Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, színtelen, szabad szemmel észlelhető részecskéktől mentes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóFresenius Kabi Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 5 mg oxaliplatint tartalmaz. 10 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 50 mg oxaliplatint tartalmaz. 20 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 100 mg oxaliplatint tartalmaz. 40 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 200 mg oxaliplatint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az oxaliplatin 5-fluorouracillal (5-FU) és folsavval (FA) kombinálva a következőkre javallt: * III. stádiumú (Duke C) coloncarcinoma adjuváns kezelésére az elsődleges daganat teljes eltávolítását követően, * Áttéteket adó colorectalis carcinoma kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás KIZÁRÓLAG FELNŐTTEK RÉSZÉRE Az oxaliplatin ajánlott adagja az adjuváns kezeléshez 85 mg/m2 intravénásan, kéthetenként megismételve, 12 ciklusban (6 hónapon át). Az oxaliplatin ajánlott adagja metasztatizáló colorectalis carcinoma kezelésében 85 mg/m2 intravénásan, kéthetenként megismételve, a betegség progressziójáig vagy az elviselhetetlen toxikus hatások megjelenéséig. Az adag a beteg tűrőképességének megfelelően módosítandó (lásd 4.4 pont). Az oxaliplatint mindig a fluoropirimidinek - pl. 5-fluorouracil (5-FU) - beadása előtt kell alkalmazni. Az oxaliplatin 2-6 órás intravénás infúzióban alkalmazandó, 0,2 mg/ml és 0,70 mg/ml közötti oxaliplatin koncentrációjú oldatban, az alapoldatot 250-500 ml 5%-os (50 mg/ml) glükóz oldattal hígítva; a maximális koncentráció a klinikai gyakorlatban 0,70 mg/ml, amely 85 mg/ m2 oxaliplatin dózisnak felel meg. Az oxaliplatint főként az 5-fluorouracil (5-FU) folyamatos infúzión alapuló kezelési sémával kombinálva alkalmazzák. A kéthetenként adott kezelési sémában az 5-fluorouracilt bólusban és a folyamatos infúzió kombinációjaként alkalmazzák. Különleges betegcsoportok - Vesekárosodás: Súlyosan károsodott veseműködésű betegek esetében az oxaliplatin nem alkalmazható (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe és közepesen súlyos vesekárosdásban szenvedő betegek esetében a kezelés ajánlott dózisa 85 mg/m2 (lásd 4.4 és 5.2 pont). - Májkárosodás: Egy fázis I. vizsgálatban - amelyben különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegek vettek részt - a hepatobiliaris zavarok gyakorisága és súlyossága összefüggést mutat a betegség progressziójával és a kiinduláskor mért kóros májfunkciós értékekkel. A klinikai fejlesztés során nem határoztak meg külön adagolási sémát a kóros májfunkciójú betegek számára. - Idősek: A 65 éves kor feletti betegek esetében nem figyelték meg a súlyos toxicitás fokozódását sem az oxaliplatin-monoterápiában, sem az 5-fluorouracillal kombinált alkalmazása során. Következésképpen a dózis módosítására idős betegeknél nincs szükség. - Gyermekek és serdülők: Az oxaliplatinnak nincs gyermekek kezelésére vonatkozó javallata (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők esetében az oxaliplatin-monoterápia hatásossága szolid tumorok kezelésében nem bizonyított (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja Az oxaliplatin intravénás infúzióban alkalmazandó. Az oxaliplatin alkalmazásához nincs szükség hiperhidrációra. Az oxaliplatint 250-500 ml 5%-os glükóz oldattal kell hígítani - úgy, hogy az infúziós oldat koncentrációja meghaladja a 0,2 mg/ml-t, majd centrális vénás kanülön vagy perifériás vénán keresztül 2-6 óra alatt kell beadni. Az oxaliplatin infúziójának mindig meg kell előznie az 5-fluorouracil (5-FU) adását. Extravasatio esetén az infúzió adását azonnal fel kell függeszteni. Használati útmutató: Használat előtt az oxaliplatint fel kell hígítani. Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum hígításához kizárólag 5%-os glükóz oldat használható (lásd a 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az oxaliplatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, - akiknek kórelőzményében az oxaliplatinnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység szerepel. - akik szoptatnak. - akiknek csontvelő-depressziója van az első kezelési ciklus megkezdése előtt, amit a 2×109/l alatti kiindulási neutrophil granulocyta- és/vagy 100×109/l alatti thrombocytaszám igazol. - akiknek funkcionális károsodással járó perifériás szenzoros neuropathiájuk van az első kezelési ciklus megkezdése előtt. - akiknek súlyosan károsodott a veseműködése (a kreatinin-clearance kisebb, mint 30 ml/perc) (lásd 5.2 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az oxaliplatin csak speciális onkológiai osztályon, tapasztalt onkológus felügyelete mellett alkalmazható. Vesekárosodás Az enyhe és közepesen súlyos vesebetegségben szenvedő betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások tekintetében, és a dózist a toxicitásnak megfelelően módosítani kell (lásd 5.2 pont). Túlérzékenységi reakciók Fokozott megfigyelést kell biztosítani azoknak a betegeknek, akiknek a kórtörténetében allergiás tünet szerepel a platinaszármazékokkal kapcsolatban. Anaphylaxiára emlékeztető tünetek esetén az infúzió adását azonnal meg kell szüntetni, és megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni. Az oxaliplatin ismételt alkalmazása ilyen esetekben ellenjavallt. Minden platinaszármazék esetében jelentettek - néha halálos kimenetelű - keresztreakciókat. Az oxaliplatin extravasatiója esetén az infúzió adását azonnal le kell állítani, és a szokásos helyi tüneti terápiát kell elkezdeni. Neurológiai tünetek Az oxaliplatin neurológiai toxicitására fokozott figyelmet kell fordítani, különösen akkor, ha egyéb specifikusan neurológiai toxicitást előidéző gyógyszerekkel adják együtt. Neurológiai vizsgálatot kell végezni minden egyes alkalmazás előtt, majd azt követően időszakosan. Azon betegeknek, akiknél a 2 órás oxaliplatin infúzió adása alatt, vagy az azt követő órákban akut laryngopharyngealis dysaesthesia alakul ki (lásd 4.8 pont), a következő oxaliplatin-kezelést 6 órás infúzióban kell beadni. Perifériás neuropathia Ha neurológiai tünetek (paraesthesia, dysaesthesia) alakulnak ki, a következő oxaliplatin-kezelés javasolt dózisa a tünetek súlyossága és időtartama szerint a következő: - Ha a tünetek egy hétnél tovább tartanak és kínzóak, a következő oxaliplatin dózisát 85 mg/m2-ről 65 mg/m2-re kell csökkenteni (metasztázis kezelése) vagy 75 mg/m2-re (adjuváns kezelés). - Ha a funkcionális károsodás nélküli paraesthesia a következő ciklusig fennáll, akkor a következő oxaliplatin adagot 85 mg/m2-ről 65 mg/m2-re kell csökkenteni (metasztázis kezelése) vagy 75 mg/m2-re (adjuváns kezelés). - Ha a funkcionális károsodással járó paraesthesia a következő ciklusig fennáll, az oxaliplatin nem adható tovább. - Amennyiben a panaszok az oxaliplatin elhagyása után javulnak, a gyógyszer ismételt adása megfontolandó. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a perifériás szenzoros neuropathia tünetei tartósan fennmaradhatnak a kezelés befejezését követően is. A lokalizált, közepesen súlyos paraesthesiák vagy a funkcionális aktivitást esetleg befolyásoló paraesthesiák az adjuváns kezelés befejezését követően akár 3 évig is fennmaradhatnak. Reverzibilis Posterior Leucoencephalopathia Szindróma (RPLS) Reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) eseteiről számoltak be azoknál a betegeknél, akik az oxaliplatint kombinált kemoterápia részeként kapták. Az RPLS egy ritka, reverzibilis, gyorsan kialakuló neurológiai elváltozás, amelynek tünetei között szerepelhet görcsroham, hypertonia, fejfájás, zavartság, vakság és egyéb látás-, valamint neurológiai zavar (lásd 4.8 pont). Az RPLS diagnózisát agyi képalkotó eljárásokkal, lehetőleg MRI-vel (Magnetic Resonance Imaging) kell igazolni. Hányinger, hányás, hasmenés, dehidráció és hematológiai változások Gastrointestinális toxicitás, amely hányinger, hányás formájában jelentkezik, profilaktikus és/vagy terápiás antiemetikum adását igényli (lásd 4.8 pont). A súlyos hasmenés, illetve hányás dehidrációt, paralyticus ileust, intestinalis obstructiót, hypokalaemiát, metabolikus acidosist és vesekárosodást okozhat, különösen, ha az oxaliplatint 5-fluorouracillal kombinálják. Az oxaliplatin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak intestinalis ischaemiáról, melyek közül fatális kimenetelű esetek is előfordultak. Intestinalis ischaemia kialakulásakor az oxaliplatin-kezelést le kell állítani és megfelelő intézkedéseket kell foganatosítani (lásd 4.8 pont). Hematológiai toxicitás esetén (a neutrophilek száma ? 1,5×109/l vagy a thrombocytaszám ? 50×109/l), a következő kezelést el kell halasztani, amíg a hematológiai értékek elérik a megfelelő szintet. A terápia megkezdésekor, majd ezt követően minden újabb kezelés előtt a mennyiségi és a minőségi vérképet ellenőrizni kell. Az egyidejű kemoterápia mieloszuppresszív hatásaihoz hozzáadódhat az oxaliplatiné. Súlyos és tartós myelosuppressio esetén a betegeknél fokozott a fertőzéses szövődmények veszélye. Sepsisről, neutropeniás sepsisről és septicus shockról (beleértve a halálos kimenetelűeket is) számoltak be az oxaliplatinnal kezelt betegek esetében (lásd 4.8 pont). Ha a fenti szövődmények közül bármelyik előfordul, a kezelést fel kell függeszteni. Az oxaliplatin és 5-fluorouracillal kezelt betegeket a hasmenés/hányás, mucositis/stomatitis és neutropenia veszélyeiről megfelelően fel kell világosítani, hogy panaszok esetén kezelőorvosukat sürgősen felkereshessék. Ha mucositis/stomatitis lép fel neutropeniával vagy anélkül, a következő kezelést el kell halasztani legalább az 1-es fokozat eléréséig, és/vagy addig, amíg a neutrophilek száma a vérben eléri vagy meghaladja az 1,5×109/l-t. Amennyiben az oxaliplatint 5-fluorouracillal - folinsavval vagy anélkül - kombinálják, az 5-fluorouracil kezeléssel kapcsolatos toxicitás felléptekor dóziskorrekciót kell alkalmazni. Amennyiben 4-es fokozatú hasmenés, lázas neutropenia (tisztázatlan eredetű láz, klinikailag vagy mikrobiológiailag dokumentált fertőzés nélkül, az abszolút neutrophilszám < 1,0×109/l, egyszeri mérés során 38,3°C-ot meghaladó, vagy egy óránál hosszabb ideig fennálló, tartós, > 38°C testhőmérséklet), vagy 3-4-es fokozatú neutropenia (neutrophilek száma ? 1,0×109/l), 3-4-es fokozatú thrombocytopenia (thrombocyták száma ? 50×109/l) lép fel - az 5-fluorouracil szükséges adagcsökkentésén kívül - az oxaliplatin adagot 85-ről 65 mg/m2-re (metasztázis kezelése), illetve 75 mg/m2-re (adjuváns kezelés) kell csökkenteni. Pulmonalis tünetek Amennyiben más okkal nem magyarázható légzőszervi panaszok, mint száraz köhögés, dyspnoe, crepitatio vagy röntgenvizsgálattal észlelhető tüdőbeszűrődések jelentkeznek, az oxaliplatin-kezelést fel kell függeszteni, amíg a további vizsgálatok az interstitialis tüdőfolyamat lehetőségét ki nem zárják (lásd 4.8 pont). Vérképzőszervi betegségek A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) egy életveszélyes mellékhatás (a gyakorisága nem ismert). Az oxaliplatin-kezelést fel kell függeszteni a microangiopathiás haemolyticus anaemia gyanújának első jele esetén, mint pl. amikor gyorsan csökkenő hemoglobinszinttel egyidejűleg thrombocytopenia, emelkedett szérum bilirubin-, szérum kreatinin-, karbamidnitrogén- és LDH-szint tapasztalható. A veseelégtelenség nem minden esetben fordítható vissza a terápia megszakításával, és szükség lehet dialízisre. Az oxaliplatin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) eseteiről, melyek esetenként fatális kimenetelűnek bizonyultak. DIC jelentkezésekor az oxaliplatin-kezelést le kell állítani és megfelelő terápiát kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). Kellő körültekintés szükséges a DIC-hez társuló betegségekben, pl. fertőzésekben, sepsisben stb. szenvedő betegeknél. QT-szakasz megnyúlás A QT-szakasz megnyúlása kamrai arrhythmiák, többek között torsade de pointes fokozott kockázatához vezethet, amely fatális kimenetelű lehet (lásd 4.8 pont). A QT-szakasz szoros, rendszeres időközönkénti monitorozása szükséges az oxaliplatin beadása előtt és után. Elővigyázatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében a QT-szakasz megnyúlása szerepel, vagy erre hajlamosak, azoknál, akik igazoltan QT-szakasz-megnyúlást előidéző gyógyszereket szednek, továbbá azoknál, akiknél elektrolitzavarok, úgymint hypokalaemia, hypocalcaemia, vagy hypomagnesaemia van jelen. QT-szakasz-megnyúlás esetén az oxaliplatin-kezelést le kell állítani (lásd 4.5 és 4.8 pont). Rhabdomyolysis Rhabdomyolysisről számoltak be az oxaliplatinnal kezelt betegeknél, melyek közül előfordultak fatális kimenetelű esetek is. Gyengeséggel társuló izomfájdalom és izomduzzanat, láz vagy sötét színű vizelet jelentkezésekor az oxaliplatin-kezelést le kell állítani. Amennyiben a rhabdomyolysis diagnózis megerősítésre kerül, megfelelő intézkedéseket kell tenni. Elővigyázatosság ajánlott, ha a beteg az oxaliplatinnal egyidejűleg olyan gyógyszereket is kap, amelyekhez rhabdomyolysis kialakulása társulhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). Gastrointestinalis fekély/gastrointestinalis vérzés és perforáció Az oxaliplatin-kezelés gastrointestinalis fekélyt és olyan potenciális szövődményeket idézhet elő, mint a gastrointestinalis vérzés és -perforáció, amelyek fatális kimenetelűek lehetnek. Gastrointestinalis fekély esetén az oxaliplatin-kezelést le kell állítani és megfelelő intézkedéseket kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). Májkárosodás Kóros májfunkciós értékek, vagy a májmetasztázisokkal nem magyarázható portalis hypertensio kialakulása esetén gondolni kell a gyógyszer okozta, igen ritkán kialakuló hepatovascularis kórkép kialakulására. Terhesség Terhes nők kezelésére vonatkozóan lásd 4.6 pont. Termékenység Preklinikai vizsgálatok során az oxaliplatin genotoxikus hatását figyelték meg. Emiatt oxaliplatinnal kezelt férfibetegek esetében a kezelés alatt, illetve azt követően még legfeljebb 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés. Emellett tanáccsal kell ellátni a beteget a kezelést megelőző spermakonzerválással kapcsolatban, ugyanis az oxaliplatin károsíthatja a fertilitást, mely akár irreverzibilis is lehet. Nőknek az oxaliplatin-kezelés alatt nem szabad teherbe esniük, és hatékony fogamzásgátló módszerről kell gondoskodniuk (lásd 4.6 pont). Az oxaliplatin intraperitonealis (indikáción túli/ off-label) alkalmazásakor előfordulhat peritonealis vérzés. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítmény gépjárművezetést és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatását nem vizsgálták. Ugyanakkor a szédülés, émelygés és hányás, illetve a járást, valamint az egyensúlyt befolyásoló neurológiai kórképek előfordulásának fokozott kockázatával járó oxaliplatin-kezelés enyhe, vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Látási rendellenességek, különös tekintettel az átmeneti látásvesztésre (mely visszafordítható a kezelés megszakításával), befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek megfelelően figyelmeztetni kell a beteget ezen események lehetséges hatására a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. 4.9 Túladagolás Tünetek Az oxaliplatinnak nincs ismert antidotuma.Túladagolás esetén az ismert mellékhatások súlyosabb megjelenésére kell számítani. Kezelés Túladagolás esetén a hematológiai paramétereket fokozottan kell ellenőrizni, és szimptomatikus kezelést alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem figyeltek meg változást az 5-fluorouracil-expozíció szintjében azon betegeknél, akik 85 mg/m2 egyszeri oxaliplatin adagot kaptak közvetlenül az 5-fluorouracil alkalmazása előtt. In vitro vizsgálatok szerint a következő hatóanyagok nem szorították ki számottevően az oxaliplatint a plazmafehérje-kötésből: eritromicin, szalicilátok, graniszetron, paklitaxel és nátrium-valproát. Kellő körültekintés ajánlott, amikor az oxaliplatin-kezelést igazoltan QT-szakasz-megnyúlást előidéző egyéb gyógyszerekkel együtt alkalmazzák. Az ilyen gyógyszerekkel kombinált alkalmazás során a QT-szakasz szoros monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont). Elővigyázatosság javasolt, ha az oxaliplatin-kezeléssel egyidejűleg a beteg olyan egyéb gyógyszereket is kap, amelyek rhabdomyolysis kialakulásával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások A hígított készítmény ugyanabban az infúziós tasakban vagy szerelékben nem keverhető egyéb gyógyszerekkel. A 6.6 pontban leírtak szerint az oxaliplatin egyidejűleg adható folinsavval Y-csatlakozón keresztül. * NE keverje lúgos kémhatású gyógyszerekkel illetve oldatokkal, különösen a következőkkel: 5-fluorouracil, vivőanyagként trometamolt tartalmazó folinsav-készítmények és trometamolsót tartalmazó egyéb gyógyszer hatóanyagok. Lúgos kémhatású gyógyszerek vagy oldatok kedvezőtlenül befolyásolják az oxaliplatin stabilitását (lásd 6.6 pont). * NE hígítsa az oxaliplatint sóoldattal vagy egyéb kloridion-tartalmú oldatokkal (beleértve: a kalcium -, kálium - és nátrium-klorid oldatokat). * NE használjon alumíniumot tartalmazó injekciós felszerelést! * NEM keverhető egyéb gyógyszerekkel ugyanabban az infúziós tasakban vagy szerelékben (lásd a folinsavval való együttadásra vonatkozó utasításokat, a 6.6 pontban). Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összegzése Az 5-fluorouracillal/folinsavval (5-FU/FA) kombinált oxaliplatin-kezelés során leggyakrabban emésztőrendszeri (hasmenés, émelygés, hányás és mucositis), hematológiai (neutropenia, thrombopenia) és neurológiai (akut és dózis-kumulatív perifériás szenzoros neuropathia) mellékhatásokat észleltek. Általánosságban ezek a mellékhatások gyakoribbak és súlyosabbak voltak, ha az 5-FU/FA-kezelést oxaliplatinnal kombinálták, mint egyedüli 5-FU/FA-kezelés esetén. Nemkívánatos hatások listája Az alábbi táblázatban szereplő gyakorisági adatok metasztázisok kezelését, illetve adjuváns kezelést alkalmazó klinikai vizsgálatokból (ahol 416, illetve 1108 beteget választottak be az oxaliplatin + 5-FU/FA karba), valamint a forgalomba kerülést követő tapasztalatokból származnak. A táblázatban feltüntetett gyakoriságokat a következő megegyezés felhasználásával határozták meg: Nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). A további részleteket lásd a táblázatot követően. Szervrendszerek szerinti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazita-fertőzések* - Fertőzések - Rhinitis - Felső légúti fertőzés - Neutropeniás sepsis+ Sepsis+ Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek* - Anaemia - Neutropenia - Thrombocytopenia - Leukopenia - Lymphopenia - Lázas neutropenia - Immunoallergiás thrombocyto-penia - Haemolyticus anaemia - Autoimmun pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek* - Allergia/allergiás reakció++ Anyagcsere-, és táplálkozási betegségek és tünetek - Anorexia - Hypokalaemia - Hyperglykaemia - Hypernatraemia - Dehidráció - Hypocalcaemia - Metabolicus acidosis Pszichiátriai kórképek és tünetek - Depresszió - Álmatlanság - Idegesség Idegrendszeri betegségek és tünetek* - Perifériás szenzoros neuropathia - Érzékelési zavarok - Ízérzés zavara - Fejfájás - Szédülés - Motoros neuritis - Meningismus - Dysarthria - Reverzibilis posterior leuko-encephalopathia szindróma (RPLS vagy PRES) (lásd 4.4 pont) Szembetegségek és szemészeti tünetek - Conjuctivitis - Látászavarok - A látásélesség átmeneti csökkenése - Látótérzavarok - Látóideg-gyulladás - Átmeneti látásvesztés (reverzibilis a terápia megszűnése után) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei - Ototoxicitás - Süketség Szívbetegségek és szvvel kapcsolatos tünetek - Akut coronaria szindróma, beleértve a myocardialis infarctust, a coronariaspasmus és az angina pectorist, az oxaliplatint 5-FU-val és bevacizumabbal kombinációban kapó betegeknél. Érbetegségek és tünetek - Haemorrhagia - Bőrpír - Mélyvénás trombózis - Hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek - Dyspnoea - Köhögés - Epistaxis - Csuklás - Tüdőembólia - Interstitialis tüdőbetegség, néha fatális kimenetelű - Tüdőfibrózis** Emésztőrendszeri betegségek és tünetek* - Hányinger - Hasmenés - Hányás - Stomatitis/ mucositis - Hasi fájdalom - Székrekedés - Dyspepsia - Gastroeso-phagealis reflux - Végbélvérzés - Gastrointestinalis vérzés - Ileus - Bélelzáródás - Colitis, beleértve a Clostridium difficile okozta hasmenést - Pancreatitis Oesophagitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei - Bőrrendellensségek - Alopecia - Bőrhámlás (vagyis kéz-láb szindróma), - Erythemás kiütés - Kiütés - Fokozott verejtékezés - Köröm-rendellenesség - Hiperszenzitív vasculitis A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei - Hátfájás - Arthralgia - Csontfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek - Dysuria - Kóros vizelési gyakoriság - Haematuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók - Fáradtság - Láz+++ - Gyengeség - Fájdalom - Az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók++++ Laboratóriumi vizsgálatok, fizikális mérések eredményei - Emelkedett májenzimszint - Emelkedett alkalikus foszfatázszint - Emelkedett bilirubinszint - Emelkedett laktát-dehidrogenáz-szint - Testtömeg-gyarapodás (adjuváns kezelés) - Emelkedett szérum kreatininszint - Testtömeg-csökkenés (áttétek kezelése) Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények - Esés * Lásd az alábbi részletes szakaszt. ** Lásd 4.4 pont. + Beleértve a végzetes kimenetelű eseteket is ++ Nagyon gyakori allergia/allergiás reakciók, amelyek elsősorban az infúzió beadása során jelentkeznek és esetenként halálos kimenetelűek. Gyakori allergiás reakciók, pl. a bőrkiütés, különösen urticaria, conjuctivitis, rhinitis. Gyakori anaphylaxiás reakciók, pl. a bronchospasmus, angiooedema, hypotensio, mellkasi fájdalom és anaphylaxiás sokk. Oxaliplatinnal kapcsolatban késleltetett túlérzékenységről számoltak be órákkal vagy akár napokkal az infúziót követően. +++ Nagyon gyakran előfordul fertőzéshez (lázas neutropeniával vagy anélkül) kapcsolódó, vagy attól független immunológiai mechanizmusú láz, valamint hidegrázás (reszketés). ++++ Az injekciózás helyén fellépő reakciót jelentettek, beleértve a helyi fájdalmat, vörösséget, duzzanatot és trombózist. Az extravasatio eredményezhet helyileg fájdalmat, gyulladást, amely súlyos is lehet és szövődményekhez, akár necrosishoz vezethet, különösen amikor az oxaliplatint perifériás vénán keresztül adják be (lásd 4.4 pont). Kiválasztott mellékhatások leírása Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Előfordulási gyakoriság (a betegek %-ában) és súlyossági fokozat szerint Oxaliplatin és 5-FU/FA 85 mg/m2 kéthetenként Áttétek kezelése Adjuváns kezelés Összes fokozat 3. fokozat 4. fokozat Összes fokozat 3. fokozat 4. fokozat Anaemia 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Thrombocytopenia 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Lázas neutropenia 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Neutropeniás sepsis 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Ritka (> 1/10 000 - < 1/1000) Disszeminált intravascularis coagulatio (DIC), beleértve a fatális eseteket is (lásd 4.4 pont). Forgalombahozatalt követően észlelt, a gyakoriság nem ismert: Haemolyticus uraemiás szindróma Autoimmun pancytopenia Pancytopenia Másodlagos leukaemia Fertőző betegségek és parazitafertőzések Előfordulási gyakoriság (a betegek %-ában) Oxaliplatin és 5-FU/FA 85 mg/m2 kéthetenként Áttétek kezelése Valamennyi esetben Adjuváns kezelés Valamennyi esetben Sepsis (beleértve a sepsist és a neutropeniás sepsist) 1,5 1,7 Forgalombahozatalt követően észlelt, a gyakoriság nem ismert: Septicus shock, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is. Immunrendszeri betegségek és tünetek: Allergiás reakciók előfordulási gyakorisága (a betegek %-ában) és súlyossági fokozat szerint Oxaliplatin/ 5 FU/FA 85 mg/m2 kéthetenként Áttétek kezelése Adjuváns kezelés Összes fokozat 3. fokozat 4. fokozat Összes fokozat 3. fokozat 4. fokozat Allergiás reakciók / allergia 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 Idegrendszeri betegségek és tünetek Az oxaliplatin dóziskorlátozó toxicitása neurológiai. Ez magában foglalja a dysaesthesia és/vagy paraesthaesia formájában megnyilvánuló szenzoros perifériás neuropathiát, amely görcsökkel vagy anélkül, a végtagokon jelentkezik és sokszor hideghatás váltja ki. Ezek a tünetek a betegek 95%-ában észlelhetőek. A tünetek a kezelési ciklusok közti szünetekben rendszerint javulnak, de fennállásuk időtartama a terápiás ciklusok számával együtt növekszik. A fájdalom és/vagy funkciózavar megjelenése - a tünetek fennállásának időtartamától függően - a gyógyszer adagjának csökkentését, sőt a gyógyszer elhagyását teheti szükségessé (lásd 4.4 pont). Ez a funkciózavar a finom mozdulatok kivitelezésének nehezítettségéből áll, és feltehetően a szenzoros károsodás következménye. Hosszabb ideig fennálló károsodások előfordulásának a rizikója 850 mg/m2-es kumulatív dózis (10 ciklus) esetén mintegy 10%, 1020 mg/m2-es kumulatív dózis (12 ciklus) esetén pedig kb. 20%. Az esetek többségében a neurológiai jelek és tünetek javulnak, illetve megszűnnek a gyógyszer elhagyását követően. A coloncarcinoma adjuváns kezelésekor, 6 hónappal a kezelés befejezése után a betegek 87%-ánál nem volt tünet, vagy csak közepeses súlyos tüneteket tapasztaltak. 3 éves nyomonkövetés után a betegek 3%-a jelzett közepes intenzitású (2,3%) vagy a funkcionális aktivitást befolyásoló (0,5%) lokalizált paraesthesiát. Akut szenzoros idegrendszeri manifesztációkról (lásd 5.3 pont) is beszámoltak. Ez az oxaliplatin infúziót követő órákban jelentkezik, és gyakran hideghatás váltja ki. Átmeneti paraesthesia, dysaesthsia vagy hypoesthesia képében jelentkezik. Akut pharyngolarygealis dysesthesia a kezeltek 1-2%-ában lép fel. A beteg ilyenkor dysphagiáról, dyspnoéról/fulladásérzetről panaszkodik, anélkül, hogy a légzés nehezítettségének objektív jelei (cyanosis, hypoxia), laryngo- vagy bronchospasmus (ziháló, sípoló légzés) észlelhetőek lennének. Bár ilyen esetekben antihisztaminokat vagy bronchodilatátorokat is alkalmaztak, a tünetek rendszerint maguktól is gyorsan elmúlnak. Az infúzió idejének meghosszabbítása a tünetek megjelenésének gyakoriságát csökkenti (lásd 4.4 pont). Alkalmanként egyéb tünetek is felléptek, mint pl. állkapocs-spazmus/izomspazmusok/nem akaratlagos izomkontrakciók/izomrángás/myoclonus, koordinációs zavarok/abnormális testtartás/taxia/egyensúlyzavarok, torok- vagy mellkasi szorítás/nyomásérzés/diszkomfortérzés/fájdalom. Emellett az agyidegek működészavara is felléphet, vagy izolált esetekben ptosis, diplopia, aphonia/dysphonia, rekedtség, amelyet olykor hangszalag-bénulásként írnak le, kóros nyelv-érzés, vagy dysarthria, amelyet olykor aphasiaként jellemeznek, trigeminus neuralgia/facialis fájdalom/szemfájdalom, a látásélesség csökkenése, valamint látótér-zavarok is jelentkezhetnek. Az oxaliplatin-terápia alatt más neurológiai tünetekről is beszámoltak, így dysarthria, a mély ínreflexek kiesése és Lhermitte-tünet fellépését észlelték. Neuritis optica izolált eseteit is leírták. Forgalombahozatalt követően észlelt, a gyakoriság nem ismert: Görcsrohamok Ischaemiás és haemorrhagiás cerebrovascularis betegségek és tünetek Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Forgalomba hozatalt követően észlelt, a gyakoriság nem ismert: QT-megnyúlás, ami kamrai arrhythmiákhoz, többek között torsade de pointes kialakulásához vezethet, ami fatális kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont). Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Forgalombahozatalt követően észlelt, a gyakoriság nem ismert: Laryngospasmus Pneumonia és bronchopneumonia, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Előfordulás gyakoriság (a betegek %-ában) és súlyossági fokozat szerint: Oxaliplatin/ 5 FU/FA 85 mg/m2 kéthetenként Áttétek kezelése Adjuváns kezelés Összes fokozat 3. fokozat 4. fokozat Összes fokozat 3. fokozat 4. fokozat Émelygés 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Hasmenés 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Hányás 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mucositis/ Stomatitis 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Hatékony antiemetikumokkal végzett profilaxis és/vagy kezelés indokolt. A súlyos hasmenés, illetve hányás dehidrációt, paralyticus ileust, intestinalis obstructiót, hypokalaemiát, metabolicus acidosist és vesekárosodást okozhat, különösen, ha az oxaliplatint 5-fluorouracillal (5-FU) kombinálják (lásd 4.4 pont). Forgalombahozatalt követően észlelt, a gyakoriság nem ismert: Intestinalis ischaemia, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont). Gastrointestinalis fekély és perforáció, ami halálos is lehet (lásd 4.4 pont). Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nagyon ritka (< 1/10 000): A máj sinusoidok obstrukciós szindrómája, vagy más néven a máj venoocclusiv megbetegedése vagy az ilyen májbetegséggel összefüggő kóros tünetek, mint például a peliosis hepatis, nodularis regenerativ hyperplasia, valamint perisinusoidalis fibrosis kialakulásáról is beszámoltak. Klinikai tünetként portalis hypertensio és/vagy a transzaminázok emelkedése szerepelhet. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Forgalombahozatalt követően észlelt, a gyakoriság nem ismert: Rhabdomyolysis, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont). Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka (? 1/10 000): Akut tubularis necrosis, akut intersticiális nephritis, valamint akut veseelégtelenség. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Forgalombahozatalt követően észlelt, a gyakoriság nem ismert: Allergiás vasculitis Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb citosztatikus gyógyszerek - platinaszármazékok; ATC-kód: L01XA03 Hatásmechanizmus Az oxaliplatin daganatellenes hatóanyag, amely a platina-alapú vegyületek új osztályába tartozik, ahol a platinaatom 1,2-diamino-ciklohexánnal ("DACH") és egy oxalát-csoporttal alkot komplexet. Az oxaliplatin egyszeres enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Ciklohexán-1,2-diamin-kN, kN'] [etan-dioato(2-)-kO1, kO2] platina]. Az oxaliplatin széleskörűen fejt ki mind in vitro citotoxikus, mind in vivo daganatellenes hatást a különféle daganatmodell-rendszerekben, így az emberi colorectalis carcinoma modelljeiben is. Az oxaliplatin bizonyítottan hatásos in vitro és in vivo a különféle ciszplatin-rezisztens modellekben. 5-fluorouracillal kombinálva mind in vitro, mind in vivo szinergista citotoxikus hatást figyeltek meg. Az oxaliplatin hatásmechanizmusának a vizsgálatai során - noha nem teljesen tisztázták - kimutatták, hogy az oxaliplatin biológiai átalakulásának eredményeképpen létrejövő víz-származékok - mind szálak közötti, mind szálon belüli keresztkötéseket képezve - kölcsönhatásba lépnek a DNS-sel, emiatt a DNS-szintézis rendellenessé válik, és ez vezet a citotoxikus és daganatellenes hatáshoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság Három klinikai vizsgálatban számoltak be áttéteket adó colorectalis carcinomában szenvedő betegek esetében az 5-fluorouracil/folinsavval (5-FU/FA) kombinált oxaliplatin (kéthetenként ismételt 85 mg/m2) hatásosságáról: - Első vonalbeli kezelésként egy kétkarú, összehasonlító, fázis III. vizsgálatban (EFC2962) 420 beteget vagy 5-FU/FA-val önmagában (LV5FU2, N = 210) vagy 5-FU/FA-val kombinált oxaliplatinnal (FOLFOX4, N = 210) kezelt csoportokba randomizálták. - Előzetesen kezelt betegek esetében egy összehasonlító, háromkarú, fázis III. vizsgálatban (EFC4584), 821, az irinotekán (CPT-11) + 5-FU/FA kombinációra nem reagáló beteget 5-FU/FA önmagában (LV5FU2, N = 275), oxaliplatin-monoterápia (N = 275), vagy 5-FU/FA-val kombinált oxaliplatin (FOLFOX4, N = 271) csoportokba randomizálták. - Végül egy nem-kontrollos, fázis II. (EFC2964) vizsgálatban az 5-FU/FA-kezelésre nem reagáló betegeket 5-FU/FA-val kombinált oxaliplatinnal kezelték (FOLFOX4, N = 57). A két randomizált klinikai vizsgálat, - első vonalbeli terápiában az EFC2962, és az előzetesen kezelt betegek esetén az EFC4584, - szignifikánsan magasabb válaszarányt, és hosszabb progressziómentes túlélést (PFS), ill. progresszióig eltelt időtartamot mutatott (TTP), mint az önmagában adott 5-FU/FA kezelés. Az előzetesen kezelt, refrakter betegeken végzett EFC4584 vizsgálatban, az átlagos általános túlélésben (OS) nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget az oxaliplatin és 5-FU/FA kombinációjának adását illetően. A FOLFOX4 és az LV5FU2 melletti válaszarány összehasonlítása Válaszarány % (95% CI) független radiológiai áttekintés ITT analízis LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatin-monoterápia Első vonalbeli kezelés EFC2962 Válasz értékelése 8 hetenként 22 (16-27) 49 (42-56) NA* P-érték = 0,0001 Előzetesen kezelt betegek EFC4584 (CPT-11 + 5-FU/FA-ra refrakter betegek) 0,7 (0,0-2,7) 11,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2) Válasz értékelése 6 hetenként P-érték < 0,0001 Előzetesen kezelt betegek EFC2964 (5-FU/FA-ra-ra refrakter betegek) Válasz értékelése 12 hetenként NA* 23 (13-36) NA* * NA: Nem értelmezhető Átlagos progressziómentes túlélés (PFS) / a progresszióig átlagosan eltelt idő (TTP) FOLFOX4 és LV5FU2 összehasonlítása Átlagos PFS/TTP, hónap (95% CI) ITT analízis független radiológiai áttekintéssel LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatin-monoterápia Első vonalbeli kezelés EFC2962 (PFS) 6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) NA* Log-rank P-érték = 0,0003 Előzetesen kezelt betegek EFC4584 (TTP) (CPT-11 + 5-FU/FA-ra refrakter betegek) 2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) 2,1 (1,6-2,7) Log-rank P-érték < 0,0001 Előzetesen kezelt betegek EFC2964 (5-FU/FA-ra refrakter betegek) NA* 5,1 (3,1-5,7) NA* * NA: Nem értelmezhető Átlagos teljes túlélés (OS) FOLFOX4, illetve LV5FU2 mellett Átlagos OS, hónap (95% CI) ITT analízis LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatin-monoterápia Első vonalbeli kezelés EFC2962 14,7 (13,0-18,2) 16,2 (14,7-18,2) NA* Log-rank P-érték = 0,12 Előzetesen kezelt betegek EFC4584* (CPT-11 + 5-FU/FA-ra refrakter betegek) 8,8 (7,3 - 9,3) 9,9 (9,1-10,5) 8,1 (7,2-8,7) Log-rank P-érték = 0,09 Előzetesen kezelt betegek EFC2964 (5-FU/FA-ra refrakter betegek) NA* 10,8 (9,3-12,8) NA* * NA: Nem értelmezhető Az előzetesen kezelt (EFC4584), a kezelés megkezdése előtt tüneteket mutató betegek esetén, az oxaliplatin/5-FU/FA-kezelés a csak 5-FU/FA-kezeléshez viszonyítva szignifikánsan magasabb százalékban mutatott a betegséggel kapcsolatos tüneti javulást (27,7% szemben 14,6% p = 0,0033). Az EFC2962 vizsgálatban az előzetesen nem kezelt betegeknél az életminőséggel kapcsolatosan semmilyen tekintetben nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a két kezelési csoport között. Mindamellett az életminőségi pontszámok általában jobbak voltak a kontroll-csoportban az általános egészségi állapotra és fájdalomra vonatkozóan, és rosszabbak az oxaliplatin-csoportban az émelygésre és hányásra vonatkozóan. A fázis III., randomizált, összehasonlító MOSAIC vizsgálatban (EFC3313) a primer vastagbéldaganat teljes sebészi eltávolítása után 2246 beteg (899 II. stádiumú/Duke B2 és 1347 III. stádiumú/Duke C) részesült 5-FU/FA (LV5FU2) n = 1123 (B2/C = 448/675), vagy oxaliplatin + 5-FU/FA adjuváns kombinációs kezelésben (FOLFOX 4), n = 1123 (B2/C = 451/672). EFC 3313: 3 éves tünetmentes túlélés (ITT analízis)* a teljes populációra Kezelési kar LV5FU2 FOLFOX4 3 éves tünetmentes túlélés százalékban (megbízhatósági intervallum: 95%) 73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1) Kockázati arány (megbízhatósági intervallum: 95%) 0,76 (0,64-0,89) Sztratifikált log-rank próba P = 0,0008 * Átlagos követési idő 44,2 hónap (minden beteg követési ideje legalább 3 év volt) A vizsgálat a 3 éves tünetmentes túlélés tekintetében számottevő előnyt mutat az oxaliplatin + 5-FU/FA kombináció (FOLFOX4) esetén az önmagában adott 5-FU/FA-val (LV5FU2) szemben. EFC 3313: 3 éves tünetmentes túlélés (ITT analízis)* a betegség stádiumbeosztásának függvényében A beteg stádiumbeosztása II. stádium (Duke B2) III. stádium (Duke C) Kezelési kar LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 3 éves tünetmentes túlélés százalékban (megbízhatósági intervallum: 95%) 84,3 (80,9-87,7) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,2-69,5) 72,8 (69,4-76,2) Relatív hazárd (megbízhatósági intervallum: 95%) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90) Lograng próba P = 0,151 P = 0,002 * Átlagos követési idő 44,2 hónap (minden beteg követési ideje legalább 3 év volt) Teljes túlélés (ITT analízis) A 3 éves betegségmentes túlélés értékelésekor, mely a MOSAIC vizsgálat elsődleges végpontja volt, a FOLFOX4-karon lévő betegek 85,1% volt életben, míg az LV5FU2-karon lévő betegeknél ez az érték 83,8% volt. Ez összességében a mortalitás kockázatának 10%-os csökkenését jelenti a FOLFOX4 előnyére, mely azonban statisztikailag nem volt szignifikáns (kockázati arány = 0,90). A II. stádiumú (Duke B2) alcsoportban az érték a FOLFOX4-, illetve a LV5FU2-karban 92,2% volt szemben a 92,4%-kal (kockázati arány = 1,01), míg a III. stádiumú (Duke C) alcsoportban ez az érték 80,4% volt szemben a 78,1%-kal (kockázati arány = 0,87). Gyermekek és serdülők Gyermekkorú betegekben a monoterápiában alkalmazott oxaliplatint, két fázis I. (69 beteg) és két fázis II. (166 beteg) vizsgálattal értékelték. Az összesen 235 gyermek beteget (7 hónapos kortól 22 éves korig) szolíd tumorral kezelték. Az oxaliplatin-monoterápia hatásosságát a kezelt gyermek korcsoportokban nem állapították meg. Mindkét fázis II. vizsgálat le lett állítva a tumorválasz hiánya miatt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és eloszlás Az egyes farmakológiailag aktív vegyületek farmakokinetikáját nem határozták meg. Az összes, kötésben nem lévő, aktív és inaktív platinavegyület keverékét képviselő ultrafiltrálható platina farmakokinetikája, az oxaliplatin 130 mg/m2-es adagú, kétórás infúziójának háromhetenként 1-5 cikluson át és az oxaliplatin 85 mg/m2-es adagjának a kéthetenkénti 1-3 cikluson át történő adása után a következő volt: A platina becsült farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása az ultrafiltrátumban az ismételten alkalmazott oxaliplatin kéthetenkénti 85 mg/m2-es, illetve háromhetenkénti 130 mg/m2-es adagjai után Adag Cmax AUC0-48 AUC t1/2alfa t1/2béta t1/2gamma Vss Cl mcg/ml mcg×h/ml mcg×h/ml h h h l l/h 85 mg/m2 középérték 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4 SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 130 mg/m2 középérték 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1 SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07 Az AUC0-48, és Cmax középértékeket a 3. ciklusban (85 mg/m2), illetve az 5. ciklusban (130 mg/m2) határozták meg. Az AUC, Vss és Cl középértékeket az 1. ciklusban határozták meg. A Cmax, AUC, AUC0-48, Vss és Cl értékeket nem-kompartmentális elemzéssel határozták meg. A t1/2alfa, t1/2béta, és t1/2gamma értékeket kompartmentális elemzéssel (az 1.-3. ciklusokat kombinálva) határozták meg. Egy 2 órás infúziós kezelés végén a beadott platina 15%-a van jelen a szisztémás keringésben, a fennmaradó 85% gyorsan eloszlik a szövetekben vagy kiürül a vizelettel. A vörösvértestekhez és a plazmafehérjékhez való irreverzibilis kötődés azt eredményezi, hogy e mátrixok felezési ideje közel áll a vörösvértestek és a szérum albumin természetes kicserélődésének az idejéhez. Nem figyeltek meg a plazma ultrafiltrátumban akkumulációt a kéthetenként 85 mg/m2, illetve a háromhetenként 130 mg/m2 oxaliplatin alkalmazása után. Az inter- és intraindividuális variabilitás általában alacsony. Biotranszformáció Az in vitro biotranszformáció feltehetően a nem-enzimatikus lebomlás eredménye, és nincs arra utaló bizonyíték, hogy a diamino-ciklohexán (DACH) gyűrű a citokróm P450 közvetítésével alakulna át. A betegekben az oxaliplatin kiterjedt biotranszformáción megy át; a kétórás infúzió végén nem lehet a gyógyszert a plazma ultrafiltrátumban változatlan formában kimutatni. Későbbi időpontokban számos citotoxikus biotranszformációs terméket, így monoklór-, diklór-, és diakvo-DACH platina fajtát lehetett azonosítani a szisztémás keringésben, számos inaktív konjugátummal együtt. Elimináció A platina túlnyomóan a vizelettel választódik ki, a kiürülés főleg az alkalmazást követő 48 órában következik be. Az ötödik napra a teljes adag megközelítőleg 54%-a volt kimutatható a vizeletben és kevesebb, mint 3%-a a székletben. Speciális betegcsoportok Vesekárosodás A vesekárosodás hatását az oxaliplatin eltávolítására különböző mértékű vesefunkcióval rendelkező betegeknél vizsgálták. 85 mg/m2 oxaliplatin dózist kaptak a normál vesefunkciókkal bíró kontroll-csoport tagjai (ClKr 80 ml/perc, n = 12), valamint az enyhe (ClKr = 50-80 ml/perc, n = 13) és a közepesen súlyos (ClKr = 30-49 ml/perc, n = 11) vesebetegségben szenvedők, valamint 65 mg/m2 dózist kaptak a súlyos veseelégtelenségben szenvedők (ClKr < 30 ml/perc, n = 5). Az átlagos expozíció sorrendben 9, 4, 6 ill. 3 ciklus volt, és az 1 ciklusos PK adatok sorrendben11, 13, 10 ill. 4 betegből származtak. Növekedett a plazma ultrafiltrátum (PUF) platina AUC, AUC/dózis, és csökkent az össz- és a veseclearance és a Vss növelve a vesekárosodás mértékét, különösen a súlyos veseelégtelenségben szenvedők (kis) csoportjánál: a normál veseműködéshez hasonlítva az AUC/dózis alapján, a becsült átlagos arány (90% CI) becsült pontértéke enyhe, közepesen súlyos ill. súlyos veseelégtelenségben szenvedőknél sorrendben 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) ill. 4,81 (3,49, 6,64) volt. Az oxaliplatin kiválasztása jelentős mértékben korrelál a kreatinin-clearance-szel. Az össz PUF platina-clearance 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) ill. 0,21 (0,15, 0,29) volt, a Vss pedig 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) ill. 0,27 (0,20, 0,36) volt az enyhe, a közepesen súlyos ill. a súlyos veseelégtelenségben szenvedőknél. A PUF platina teljes kiürülése ezért 26%-kal, 57%-kal ill. 79%-kal csökkent az enyhe, a közepesen súlyos, ill. a súlyos veseelégtelenségben szenvedőknél a normál vesefunkciókkal rendelkező betegekhez képest. A PUF platina vese kiürülése 30%-kal, 65%-kal ill. 84%-kal csökkent az enyhe, a közepesen súlyos, ill. a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél a normál vesefunkciókkal rendelkező páciensekhez képest. A PUF platina béta féléletideje növekedett a vesekárosodás mértékének növekedésével együtt (elsősorban a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél). Annak ellenére, hogy kevés beteg szenvedett súlyos veseműködési zavarban, ezeket az adatokat figyelembe kell venni vesekárosodásban szenvedőknél az oxaliplatin felírásakor (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az egyszeri és többszöri adagolású preklinikai (egereken, patkányokon, kutyákon és/vagy majmokon végzett) vizsgálatok során a következő célszerveket azonosították: csontvelő, gyomor-bélrendszer, vesék, herék, idegrendszer, szív. Az állatokon megfigyelt célszervi toxikus hatások megegyeznek az egyéb platina-tartalmú hatóanyagok és a humán daganat kezelésére használt egyéb DNS-károsító, citotoxikus hatóanyagok által okozottakkal, kivéve a szívre gyakorolt hatásokat. Ez utóbbiakat csak kutyák esetében figyelték meg, ezek letális kamrafibrillációval járó elektrofiziológiai zavarokból álltak. A kardiotoxicitást a kutyára specifikusnak tekintik, nemcsak azért, mert egyedül kutyákon figyelték meg, hanem azért is, mert a kutyákon letális kardiotoxicitást kiváltó adagokhoz hasonlókat (150 mg/m2) az emberek jól tolerálták. A patkány érzőidegeket felhasználó preklinikai vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az oxaliplatinnal kapcsolatos akut neuroszenzoros tünetek a feszültségfüggő Na+-csatornákkal lezajló kölcsönhatással függhetnek össze. Az oxaliplatin emlős tesztrendszerekben mutagén és klasztogén volt, és patkányokban embrionális/magzati toxikus hatást fejtett ki. Az oxaliplatin feltehetően rákkeltő, bár karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml oldat, lepattintható műanyag kupakkal ellátott alumíniumkupakkal és klórbutil vagy brómbutil gumidugóval lezárt, tiszta, színtelen, henger alakú injekciós üvegbe töltve. Egy injekciós üveg esetleges zsugorfóliával és átlátszó műanyag védőborítással ellátva karton dobozban. 20 ml oldat, lepattintható műanyag kupakkal ellátott alumíniumkupakkal és klórbutil vagy brómbutil gumidugóval lezárt, tiszta, színtelen, henger alakú injekciós üvegbe töltve. Egy injekciós üveg esetleges zsugorfóliával és átlátszó műanyag védőborítással ellátva karton dobozban. 40 ml oldat, lepattintható műanyag kupakkal ellátott alumíniumkupakkal és klórbutil vagy brómbutil gumidugóval lezárt, tiszta, színtelen, henger alakú injekciós üvegbe töltve. Egy injekciós üveg esetleges zsugorfóliával és átlátszó műanyag védőborítással ellátva karton dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Mint minden egyéb potenciálisan mérgező vegyület esetében, az oxaliplatin oldat elkészítése és kezelése során is óvatosságra van szükség. Kezelési útmutató E citotoxikus szer kezelése során az egészségügyi szakembereknek minden elővigyázatossági rendszabályt be kell tartaniuk a gyógyszert kezelő és környezete védelmének biztosítása érdekében. A citotoxikus szerek injekciós oldatainak elkészítését az alkalmazott gyógyszerkészítményt ismerő, megfelelően képzett szakszemélyzetnek kell végezni, olyan körülmények között, amelyek szavatolják a készítmény sérülésmentességét, a környezet védelmét, különös tekintettel a gyógyszerkészítménnyel foglalkozó személyzet védelmére, a kórház előírásainak megfelelően. Szükség van egy erre a célra külön fenntartott elkészítési területre. Ezen a területen tilos dohányozni, enni vagy inni. A személyzetet el kell látni a munkavégzéshez szükséges megfelelő felszereléssel: hosszú ujjú köpenyekkel, védőmaszkokkal, sapkákkal, védőszemüvegekkel, steril, egyszer használatos kesztyűkkel, védőtakarókkal a munkaterület számára, tárolókkal és gyűjtőzsákokkal a hulladék számára. Az exkrétumok és a hányadék kezelésekor óvatosságra van szükség. A terhes nőket figyelmeztetni kell, hogy óvakodjanak a citotoxikus szerekkel való munkától. Az esetleges törött tárolókat ugyanolyan elővigyázatossággal kell kezelni, és kontaminált hulladéknak kell tekinteni. A kontaminált hulladékot megfelelően címkézett szilárd tárolókban kell elhelyezni. Lásd a "Megsemmisítés" címszó alatt. Amennyiben az oxaliplatin koncentrátum vagy oldatos infúzió érintkezik a bőrrel, akkor azonnal, alaposan vízzel le kell mosni. Amennyiben oxaliplatin koncentrátum, vagy oldatos infúzió kerül a nyálkahártyákra, akkor azt haladéktalanul, alaposan vízzel le kell mosni. Különleges elővigyázatossági rendszabályok az alkalmazással kapcsolatban * NE használjon alumíniumot tartalmazó injekciós szereléket! * NE használja fel hígítatlanul! * Kizárólag 5%-os glükóz oldat használható oldószerként. NE hígítsa az oxaliplatint sóoldattal vagy egyéb kloridiont tartalmazó oldatokkal. * NE keverje egyéb gyógyszerekkel ugyanabban az infúziós tasakban, illetve ne adja egyidőben ugyanazon infúziós szereléken keresztül. * NE keverje lúgos kémhatású gyógyszerekkel, illetve oldatokkal, különösen a következőkkel: 5-fluorouracil , vivőanyagként trometamolt tartalmazó folinsav-készítmények és trometamolsót tartalmazó egyéb gyógyszerek. Lúgos kémhatású gyógyszerek vagy oldatok kedvezőtlenül befolyásolják az oxaliplatin stabilitását. Használati utasítás a folinsavval (FA) való együttes alkalmazásra (kalcium-folinát vagy dikálium-folinát formájában) A 85 mg/m2 oxaliplatin adag 250-500 ml 5%-os glükóz oldattal készült intravénás infúzió formájában 2-6 órán keresztül egyidejűleg adható az 5 %-os glukóz oldattal készült folinsav (FA) intravénás infúzióval, Y-csatlakozót alkalmazva közvetlenül az infúzió beadási helye előtt. A két gyógyszert nem szabad ugyanabban az infúziós tasakban összekeverni. A folinsav nem tartalmazhat vivőanyagként trometamolt, és kizárólag izotóniás, 5%-os glükóz oldattal hígítható. Nem hígítható lúgos oldattal vagy nátrium-klorid, ill. egyéb klorid-tartalmú oldattal. Használati utasítás az 5-fluorouracillal való együttes alkalmazásra Az oxaliplatint mindig a fluoropirimidinek - pl. 5-fluorouracil - beadása előtt kell alkalmazni. Az oxaliplatin beadása után a szereléket alaposan át kell mosni, és ezt követően alkalmazni az 5-fluorouracilt. Az oxaliplatinnal kombinációban adott gyógyszerekre vonatkozó további információk megtalálhatók az előállítók által megadott alkalmazási előírásokban. Koncentrátum oldatos infúzióhoz Felhasználás előtt a koncentrátumot szabad szemmel ellenőrizni kell. Kizárólag tiszta, részecskementes oldatot szabad felhasználni. A gyógyszerkészítmény csak egyszeri használatra szolgál. A fel nem használt koncentrátumot meg kell semmisíteni. Hígítás intravénás infúzióhoz Szívja fel az elkészített alapoldat szükséges mennyiségét az injekciós üvegből, majd hígítsa 5%-os glükóz oldat 250-500 ml-ével úgy, hogy az oxaliplatin koncentrációja 0,20-0,70 mg/ml közé essen. Az oxaliplatin fizikai-kémiai stabilitását 0,20 mg/ml-2,0 mg/ml koncentráció-tartományban igazolták. Iv. infúzió formájában történő alkalmazásra. 5%-os glükóz oldattal hígítva az oldat kémiai és fizikai stabilitását szobahőmérsékleten (15 ?C - 25 ?C) és hűtőszekrényben (2 ?C - 8 ?C) tárolva 24 órán át igazolták. Mikrobiológiai szempontok miatt az infúzióhoz való oldatot haladéktalanul fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, akkor az oldat tárolásának ideje és az alkalmazás előtti körülmények a felhasználó felelősségét képezik, és rendesen nem haladhatják meg a 24 órát 2 ?C és 8 ?C között, kivéve, ha a hígítás ellenőrzötten és hitelesítetten aszeptikus körülmények között történt. Felhasználás előtt az oldatot szabad szemmel meg kell vizsgálni. Csak a tiszta, részecskéktől mentes oldat használható fel! A gyógyszerkészítmény csak egyszeri használatra szolgál. A fel nem használt infúziós oldatot meg kell semmisíteni (lásd lent a "Megsemmisítés" címszó alatt). SOHA nem szabad nátrium-klorid vagy egyéb klorid tartalmú oldatot használni a hígításhoz! Az Oxaliplatin Kabi koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény kompatibilitását különböző PVC alapanyagú infúziós szerelékekkel tesztelték. Infúzió Az oxaliplatin alkalmazásához nincsen szükség előzetes hidrálásra. Az oxaliplatint 250-500 ml 5%-os glükóz oldattal kell hígítani úgy, hogy a koncentrációja meghaladja a 0,20 mg/ml-t, majd perifériás vénán vagy centrális vénás kanülön keresztül, 2-6 óra alatt kell infundálni. Amennyiben az oxaliplatint 5-fluorouracillal együtt alkalmazzák, akkor az oxaliplatin infúziója mindig meg kell, hogy előzze az 5-fluorouracilét. Megsemmisítés A gyógyszerkészítmény maradékait, valamint a hígításhoz és beadáshoz használt anyagokat a citotoxikus anyagokkal kapcsolatos általános kórházi eljárás szerint - a veszélyes hulladékok megsemmisítésére vonatkozó hatályos rendeleteket figyelembe véve - kell megsemmisíteni. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 ?C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg az eredeti csomagolásban tárolandó! A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 5%-os glükóz oldattal való hígítás után az infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (15 ?C - 25 ?C) és hűtőszekrényben (2 ?C - 8 ?C) tárolva 24 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontokat figyelembe véve az infúziós oldatot haladéktalanul fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, akkor az oldat tárolásának ideje és az alkalmazás előtti körülmények a felhasználó felelősségét képezik, és rendesen nem haladhatják meg a 24 órát 2 ?C - 8 ?C közötti tárolás mellett, kivéve, ha a hígítás ellenőrzötten és hitelesítetten steril körülmények között történt. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MAGYARORSZÁGON Fresenius Kabi Hungary Kft. 1025 Budapest, Szépvölgyi út 6. III. em. Magyarország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a készítmény terhes nőknél történő biztonságos alkalmazására vonatkozóan. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást észleltek. Ebből következően az oxaliplatin alkalmazása a terhesség alatt és a fogamzásgátlást nem alkalmazó fertilis korban levő nőknél nem javasolt. Az oxaliplatin csak a beteg megfelelő felvilágosítása után, a magzati kockázatok mérlegelésével, a beteg egyetértésével adható. Hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés idején és abbahagyása után a nőknek további 4 hónapon keresztül. Szoptatás Az oxaliplatinnak az anyatejbe való kiválasztódását nem vizsgálták. Az oxaliplatin-kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt. Termékenység Az oxaliplatin nemzőképtelenséget okozhat, amely irreverzibilis lehet (lásd 4.4 pont). Az oxaliplatin lehetséges genotoxikus hatásai miatt megfelelő fogamzásgátló módszereket kell használni a kezelés alatt és a terápia abbahagyását követően nők esetében 4 hónapig, férfiak esetében 6 hónapig. | 
