA-A*3101 negatív betegnél még kialakulhatnak ezek a súlyos cutan mellékhatások. Nem vizsgálták más lehetséges tényezők etiológiai és morbiditási szerepét a bőrt érintő súlyos mellékhatások tekintetében, így például az antiepileptikum adagjának, a compliance-nek, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek, az egyidejűleg fennálló betegségeknek, és a bőrgyógyászati monitorozás mértékének szerepét.

Egyéb bőrreakciók
Enyhe bőrreakciók is előfordulhatnak, mint például izolált macularis és maculopapularis exanthema. Ezek többnyire átmenetiek, nem veszélyesek és általában néhány nap vagy hét alatt eltűnnek a kúra változatlan folytatása ellenére, vagy az adag csökkentését követően. Mivel azonban nehéz lehet elkülöníteni a súlyosabb bőrreakciók első tüneteit az enyhe, átmeneti bőrreakcióktól, ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a gyógyszer alkalmazását haladéktalanul meg kell szakítani, ha a bőrreakciók a kezelés folytatására súlyosbodnak.
A HLA-A*3101 allélről kimutatták, hogy összefüggésben van a karbamazepintől származó, kevésbé súlyos cutan mellékhatásokkal, és megléte előre jelezheti a karbamazepintől származó reakcióknak a kockázatát, mint amilyen az antikonvulzáns túlérzékenységi szindróma vagy a nem súlyos bőrkiütés (maculopapularis eruptio). Ugyanakkor azt találták, hogy a HLA-B*1502 allél megléte nem jelzi előre ezeknek, a fent említett bőrreakcióknak a kockázatát.

Túlérzékenység
A Neurotop túlérzékenységi reakciókat, köztük eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütést (DRESS), lázzal járó, késői kialakulású, több szervet érintő túlérzékenységi betegséget, bőrkiütést, vasculitist, lymphadenopathiát, pseudolymphomát, arthralgiát, leukopeniát, eosinophiliát, hepato-splenomegalát, kóros májfunkciós teszteket és múló epeúti szindrómát (az intrahepaticus epeutak destructióját és annak elmúlását) válthat ki, amelyek különböző kombinációkban jelentkezhetnek. Más szervek is érintettek lehetnek (például a tüdők, vesék, hasnyálmirigy, szívizom, vastagbél) (lásd 4.8 pont).

Kimutatták, hogy a HLA-A*3101 allél összefüggésben van a túlérzékenységi szindróma, köztük a maculopapuláris bőrkiütés megjelenésével.

Azokat a betegeket, akik karbamazepinnel szembeni túlérzékenységi reakciót tapasztaltak, tájékoztatni kell, hogy kb. 25-30%-ban tapasztalhatnak túlérzékenységi reakciókat az oxkarbazepinnel (Trileptal) szemben is.

Keresztérzékenység lehet a karbamazepin és az aromás antiepileptikumok (például: fenitoin, primidon és fenobarbitál) között.

Általánosságban, ha túlérzékenységi reakció tünetei vagy jelei állnak fenn a Neurotop-kezelést azonnal meg kell szüntetni.

Rohamok
A karbamazepin fokozott elővigyázatossággal alkalmazható kevert rohamokkal járó epilepsziákban, beleértve a típusos és atípusos absence rohamokat. Ezen állapotokban a karbamazepin rohamokat provokálhat. A rohamok súlyosbodása esetén a karbamazepin kezelést meg kell szakítani.

Májműködés
A kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a májfunkciót, majd ezt követően is rendszeresen (3-4 havonta vagy gyakrabban), különösen idős betegeknél, valamint olyan betegeknél, akiknél már előfordult májbetegség. Aktív májbetegség, vagy a májműködési zavar súlyosbodása esetén a kezelést haladéktalanul meg kell szakítani.

Veseműködés
A kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres, teljes vizeletvizsgálat és BUN-meghatározás is szükséges.

Hyponatremia
A karbamazepin mellett ismert a hyponatraemia kialakulása. Alacsony nátriumszinttel járó vesebetegségben szenvedő betegeknél, vagy az egyidejűleg nátriumszint-csökkentő gyógyszerekkel (például diuretikumokkal, nem megfelelő ADH-szekréciót kiváltó gyógyszerekkel) kezelt betegeknél a karbamazepin-kezelés elkezdése előtt a szérum nátriumszintet meg kell mérni. Ezt követően a szérum nátriumszintek megközelítőleg két hét után, majd a kezelés első három hónapja alatt havonta, vagy a klinikai szükségleteknek megfelelően kell megmérni. Ezek a kockázati tényezők különösen idős betegeknél állnak fent. Ha az klinikailag indokolt, hyponatraemia észlelésekor a vízbevitel megszorítása fontos ellenintézkedés.

Hypothyreosis
A karbamazepin enzimindukción keresztül csökkentheti a pajzsmirigy hormonok szérumkoncentrációját, ami a hypothyreosisos betegeknél a pajzsmirigyhormon szubsztitúciós kezelés dózisának a növelését teheti szükségessé. Ennélfogva a pajzsmirigy hormonpótló kezelés dózisának módosítása érdekében a pajzsmirigy funkció monitorozása javasolt.

Antikolinerg hatások
Enyhe antikolinerg hatása miatt szembelnyomás fokozódás esetén a beteget csak szoros ellenőrzés mellett szabad karbamazepinnel kezelni (lásd a 4.8 pontot).

Pszichiátriai hatások
A karbamazepin-kezelés aktiválhatja a látens pszichózist és idős betegeknél zavartságot, agitációt provokálhat.

Öngyilkossági gondolatok/ öngyilkos magatartás
Különböző javallatokban antiepileptikumokkal kezelt betegeknél beszámoltak öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról. Antiepileptikumok randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak meta-analízise az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás kis mértékben fokozott kockázatát mutatta ki. A fokozott kockázat oka nem ismert és a rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki megnövekedett kockázat a karbamazepin vonatkozásában sem.

Ezért fokozottan kell figyelni öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kialakulására és szükség szerint megfelelő kezelést kell beállítani. Fel kell hívni a betegek, valamint a gondozóik figyelmét arra, hogy öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás észlelésekor orvoshoz kell fordulni.

Endokrin hatások
Orális fogamzásgátlók és karbamazepin egyidejű alkalmazásakor áttöréses vérzés jelentkezhet és csökkenhet a fogamzásgátlás hatékonysága, ezért fogamzóképes korú nőknek a kezelés alatt alternatív fogamzásgátlás javasolt. Hepatikus enziminduktív hatása miatt a karbamazepin az ösztrogén és/vagy progeszteron tartalmú gyógyszerek terápiás (fogamzásgátló) hatásának elvesztését eredményezheti.

Plazmaszint monitorozása
Bár nincs szoros összefüggés a karbamazepin adagja és plazmakoncentrációja, valamint plazmaszintje és klinikai hatása vagy tolerabilitása között, az alábbi esetekben hasznos lehet a karbamazepin plazmaszintjének ellenőrzése:
- rohamok gyakoriságának hirtelen fokozódása / a beteg együttműködésének ellenőrzése;
- terhesség alatt;
- gyermekek, serdülőkorúak kezelése során;
- föltételezett felszívódási zavarokban;
- föltételezett toxicitás esetén;
- kombinált kezelés során.
(lásd 4.5 pont).

Dóziscsökkentés és megvonás
A karbamazepin hirtelen megvonása rohamokat provokálhat. Ha a karbamazepin-kezelést hirtelen kell abbahagyni, iv. vagy rektális diazepám, vagy iv. fenitoin védelem mellett kell a másik antiepileptikumot beállítani.

Elesések
A karbamazepin-kezelést összefüggésbe hozták ataxiával, szédüléssel, aluszékonysággal, hypotoniával, zavartsággal és szedációval (lásd 4.8 pont), amelyek eleséshez, abból következőleg pedig csonttörésekhez vagy egyéb sérülésekhez vezethetnek. Azoknál a betegeknél, akiknél egyéb betegség, bizonyos állapotok vagy olyan gyógyszeres kezelés áll fenn, amelyek ezeket a hatásokat súlyosbíthatják, az elesés teljes kockázatértékelését a hosszú távú kezelésben részesülő betegek esetében ismétlődően meg kell fontolni.

Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A beteg reakciókészségét ronthatja a görcsrohamokat okozó betegség és a gyógyszer mellékhatásai is, köztük a szédülés, álmosság, ataxia, diplopia, az akkomodáció károsodása, valamint a homályos látás, különösen a kezelés kezdetén vagy a dózis emelésekor. Ezért fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy csak fokozott óvatossággal vezethet járművet vagy végezhet baleseti veszéllyel járó munkát.

4.9 Túladagolás

Tünetek:
A túladagolás jelei és tünetei általában a központi idegrendszert, a cardiovascularis és a légzőrendszert érintik.

Központi idegrendszer:
Központi idegrendszeri depressio; desorientatio, somnolentia, izgatottság, hallucinatio, coma; homályos látás; elkent beszéd, dysarthria; nystagmus; ataxia, dyskinesia, kezdetben hyperreflexia, később hyporeflexia; convulsiok, pszichomotoros zavarok; myoclonus; hypothermia; mydriasis.

Légzőrendszer:
Légzésdepresszió, tüdőödéma.

Szív- és érrendszer:
Tachycardia, a vérnyomás ingadozása, vezetési zavarok a QRS komplex kiszélesedésével, syncope és esetleges szívmegállás.

Emésztőrendszer:
Hányás, késleltetett gyomorürülés, csökkent bélmotilitás.

Vesefunkció:
Vizeletretenció, oliguria vagy anuria, folyadékretenció, vízmérgezés tünetei a karbamazepin ADH-szerű hatása következtében.

Laboratóriumi értékek:
Hyponatremia, esetleg metabolikus acidosis, esetleg hyperglykaemia, megnövekedett izom eredetű kreatin-foszfokinázszint.

Kezelés:
Nincs specifikus ellenszer.
A kezelést kezdetben a beteg klinikai állapota határozza meg; kórházi ápolás szükséges. A plazmaszint mérésével igazolni kell a karbamazepin-túladagolást és annak mértékét.
Gyomor kiürítése, gyomormosás és aktív szén adása. A gyomor kiürítésével való késlekedés elhúzódó felszívódást és a gyógyulás során visszaesést okozhat. Szupportív kezelés intenzív osztályon, a szívműködés monitorozásával és az elektrolit-egyensúly óvatos korrekciójával.

Különleges kezelési ajánlások
Hypotensio: dopamin vagy dobutamin iv.
Szívritmuszavarok: egyénre szabottan kell kezelni.

Convulsiok: benzodiazepin adása (például diazepám) vagy más antiepileptikum, például fenobarbitál (körültekintően, mert súlyosbíthatja a légzésdepressziót) vagy paraldehid.

Hyponatremia (vízmérgezés): folyadékrestrikció és lassú, óvatos 0,9%-os NaCl iv. infúzió. Ez a kezelés hasznos lehet az agykárosodás megelőzésére.

Javasolt az aktív szén hemoperfusio is. Tapasztalatok szerint a forszírozott diuresis, hemodyalisis és peritonealis dialysis hatástalan.

Az intoxikációt követő 2-3. napon az elhúzódó felszívódás miatt relapsus és a tünetek súlyosbodása várható.