Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: thrombocyta-aggregáció-gátlók, kivéve a heparint, ATC: B01A C04.

Hatásmechanizmus
A klopidogrel egy prodrug, amelynek egyik metabolitja gátolja a thrombocyta-aggregációt. A klopidogrelt a CYP 450 enzimeknek kell lebontaniuk ahhoz, hogy a thrombocyta-aggregációt gátló aktív metabolit kialakuljon. A klopidogrel aktív metabolitja szelektíven gátolja az adenozin-difoszfát (ADP) kötődését a thrombocyta P2Y12-receptorához, és az ezt követő ADP-közvetített a GP IIb/IIIa glikoprotein-komplex aktiválást, ezzel gátolva a thrombocyta-aggregációt. Az irreverzibilis kötődésnek köszönhetően a klopidogrel hatásának kitett vérlemezkék esetében ez a hatás egész élettartamuk (kb. 7-10 nap) során fennmarad, és a normál thrombocyta-működés a thrombocyta-turnovernek megfelelő ütemben áll helyre. Az ADP-től eltérő agonisták által indukált thrombocyta-aggregációt is gátolja azáltal, hogy megakadályozza a felszabadult ADP thrombocyta-aktivitást fokozó hatását.

Mivel az aktív metabolitok a CYP 450 enzimeken képződnek, amelyek közül néhány polimorf, illetve egyéb gyógyszerek gátolják a működésüket, nem minden betegnél érhető el megfelelő thrombocyta-gátlás.

Farmakodinámiás hatások
Napi 75 mg adagok ismételt adagolása az első naptól kezdve lényegesen gátolta az ADP-indukálta thrombocyta-aggregációt; ez a hatás fokozatosan növekedett és a 3-7. nap között alakult ki a dinamikus egyensúlyi állapot. Ebben az egyensúlyi állapotban az átlag gátlási szint a 75 mg napi adag mellett 40% és 60% között volt. A thrombocyta-aggregáció és a vérzési idő fokozatosan, általában 5 nappal a kezelés megszakítása után állt vissza az alapértékre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát 7 kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték, melyekbe több mint 100 000 beteget vontak be: a CAPRIE-vizsgálatban a klopidogrel és az ASA összehasonlítását, míg a CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT és ACTIVE-A vizsgálatokban a klopidogrel placebóval történő összehasonlítását, illetve mindkét gyógyszer ASA-val és más standard terápiákkal kombinált alkalmazását értékelték.

Friss myocardialis infarctus (MI), friss stroke vagy igazolt perifériás artériás betegség
A CAPRIE vizsgálatban 19 185 beteg vett részt, akiknek atherothrombosisa friss myocardialis infarctus (< 35 nap), ischaemiás stroke (7. nap és 6. hónap között) vagy igazolt perifériás artériás betegség (PAD) formájában nyilvánult meg. A betegeket randomizáltan 75 mg/nap klopidogrellel vagy 325 mg/nap ASA-val kezelték és 1-3 éven át követték. A myocardialis infarctus alcsoportban a legtöbb beteg az akut myocardialis infarctust követő néhány napon ASA-t kapott.

A klopidogrel szignifikánsan csökkentette az új ischaemiás történések előfordulását (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke és vascularis halál összesített végpontja) az ASA-val összehasonlítva. Az "intention to treat" analízisben 939 eseményt figyeltek meg a klopidogrel-csoportban és 1020 eseményt az ASA-val kezelteknél (relatív rizikócsökkenés [RRR] 8,7%; 95%-os CI: 0,2-16,4; p = 0,045), ami azt jelenti, hogy minden 1000, két évig kezelt beteg esetében további 10 (CI: 0-20) betegnél megelőzték az újabb ischaemiás történést. A teljes mortalitás, mint másodlagos végpont analízise nem mutatott szignifikáns különbséget a klopidogrel- (5,8%) és az ASA-csoport (6,0%) között.

Egy alcsoportok szerinti analízisben (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke, és PAD) a készítmény legelőnyösebb hatásúnak (statisztikai szignifikancia p = 0,003) a PAD miatt beválasztott betegek esetén mutatkozott (főleg azoknál, akiknek anamnézisében myocardialis infarctus szerepelt) (RRR = 23,7%, CI: 8,9-36,2) míg a legkevésbé előnyös (nem különbözött szignifikánsan az ASA-tól) stroke-os betegeknél (RRR = 7,3%; CI: -5,7-18,7; p = 0,258) volt. Azoknál a betegeknél, akiket kizárólag friss myocardialis infarctus alapján választottak be a vizsgálatba, a klopidogrel kevésbé előnyösnek mutatkozott az eredményeket tekintve, de statisztikailag nem különbözött az ASA-tól (RRR = -4,0%; CI: -22,5-11,7; p = 0,639). Ezen felül egy életkor szerinti alcsoport-értékelés alapján a 75 év feletti betegeknél a klopidogrel alkalmazása kevésbé volt előnyös, mint a 75 éves, illetve az ennél fiatalabb betegek esetében.

Mivel a CAPRIE vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy a hatékonyságot az egyes alcsoportokban is értékeljék, ezért nem egyértelmű, hogy a relatív kockázat csökkenése az egyes állapotokban valóságos, vagy a véletlen eredménye.

Akut coronaria szindróma
A CURE vizsgálatba 12 562, ST-elevációval nem járó, akut coronaria szindrómában (instabil angina vagy non-Q myocardialis infarctus) szenvedő beteget vontak be, akiket az akut mellkasi fájdalom vagy az ischaemiának megfelelő klinikai tünetek jelentkezése után 24 órán belül választottak be a vizsgálatba. Azok a betegek feleltek meg a beválasztás követelményeinek, akik, új ischaemiára utaló EKG-eltéréssel vagy legalább a normál felső határérték kétszereséig emelkedett szívizomenzim vagy troponin I- vagy T-szinttel kerültek felvételre. A betegeket randomizált módon klopidogrellel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg/nap adag, n = 6259) vagy placebóval (n = 6303), és mindkét csoportot ASA-val (75-325 mg naponta egyszer), illetve egyéb standard terápiákkal kombinálva kezelték. A betegeket legfeljebb egy évig kezelték. A CURE vizsgálatban 823 beteg (6,6%) kapott egyidejű GPIIb/IIIa receptor-antagonista-kezelést is. A betegek több mint 90%-a részesült heparin-kezelésben, és az együtt adott heparin nem befolyásolta szignifikáns mértékben a klopidogrel- és placebocsoportokban bekövetkező vérzések relatív előfordulási arányát.

Az elsődleges végpont (cardiovascularis [CV] halál, myocardialis infarctus [MI] vagy stroke) a klopidogrel-csoportban 582 (9,3%) míg a placebocsoportban 719 (11,4%) betegnél következett be. Ez a klopidogrel-csoportban 20%-os relatív kockázatcsökkenést jelentett (95%-os CI: 10%-28%; p = 0,00009) (17% a relatív kockázatcsökkenés a konzervatívan kezelt betegek esetében, 29% a stenttel vagy stent nélküli percutan transluminalis coronaria angioplastica (PTCA) és 10% a coronaria arteria bypass graft (CABG) esetén. Az új cardiovascularis eseményeket (elsődleges végpont) a 0-1. hónapban 22% (CI: 8,6, 33,4), az 1-3. hónapban 32% (CI: 12,8, 46,4), a 3-6. hónapban 4% (CI: -26,9, 26,7), a 6-9. hónapban 6% (CI: -33,5, 34,3) és a 9.-12. hónapban 14% (CI: -31,6, 44,2) relatív kockázatcsökkenéssel előzték meg. Következésképpen, a három hónapnál hosszabb kezelés során a klopidogrel+ASA-csoportban a megfigyelt előny tovább nem növekedett, ugyanakkor a vérzés kockázata változatlanul fennállt (lásd 4.4 pont).

A klopidogrel alkalmazása a CURE vizsgálatban csökkentette a trombolitikus-terápia (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) és a GPIIb/IIIa-inhibitorok alkalmazásának (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) szükségességét.

A kiegészített (co-primary) elsődleges végpont előfordulását (CV halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) 1035 (16,5%) betegnél tapasztalták a klopidogrel-csoportban és 1187 betegnél (18,8%) a placebocsoportban. Ez a klopidogrel-csoportban 14%-os relatív kockázatcsökkenés (95%-os CI: 6%-21%, p = 0,0005). Ez az előny főként a MI előfordulásának statisztikailag szignifikáns csökkenéséből származott (287 [4,6%] a klopidogrel-csoportban és 363 [5,8%] a placebocsoportban). Az instabil angina miatti ismételt hospitalizációs arányban nem észleltek hatást.

A betegek különböző alcsoportjaiban (pl. alacsonytól magas rizikószintű instabil angina vagy non-Q MI, diabetes, revaszkularizáció szükségessége, kor, nem stb.) elért eredmények megegyeztek az elsődleges értékelés eredményeivel. Ez kifejezetten igaz arra a 2172, stent-beültetésen átesett betegre (Stent-CURE) (ami az összes CURE populáció 17%-a), akiknél egy post-hoc értékelés a klopidogrelre nézve kedvezőbb, szignifikáns, 26,2%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) mutatott a placebóhoz viszonyítva, a kiegészített (co-primary) elsődleges végpont (CV halál, MI, stroke), és szintén szignifikáns, 23,9%-os RRR-t mutatott a második kiegészített (co-primary) elsődleges végpontra (CV halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) tekintetében. Ezen felül a betegek ezen alcsoportjában, a klopidogrel biztonságossági profiljában nem jelentkezett olyan tényező, mely különleges aggodalomra adott volna okot. Így az ezen alcsoportból nyert eredmények összhangban vannak a vizsgálat egészének eredményével.

A klopidogrellel kapcsolatos előnyök függetlenek voltak más, akut vagy hosszú távú cardiovascularis terápiáktól (pl. heparin/LMWH, GP IIb/IIIa-antagonisták, lipidcsökkentő gyógyszerek, béta-blokkolók és ACE-gátlók). A klopidogrel hatásossága az alkalmazott ASA dózisától (naponta egyszer 75-325 mg) függetlenül megfigyelhető volt.

ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus
Akut ST-elevációval járó myocardialis infactusban (STEMI) szenvedő betegeknél a klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát 2 randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban, a CLARITY, a CLARITY prospektív alcsoport analízisében (CLARITY PCI), illetve a COMMIT vizsgálatokban értékelték.

A CLARITY vizsgálatba 3491 beteget vontak be, akiknek 12 órán belüli, ST-elevációval járó myocardialis infarctusuk volt és akiknél trombolitikus terápiát terveztek. A betegek klopidogrelt (300 mg telítő adag, majd 75 mg/nap dózis, n = 1752) vagy placebót (n = 1739) kaptak, mindkét esetben ASA-val (150-325 mg telítő adag, majd 75-162 mg/nap), továbbá egy fibrinolitikummal illetve, ahol az indokolt volt, heparinnal kombinálva. A betegeket 30 napig követték nyomon. Az elsődleges végpont egy infarctussal összefüggésbe hozható artéria-elzáródás a kórházi elbocsátást megelőző angiogrammon, vagy halál, vagy a coronarographia előtti ismételt MI volt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem volt angiographia, az elsődleges végpont a halál, illetve a 8. napig vagy a kórházi elbocsátásig bekövetkező, ismételt myocardialis infarctus volt. A betegpopulációban a nők aránya 19,7%, a 65 évesnél idősebbek aránya pedig 29,2% volt. A betegek összesen 99,7%-a kapott fibrinolitikus (fibrinspecifikus: 68,7%, nem-fibrinspecifikus: 31,1%) terápiát, 89,5% részesült heparin-, 78,7% béta-blokkoló-, 54,7% ACE-gátló-, illetve 63% sztatin-kezelésben.

A klopidogrel-csoport betegeinek 15%-a, illetve a placebocsoport 21,7%-a érte el az elsődleges végpontot, ami 6,7%-os abszolút kockázatcsökkenést, és 36% esélyhányados-csökkenést jelent a klopidogrel javára (95%-os CI: 24%, 47%; p < 0,001), főként az infarctussal összefüggésbe hozható artéria-elzáródások csökkenésének köszönhetően. Ez az előny konzisztens volt minden előre meghatározott alcsoportban, függetlenül a betegek korától, nemétől, az infarctus lokalizációjától, illetve az alkalmazott fibrinolitikum, valamint heparin típusától.

A CLARITY PCI alcsoport analízisében 1863, PCI-n áteső STEMI-s beteg vett részt. A betegeknél, akik a klopidogrelt 300 mg telítő dózisban (LD) kapták (n = 933), a PCI-t követően szignifikánsan csökkent a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke incidenciája azokhoz a betegekhez képest, akik placebót kaptak (n = 930) (3,6% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 6,2% a placebo esetén, OR: 0,54; 95%-os CI: 0,35-0,85; p = 0,008). A klopidogrelt 300 mg telítő adagban kapó betegeknél a PCI-t követő 30 nap során szignifikánsan csökkent a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke incidenciája azokhoz a betegekhez képest, akik placebót kaptak (7,5% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 12,0% a placebo esetén, OR: 0,59; 95%-os CI: 0,43-0,81; p = 0,001). Ugyanakkor ez az összetett végpont a CLARITY teljes populációjában értékelve, nem volt statisztikailag szignifikáns másodlagos végpont. A két kezelés között nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a súlyos vagy enyhe vérzések arányában (2,0% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 1,9% a placebo esetén, p > 0,99). Ennek az analízisnek az eredményei alátámasztják a klopidogrel telítő dózisának korai alkalmazását STEMI-ben, és a klopidogrel-előkezelés rutinszerű kezelési stratégiáját PCI-n áteső betegeknél.

A 2×2 faktoriális tervezésű COMMIT vizsgálatban 45 852 olyan beteget vontak be, akiknél 24 órán belül EKG-eltérésekkel (pl. ST-eleváció, ST-depresszió vagy balszárblokk) igazolt myocardialis infarctusra utaló tünetek jelentkeztek. A betegek klopidogrelt (75 mg/nap, n = 22 961) vagy placebót kaptak (n = 22 891), ASA-val kombinációban (162 mg/nap), 28 napon keresztül vagy a kórházi elbocsátásig. Az együttes elsődleges (co-primary) végpont a bármely okból bekövetkező halál és az ismételten fellépő infarctus, stroke vagy halál első előfordulása volt. A betegpopuláció 27,8%-a volt nő, 58,4%-a 60 év feletti (26% ? 70 év) és 54,5% kapott fibrinolitikumot.

A klopidogrel szignifikáns mértékben, 7%-kal (p = 0,029) csökkentette a bármilyen okból bekövetkező halál, illetve 9%-kal (p = 0,002) a reinfarctus, stroke vagy halál kombinációjának relatív kockázatát, ami sorrendben 0,5% és 0,9% abszolút kockázatcsökkenést jelent. Ez az előny, kortól, valamint nemtől, illetve a fibrinolitikus kezeléstől vagy annak hiányától függetlenül konzisztensnek mutatkozott, és már 24 órán belül megfigyelhető volt.

A klopidogrel 600 mg telítő dózisának alkalmazása akut coronaria szindrómában szenvedő, PCI-n áteső betegeknél

CURRENT-OASIS-7 (Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes - Klopidogrel és acetilszalicilsav optimális dózisának alkalmazása rekurrens események csökkentésére - "Seventh Organization" ischaemiás szindrómák kezelési stratégiájának értékelésére)
Ebben a randomizált faktoriális vizsgálatban 25 086, akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő alany vett részt, akiknél korai PCI-t terveztek. A betegeket véletlenszerűen sorolták be vagy a kettős dózisú (600 mg az 1. napon, ezt követően 150 mg a 2-7. napon, majd 75 mg naponta) versus standard dózisú (300 mg az 1. napon, ezt követően 75 mg naponta) klopidogrel-kezelésre, vagy a nagy dózisú (300-325 mg naponta) versus kis dózisú (75-100 mg naponta) ASA-kezelésre. A 24 835 bevont ACS betegnél coronaria-angiographia vizsgálatot végeztek, és 17 263 beteg esett át PCI-n. A 17 263, PCI-n átesett betegnél a standard dózisú kezeléssel összehasonlítva, a kettős dózisú klopidogrel-kezelés csökkentette az elsődleges végpont arányát (3,9% versus 4,5% korrigált RH = 0,86, 95%-os CI: 0,74-0,99, p = 0,039) és szignifikánsan csökkentett a stent-trombózist (1,6% versus 2,3%, RH: 0,68; 95%-os CI: 0,55-0,85; p = 0,001). Súlyos vérzés gyakrabban fordult elő a kettős dózisú, mint a standard dózisú klopidogrel-kezelésnél (1,6% versus 1,1%, RH = 1,41, 95%-os CI: 1,09-1,83, p = 0,009). Ebben a vizsgálatban a klopidogrel 600 mg telítő dózis mindvégig hatásos volt a 75 éves vagy annál idősebb, és a 75 évesnél fiatalabb betegeknél.

ARMYDA-6 MI (The Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty - Myocardial Infarction - Thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés a myocardium-károsodás csökkentésére angioplasztika során - myocardialis infarctus)
Ez a randomizált, prospektív, nemzetközi, multicentrikus vizsgálat a klopidogrel 600 mg-os telítő dózisának előkezelésben történő alkalmazását értékelte a 300 mg-os klopidogrel telítő dózissal szemben, sürgős PCI előkészítésében STEMI-ben. A betegek a klopidogrel 600 mg-os telítő dózisát (n = 103) vagy a 300 mg-os telítő dózisát (n = 98) kapták a PCI előtt, majd 75 mg/nap dózis alkalmazását írták elő nekik a PCI utáni naptól legfeljebb 1 évig. A 600 mg klopidogrel telítő dózist kapó betegeknél jelentősen csökkent az infarktusos területek nagysága a 300 mg telítő dózist kapó betegekhez képest. A 600 mg telítő dózis mellett végzett PCI után ritkábban volt szükség trombolízisre a 3 fokozatnál alacsonyabb áramlású MI-ben (5,8% versus 16,3%, p = 0,031), javult a balkamrai ejekciós frakció (LVEF) a hazabocsátáskor (52,1 ą9,5% versus 48,8 ą11,3%, p = 0,026), és kevesebb volt a 30 napon belül előforduló súlyos cardiovascularis nemkívánatos esemény (5,8% versus 15%, p = 0,049). Nem figyeltek meg növekedést a vérzésben vagy a bemetszés helyén fellépő szövődmények tekintetében (másodlagos végpontok a 30. napon).

HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction - Kimenetelek harmonizálása revaszkularizációval és stentekkel akut myocardialis infarctusban)
Ezt a post-hoc elemző vizsgálatot annak értékelésére végezték, hogy a 600 mg-os klopidogrel telítő dózis gyorsabb és nagyobb gátlást biztosít-e a thrombocyta-aktivációban. Az elemzés egy 600 mg-os telítő dózis hatását vizsgálta a 300 mg-oshoz képest a 30 napos klinikai kimenetelnél a fő vizsgálat 3311 betegénél (n = 1153; 300 mg telítő dózist kapó csoport; n = 2158; 600 mg telítő dózist kapó csoport) a szívkatéterezés előtt, amelyet 75 mg/nap dózis követett ? 6 hónapig a hazabocsátás után. Az eredmények a 30 napos, nem korrigált mortalitási arány (1,9% versus 3,1%, p = 0,03), a reinfarctus (1,3% versus 2,3%, p = 0,02) és a határozott vagy valószínű stent-trombózis (1,7% versus 2,8%, p = 0,04) szignifikánsan alacsonyabb arányát mutatták a 600 mg telítő dózis mellett, magasabb vérzési arányok nélkül. Többváltozós analízissel a 600 mg telítő dózis független előrejelzője volt a 30 napos súlyos cardialis nemkívánatos események alacsonyabb arányának (RH: 0,72 [95%-os CI: 0,53-0,98], p = 0,04). A (CABG-vel nem összefüggő) súlyos vérzések aránya 6,1% volt a 600 mg telítő dózist kapó csoportban, és 9,4% a 300 mg telítő dózist kapó csoportban (p = 0,0005). Az enyhe vérzések aránya 11,3% volt a 600 mg telítő dózist kapó csoportban, és 13,8% a 300 mg telítő dózist kapó csoportban (p = 0,03).

Hosszú távú (12 hónapos) klopidogrel+ASA-kezelés STEMI-s betegeknél PCI-t követően

CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation - Klopidogrel a megfigyelés alatti nemkívánatos események csökkentésére)
Ezt a randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államokban és Kanadában végezték a PCI-t követő hosszú távú (12 hónapos) klopidogrel-kezelés előnyének értékelésére. 2116 beteget randomizáltak, akik a PCI előtt 3-24 órával 300 mg telítő dózis klopidogrelt (n = 1053) vagy placepót kaptak (n = 1063). Minden beteg 325 mg acetilszalicilsavat is kapott. Ezt követően minden beteg kapott 75 mg/nap klopidogrelt a 28. napig mindkét csoportban. A 29. naptól 12 hónapon át a klopidogrel-csoportban lévő betegek 75 mg/nap klopidogrelt, a kontrollcsoport betegei pedig placebót kaptak. A vizsgálat során mindkét csoport kapott ASA-t (81-325 mg/nap). 1 év elteltével a klopidogrel alkalmazása mellett a halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke kombinált kockázatának szignifikáns csökkenését figyeltek meg (26,9%-os relatív csökkenés, 95%-os CI: 3,9% - 44,4%; p = 0,02; abszolút csökkenés 3%) a placebóhoz képest. 1 év elteltével nem figyeltek meg szignifikáns növekedést a súlyos vérzések (8,8% a klopidogrel esetén versus 6,7% a placebo esetén, p = 0,07) vagy az enyhe vérzések arányában (5,3% a klopidogrel esetén versus 5,6% a placebo esetén, p = 0,84). A vizsgálat fő megállapítása az, hogy a klopidogrel és az ASA legalább 1 éves további alkalmazása a súlyos thromboticus események statisztikailag és klinikailag szignifikáns csökkenéséhez vezet.

EXCELLENT (a Xience/Promus hatásossága a Cypherrel szemben a stent-beültetés után bekövetkező késői halálozás csökkentésében, Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting)
Ezt a prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot Koreában végezték annak értékelésére, hogy a gyógyszerkibocsátó stentek beültetését követően a 6 hónapos kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés (DAPT) nem rosszabb-e (noninferior) a 12 hónapos DAPT-tal összehasonlítva. A vizsgálatban 1443, beültetésen áteső beteg vett részt, akiket 6 hónapos DAPT-ra (ASA 100-200 mg/nap + 75 mg/nap klopidogrel 6 hónapig, majd ezt követően önmagában alkalmazott ASA 12 hónapig) vagy 12 hónapos DAPT-ra (ASA 100-200 mg/nap + 75 mg/nap klopidogrel 12 hónapig) randomizáltak. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a stentelt ér elégtelenségének incidenciájában (cardialis halál, myocardialis infarctus vagy stentelt ér revaszkularizációja együttesen), amely az elsődleges végpont volt, a 6 hónapos és a 12 hónapos DAPT-csoportok között (RH: 1,14; 95%-os CI: 0,70-1,86; p = 0,60). Ezen kívül, a vizsgálat nem mutatott szignifikáns különbséget a biztonságossági végpontban (halál, myocardialis infarctus, stroke, stent-trombózis vagy tranziens ischaemiás myocardialis infarctusból (TIMI) eredő súlyos vérzés együttesen) a 6 hónapos és a 12 hónapos DAPT-csoportok között (RH: 1,15; 95%-os CI: 0,64-2,06; p = 0,64). A vizsgálat fő megállapítása az volt, hogy a 6 hónapos DAPT noninferior volt a 12 hónapos DAPT-tal összehasonlítva a stentelt ér elégtelenségének kockázata szempontjából.

P2Y12-gátló szerek deeszkalációja (fokozatosan csökkentett adagok alkalmazása) akut coronaria szindrómában
Egy erősebb P2Y12-receptor-gátlóról a klopidogrelre történő váltást értékelték acetilszalicilsav mellett, az akut coronaria szindróma (ACS) akut fázisában, két randomizált, vizsgáló által szponzorált (investigator-sponsored study, ISS) - a TOPIC és a TOPIC-ACS - vizsgálatban, a kezelés kimenetelére vonatkozó adatokkal együtt.

Az erősebb P2Y12-gátló, tikagrelor és prazugrel adta klinikai előny, a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataikban a visszatérő ischaemiás események [köztük az akut és szubakut stent-trombózis (ST), a myocardialis infarctus, és a sürgős revaszkularizáció] szignifikáns csökkentésével függ össze. Bár az ischaemiás előny konzisztens volt az első évben, az ACS utáni visszatérő ischaemiás események újbóli előfordulásának nagyobb mértékű csökkenését figyelték meg a kezelés kezdetét követő napokban. Ezzel ellentétben, a post hoc elemzések az erősebb P2Y12-gátlókkal kapcsolatos vérzési kockázat statisztikailag szignifikáns emelkedését mutatták, elsősorban a fenntartó fázisban, az ACS-t követő első hónapban. A TOPIC és TOPIC-ACS vizsgálatokat úgy tervezték, hogy azt vizsgálják, hogyan csökkenthetők a vérzési események a hatásosság fenntartása mellett.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome - Akut coronaria szindróma utáni thrombocyta-gátlás időzítése)

Ebbe a vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt vizsgálatba percutan coronaria intervenciót (PCI) igénylő, ACS-ben szenvedő betegeket vontak be. Az első hónapban mellékhatást nem mutató, acetilszalicilsavat és egy erősebb P2Y12-gátlót szedő betegeket, acetilszalicilsav+klopidogrel fix kombinációjára [deeszkalált kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelésre (DAPT - dual antiplatelet therapy,)] állították át, vagy folytatták a gyógyszeres kezelésüket (változatlan DAPT).

A 646, ST-elevációval járó myocardialis infarctusban (ST-elevation-MI, STEMI), vagy ST-elevációval nem járó myocardialis infarctusban (non-ST-elevation-MI, NSTEMI), vagy instabil anginában szenvedő betegből összesen 645 beteget elemeztek [deeszkalált DAPT (n = 322); változatlan DAPT (n = 323)]. Egyéves utánkövetést a deeszkalált DAPT-csoportban 316 betegnél (98,1%), a változatlan DAPT-csoportban 318 betegnél (98,5°) végeztek. A medián utánkövetési idő 359 nap volt, mindkét csoportban. A vizsgált csoportok jellemzői hasonlóak voltak a két csoportban.

Az elsődleges kimenetel, a szív-érrendszeri halálozás, a stroke, a sürgős revaszkularizáció, és BARC (Bleeding Academic Research Consortium) kritériumok szerinti ? 2 fokozatú vérzések az ACS utáni 1 évben, 43 betegnél (13,4%) fordult elő a deeszkalált DAPT-csoportban és 85 betegnél (26,3%) a változatlan DAPT-csoportban (p < 0,01). Ezt a statisztikailag szignifikáns különbséget nagyrészt a kevesebb vérzési esemény adta, az ischaemiás végpontokban eltérést nem jelentettek (p = 0,36), míg a BARC-kritériumok szerinti ? 2 fokozatú vérzések gyakorisága csökkent a deeszkalált DAPT-csoportban (4,0%) a változatlan DAPT-csoportban észlelt 14,9%-hoz képest (p < 0,01). BARC-kritériumok szerinti vérzési események 30 betegnél (9,3 %) jelentkeztek a deeszkalált DAPT-csoportban és 76 betegnél (23,5%) a változatlan DAPT-csoportban (p < 0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes - A thrombocyta-gátlásra adott válasz vizsgálata krónikus thrombocyta-aggregáció-gátló-kezelés során akut coronaria szindrómában)
Ebbe a randomizált, nyílt vizsgálatba 2610 biomarker-pozitív, sikeres PCI-n átesett, ACS-ben szenvedő beteget vontak be. A betegek ASA-val (< 100 mg/nap) kombinációban, randomizáltan vagy 5 ill. 10 mg/nap prazugrelt (0-14 napig) (n = 1306), vagy 5 ill. 10 mg/nap prazugrelt (0-7 napig) majd 75 mg/napra deeszkalált adag klopidogrelt (8-14 napig) (n = 1 304) kaptak. A 14. napon thrombocyta-funkciós vizsgálatot végeztek. A csak prazugrelt kapó betegek kezelését folytatták még 11,5 hónapig.

A deeszkalált adagot kapó betegeknél magas thrombocyta-reaktivitás (HPR) vizsgálatot végeztek. Ha a HRP eredmény ? 46 egység volt, a betegeket visszaállították 5 vagy 10 mg/nap prazugrelre 11,5 hónapig, ha a HRP eredmény < 46 egység volt, a betegek folytatták a 75mg/nap klopidogrel-kezelést 11,5 hónapig. Ennek megfelelen, a felügyelve deeszkalált kezelési karon lévő betegek vagy prazugrelt (40%) vagy klopidogrelt (60%) kaptak. Minden beteg kapott továbbra is acetilszalicilsavat és egy évig utánkövették őket.

Az elsődleges végpont (a szív-érrendszeri halálozás, a myocardialis infarctus, a stroke, és a BARC-kritériumok szerinti ? 2 fokozatú vérzések összesített incidenciája a 12. hónapban) teljesült, non-inferior volt. A felügyelve deeszkalált csoportban 95 betegnél (7%), a kontrollcsoportban 118 betegnél (9%) volt esemény (non-inferioritási p = 0,0004). A felügyelt deeszkaláció nem eredményezett emelkedést sem az ischaemiás események (2,5% a csökkentett csoportban és 3,2% a kontrollcsoportban, non-inferioritási p = 0,0115), sem a BARC-kritériumok szerinti ? 2 fokozatú vérzésekre [5% a deeszkalált csoportban a kontrollcsoporthoz képest (6%, p = 0,23)] vonatkozó fő másodlagos végpont összkockázatában. Az összes vérzési esemény (BARC-kritériumok szerinti 1-5 fokozat) kumulatív incidenciája 9% (114 esemény) volt a deeszkalált csoportban, szemben a kontrollcsoportban tapasztalható 11%-kal (137 esemény) (p = 0,14).

Kettős thrombocyta-aggregációt gátló terápia (Dual Antiplatelet Therapy, DAPT) akut, minor IS-ben vagy közepes, illetve magas kockázatú TIA-ban

A klopidogrel+ASA kombinációt magában foglaló kettős thrombocyta-aggregációt gátló terápiát, mint az akut, minor IS vagy közepes, illetve magas kockázatú TIA utáni stroke prevencióját célzó kezelést két, randomizált, a vizsgáló által szponzorált (investigator-sponsored studies, ISS) - CHANCE és POINT - vizsgálatban értékelték, a klinikai hatásossági és biztonságossági kimenetelre vonatkozó adatok alapján.

CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events; Klopidogrel-kezelés akut, tartós károsodáshoz nem vezető, cerebrovascularis történésen átesett, magas kockázatú betegeknél)
Ebbe a randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatba 5170, akut TIA-ban (ABCD2 pontszám ? 4) vagy akut, minor stroke-ban (NIHSS ? 3) szenvedő kínai beteget vontak be. Mindkét csoport betegei nyílt elrendezésben kaptak (a kezelőorvos döntése alapján 75-300 mg) ASA-t az 1. napon. A klopidogrel+ASA kombinációra randomizált betegek 300 mg telítő adag klopidogrelt kaptak az 1. napon, melyet a 2. naptól a 90. napig 75 mg klopidogrel, illetve a 2. naptól a 21. napig naponta 75 mg ASA követett. Az ASA-csoportba randomizált betegek klopidogrel placebó verzióját kapták az 1. naptól a 90. napig és naponta 75 mg ASA-t a 2. naptól a 90. napig.

Az elsődleges hatásossági végpont bármilyen új (ischaemias vagy vérzéses) stroke történés előfordulása volt az akut, minor IS vagy magas kockázatú TIA utáni első 90 napon belül. Ez a klopidogrel+ASA-csoportban 212 betegnél (8,2%) fordult elő, míg az ASA-csoportban 303 betegnél (11,7%), (relatív hazárd [RH]: 0,68; 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 0,570,81; p < 0,001). IS a klopidogrel+ASA-csoportban 204 betegnél (7,9%), míg az ASA-csoportban 295 betegnél (11,4%) következett be (RH: 0,67; 95%-os CI: 0,56-0,81; p < 0,001). Vérzéses stroke 8 betegnél (0,3%) következett be mindkét csoportban. Közepesen súlyos vagy súlyos vérzés 7 betegnél (0,3%) fordult elő a klopidogrel+ASA-csoportban és 8 betegnél (0,3%) az ASA-csoportban (p = 0,73). A bármilyen vérzéses esemény előfordulásának aránya 2,3% volt a klopidogrel+ASA-csoportban és 1,6% az ASA-csoportban (RH: 1,41; 95%-os CI: 0,95-2,10; p = 0,09).

POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke; Thrombocyta-orientált gátlás újonnan jelentkező TIA és minor ischaemias stro