Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók: enalapril és lerkanidipin.
ATC kód: C09BB02

A Lercaton Plus egy ACE-gátló (enalapril) és egy kalciumcsatorna-blokkoló (lerkanidipin), két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő gyógyszer fix kombinációja, ami az esszenciális hypertoniában szenvedő betegek kezelésére szolgál.

Enalapril

Az enalapril-maleát az enalapril maleátsója, ami két aminosav, az L-alanin és az L-prolin származéka. Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) olyan peptidil-dipeptidáz, amely az angiotenzin-I átalakulását katalizálja a vazopresszor hatású angiotenzin-II-vé. Az abszorpció után az enalapril enalapriláttá hidrolizálódik, amely gátolja az ACE-t. Az ACE gátlásának hatására a plazma angiotenzin-II-szintje csökken, ami megnövekedett plazma-reninaktivitáshoz (a reninfelszabadulás negatív visszacsatolásának eltávolítása miatt) és csökkent aldoszteronszekrécióhoz vezet.

Mivel az ACE azonos a kinináz-II-vel, az enalapril egy potens vazodepresszor peptid, a bradikinin lebontását is gátolhatja. Ennek a mechanizmusnak az enalapril terápiás hatásaiban betöltött szerepe azonban még nem tisztázott.

Bár az enalapril vérnyomáscsökkentő mechanizmusa elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer szuppressziójának tulajdonítható, az enalapril még alacsony reninszinttel rendelkező betegeknél is antihypertensiv hatású.

Az enalapril alkalmazása hypertensiv betegeknél a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomásértékeket egyaránt csökkenti, a szívfrekvencia jelentős növelése nélkül.

A tünetekkel járó orthostaticus hypotonia nem gyakori. Néhány beteg esetén az optimális vérnyomáscsökkentés beállításához néhány hetes kezelésre is szükség lehet. Az enalapril szedésének hirtelen abbahagyása nem járt gyors vérnyomásnövekedéssel.

Az ACE-aktivitás hatásos gátlása általában 2-4 órával az enalapril egyszeri dózisának szájon át történő bevétele után következik be. A vérnyomáscsökkentő hatás általában egy órával a bevitel után jelentkezik, míg a maximális vérnyomáscsökkenés bevitelt követően 4-6 órával alakul ki. A hatás időtartama dózisfüggő, de kimutatták, hogy a javasolt dózisok alkalmazását követően a vérnyomáscsökkenés és a hemodinamikai hatások legalább 24 órán keresztül fennállnak.

Esszenciális hypertoniában szenvedő betegek körében végzett hemodinamikai vizsgálatokban a vérnyomáscsökkenés a perifériás artériás ellenállás csökkenésével és a perctérfogat (cardiac output, CO) növekedésével járt, és a szívfrekvencia kismértékben vagy egyáltalán nem változott. Az enalapril bevételét követően a vese véráramlása nőtt, míg a glomerulus filtrációs ráta (GFR) változatlan maradt. Nátrium- vagy vízretenció jelét nem tapasztalták. A kezelés előtt alacsony glomerulus filtrációs rátával rendelkező betegeknél azonban a GFR általában megnőtt.

Vesebetegségben szenvedő cukorbeteg és nem cukorbeteg alanyok körében végzett rövid távú klinikai vizsgálatok során az albuminuria, valamint a vizelettel történő IgG- és össz-fehérjeürítés csökkenését figyelték meg enalapril alkalmazása után.

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin- II -receptor -blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin-II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Lerkanidipin

A lerkanidipin a dihidropiridin csoportba tartozó kalcium-antagonista, amely gátolja a kalcium szív- és simaizomba történő transzmembrán beáramlását. A vérnyomáscsökkentő hatás a vascularis simaizmokra kifejtett közvetlen relaxáló hatáson alapul, ami a teljes perifériás ellenállás csökkentésével jár. Rövid farmakokinetikai plazmafelezési ideje ellenére, magas membrán partíciós együtthatója miatt a lerkanidipin tartós antihypertensiv hatással rendelkezik, és magas vascularis szelektivitása miatt nem rendelkezik negatív inotróp hatással.

Mivel a lerkanidipin által létrehozott vasodilatatio fokozatosan alakul ki, reflex tachycardiával kísért akut hypotonia csak ritkán fordult elő a hypertoniás betegek körében.

Más aszimmetrikus 1,4-dihidropiridinekhez hasonlóan, a lerkanidipin vérnyomáscsökkentő hatása is főleg az S-enantiomernek köszönhető.

Enalapril/Lerkanidipin
E hatóanyagok kombinációjának additív antihypertensiv hatása van, így hatékonyabban csökkentik a vérnyomást, mint az egyes komponensek önmagukban.

- Lercaton Plus 10 mg/10 mg filmtabletta
Kulcsfontosságú, III. fázisú, kettős vak, enalapril-kezelés hozzáadásával végzett klinikai vizsgálatban, amit 342, a lerkanidipin 10 mg-os dózisával történő kezelésre nem reagáló (nonresponder, szisztémás diasztolés vérnyomás: 95-114, szisztolés vérnyomás 140-189 Hgmm) beteg körében végeztek, a mélyponti szisztolés vérnyomás csökkenése 5,4 Hgmm-rel nagyobb volt enalapril 10 mg/lerkanidipin 10 mg kombinációja esetén, mint önmagában alkalmazott lerkanidipin 10 mg esetén 12 hetes kettős vak vizsgálat után (-7,7 Hgmm vs. -2,3 Hgmm, p<0,001). A mélyponti diasztolés vérnyomás csökkenése is 2,8 Hgmm-rel nagyobb volt a kombináció, mint a monoterápia esetén (-7,1 Hgmm vs. -4,3 Hgmm, p<0,001). A választ mutatók aránya szignifikánsan nagyobb volt a kombinált kezelés, mint a monoterápia esetén: 41% vs. 24% (p< 0,001) a szisztolés vérnyomás és 35% vs. 24% (p=0,032) a diasztolés vérnyomás esetén. A kombinált kezelésben részesülő betegek szignifikánsan nagyobb aránya tapasztalta a szisztolés (39% vs. 22%, p<0,001) és a diasztolés (29% vs. 19%, p=0,023) vérnyomás normalizálódását a monoterápiában részesülő betegekhez képest. A vizsgálat nyílt, hosszú távú utánkövetési fázisa során megengedett volt a kezelés enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg-ra történő titrálása, amennyiben a vérnyomás 140/90 Hgmm fölött maradt. A titrálásra 221-ből 133 beteg esetében került sor, és a diasztolés vérnyomás ezen esetek egyharmadában normalizálódott.

- Lercaton Plus 20 mg/10 mg filmtabletta
Kulcsfontosságú, III. fázisú, kettős vak, lerkanidipin-kezelés hozzáadásával végzett klinikai vizsgálatban, amit 327, az enalapril 20 mg-os dózisával történő kezelésre nem reagáló (nonresponder, szisztémás diasztolés vérnyomás: 95-114, szisztolés vérnyomás 140-189 Hgmm) beteg körében végeztek, a mélyponti szisztolés (-9,8 vs. -6,7 Hgmm, p=0,013) és diasztolés (-9,2 vs. -7,5 Hgmm, p=0,015) vérnyomás csökkenése szignifikánsan nagyobb volt enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg kombinációja esetén, mint monoterápia esetén. A választ mutatók aránya nem volt szignifikánsan nagyobb a kombinált kezelés, mint a monoterápia esetén (53% vs. 43%, p=0,076 a szisztémás diasztolés és 41% vs. 33%, p=0,116 a szisztolés vérnyomás esetén) és a kombinált kezelésben részesülő betegek közül nem tapasztalták szignifikánsan többen a szisztémás diasztolés (48% vs. 37%, p=0,055) és a szisztémás szisztolés (33% vs. 28%, p=0,325) vérnyomás normalizálódását a monoterápiában részesülő betegekhez képest.

- Lercaton Plus 20 mg/20 mg filmtabletta
Placebo- és aktív kontrollos, randomizált, kettős vak, faktoriális elrendezésű, 1 039 közepes mértékű (rendelőben mért szisztémás diasztolés vérnyomás 100-109 Hgmm, szisztolés vérnyomás < 180 Hgmm és az otthon mért diasztolés vérnyomás ? 85 Hgmm) hypertoniában szenvedő beteg körében végzett vizsgálatban a 20 mg enalaprillal és 20 mg lerkanidipinnel történő kezelésben részesülő betegek körében szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentek a rendelőben és az otthon mért diasztolés és szisztolés vérnyomásértékek mint a placebocsoportban (p<0,001). A rendelőben mért kiindulási mélyponti diasztolés vérnyomásérték klinikailag szignifikánsan nagyobb mértékben változott a kombinált 20 mg/20 mg kezelés (-15,2 Hgmm, n=113) esetén mind az önmagában alkalmazott 20 mg enalapril (-11,3 Hgmm, p=0,004, n=113), illetve 20 mg lerkanidipin (-13,0 Hgmm, p=0,092, n=113) kezeléshez képest. Ehhez hasonlóan a rendelőben mért kiindulási mélyponti szisztolés vérnyomás változásában kombinált, 20 mg/20 mg kezelés (-19,2 Hgmm) és az önmagában alkalmazott 20 mg lerkanidipin (-13,0 Hgmm, p=0,002), illetve 20 mg enalapril (-15,3 Hgmm, p=0,055) kezelés hatására szintén klinikailag jelentős különbség volt megfigyelhető. Az otthon mért szisztolés és diasztolés vérnyomásértékek is klinikailag jelentős mértékben különböztek. A diasztolés (75%) és a szisztolés (71%) vérnyomásértékek szempontjából választ mutató betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a 20 mg/20 mg kombinált kezelési csoportban, mint a placebocsoportban (p<0,001), illetve a két monoterápiás csoportban (p<0,01). A 20 mg/20 mg kombinált kezelésben részesülő betegek körében nagyobb arányban fordult elő a vérnyomás normalizálódása (42%), mint a placebo csoportban (22%).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az enalapril és a lerkanidipin egyidejű alkalmazása során nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciókat.

Az enalapril farmakokinetikája
Felszívódás
A szájon át bevett enalapril gyorsan felszívódik, a szérum-csúcskoncentráció egy órán belül kialakul. A vizelettel történő kiválasztás alapján a szájon át alkalmazott enapalril-maleátnak körülbelül a 60%-a szívódik fel. A szájon át alkalmazott enalapril felszívódását nem befolyásolja, ha étel van a gastrointestinalis traktusban.

Eloszlás
Az abszorpciót követően a szájon át bevett enalapril gyorsan és nagymértékben hidrolizálódik a potens angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor enalapriláttá. Az enalaprilát csúcskoncentrációja a szérumban az enalapril-maleát bevétele után körülbelül 4 órával alakul ki. A szájon át bevett, több dózis enalapril effektív felezési ideje az enalaprilát akkumulációja szempontjából 11 óra. Normál vesefunkcióval rendelkező alanyok esetén az enalaprilát egyensúlyi szérumkoncentrációja a kezelés után négy nappal alakult ki.
A terápiás szempontból releváns teljes koncentrációtartományban a humán plazmaproteinekhez kötődő enalaprilát aránya nem haladja meg a 60%-ot.

Biotranszformáció
Az enalapriláttá történő átalakuláson kívül további jelentős mértékű metabolizmus létére nincs bizonyíték.

Elimináció
Az enalaprilát elsősorban a vesén keresztül választódik ki. A vizeletben található fő komponens az enalaprilát, ami körülbelül a dózis 40%-ának felel meg, valamint a változatlan formájú enalapril (kb. 20%).

Vesekárosodás
Az enalapril- és az enalaprilát-expozíció veseelégtelenségben szenvedő betegek körében fokozott. Az enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 40-60 ml/perc), az enalaprilát egyensúlyi AUC-értéke körülbelül kétszer akkora volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél napi egyszeri 5 mg-os dózis után. Súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance ? 30 ml/perc) esetén az AUC-érték körülbelül 8-szorosára nőtt. Ilyen mértékű vesekárosodásban az enalaprilát effektív felezési ideje és az egyensúlyi koncentráció kialakulásáig eltelt idő több dózis enalapril-maleát bevétele után megnyúlt (lásd 4.2 pont).
Az enalaprilát hemodialízissel eltávolítható az általános keringésből. A dialízis clearance-e 62 ml/perc.

Szoptatás
20 mg enalapril egyszeri per os adását követően 5 postpartum nő esetében az adagolást követően 4-6 órával mértek az anyatejben csúcskoncentrációt (átlag: 1,7 mikrogrammg/l; 0,54-5,9 mikrogrammg/l). Az enalaprilát átlagos csúcskoncentrációja 1,7 mikrogramm/l (1,2 - 2, mikrogramm/l) volt; a csúcsok különböző időpontokban alakultak ki a 24 órás időintervallum alatt. A tejben mért csúcskoncentrációk alapján a becsült maximális bevitel egy kizárólag anyatejjel táplált csecsemő esetén az anyának adott (testtömegre számított) dózis kb. 0,16%-a.
Egyetlen nő esetében, aki 11 hónapon át napi 10 mg enalaprilt kapott per os, az adagolást követően 4 órával jelentkezett a tejben a csúcskoncentráció (2 mikrogramm/l), illetve az adagolást követően 9 órával az enalaprilát csúcskoncentrációja 0,75 mikrogramm/l volt. A tejben az enalapril és enalaprilát 24 órás intervallum alatt mért összkoncentrációja 1,44 mikrogramm/l és 0,63 mikrogramm/l volt. A tejben az enalaprilát koncentrációját nem lehetett meghatározni (<0,2 mikrogramm/l).
Egy anyánál, 5 mg enalapril egyszeri per os adását követően 4 órával, illetve két anyánál 10 mg enalapril egyszeri per os adását követően 4 órával az enalaprilát koncentrációját nem lehetett meghatározni (<0,2 mikrogramm/l). Az enalapril koncentrációját egyik esetben sem határozták meg.

A lerkanidipin farmakokinetikája
Felszívódás
A lerkanidipin szájon át történő alkalmazást követően teljesen felszívódik, a plazma-csúcskoncentráció körülbelül 1,5-3 óra múlva alakul ki.

A lerkanidipin két enantiomerje hasonló plazmaszintprofillal rendelkezik: a plazma-csúcskoncentrációk kialakulásához szükséges idő azonos, a plazma-csúcskoncentráció és az AUC-értékek pedig átlagosan 1,2-szer magasabbak az S-enantiomer esetén. A két enantiomer eliminációs felezési ideje lényegében azonos. A két enantiomer között in vivo nem figyeltek meg átalakulást.

A nagymértékű first-pass metabolizmusnak köszönhetően per os alkalmazott lerkanidipin abszolút biohasznosulása nem éhgyomri körülmények között körülbelül 10%. Egészséges önkéntesek körében azonban az éhgyomorra bevett készítmény biohasznosulása egyharmadára csökken.

A lerkanidipin orális biohasznosulása négyszeresére nő, ha legfeljebb 2 órával, magas zsírtartalmú étkezést követően veszik be. A gyógyszert ennélfogva étkezés előtt kell bevenni.

Eloszlás
A plazmából a szövetekbe és szervekbe jutás gyors és széles körű.

A lerkanidipin plazmaprotein-kötődése meghaladja a 98%-ot. Mivel a plazmaprotein-szintek a súlyos fokú vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetén csökkentek, a gyógyszer szabad frakciója magasabb lehet.

Biotranszformáció
A lerkanidipint a CYP3A4 nagymértékben metabolizálja; az eredeti hatóanyag sem a vizeletből, sem a székletből nem mutatható ki. Túlnyomórészt inaktív metabolitokká alakul át, és a dózis körülbelül 50%-a választódik ki a vizeletbe.

Humán májmikroszómákon végzett in vitro kísérletek szerint a lerkanadipin 20 mg-os dózisának beadása után mért csúcskoncentrációk 160-szorosa, illetve 40-szerese esetén enyhén gátolja a CYP3A4 és a CYP2D6 enzimeket.

Továbbá, humán interakciós vizsgálatok szerint a lerkanidipin nem módosítja a CYP3A4 egyik jellemző szubsztrátja, a midazolám, illetve a CYP2D6 egyik jellemző szubsztrátja, a metoprolol plazmaszintjét. Ezért terápiás dózisban a lerkanidipin várhatóan nem gátolja a CYP3A4, illetve a CYP2D6-enzimek által metabolizált gyógyszerek biotranszformációját.

Elimináció
Az elimináció alapvetően biotranszformáció formájában történik.

A számítások alapján az átlagos terminális eliminációs felezési idő 8-10 óra, és a lipidmembránokhoz történő nagymértékű kötődés miatt a terápiás aktivitás 24 órán keresztül tart. Ismételt alkalmazás után nem mutattak ki akkumulációt.

Linearitás/nem-linearitás
A lerkanidipin per os alkalmazását követően a plazmaszint nem közvetlenül arányos a dózissal (nemlineáris kinetika). 10, 20, ill. 40 mg esetén a plazma-csúcskoncentrációk aránya 1:3:8 volt, és a koncentráció-idő görbe alatti területek aránya 1:4:18 volt, ami a first-pass metabolizmus progresszív szaturációjára utal. Ennek megfelelően a biohasznosulás a dózis növelésével nő.

Különleges betegcsoportok
Kimutatták, hogy a lerkanidipin farmakokinetikája időseknél, valamint enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban és enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló az általános betegpopulációnál megfigyeltekhez. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő vagy dialízisre szoruló betegeknél a gyógyszer nagyobb koncentrációját figyelték meg (körülbelül 70%-kal). A közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodásban szenvedőknél a lerkanidipin szisztémás biohasznosulása megemelkedhet, mivel a gyógyszer metabolizmusa egészséges szervezetben jelentős mértékben a májban zajlik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Enalapril/lerkanidipin kombináció
Az enalapril és lerkanidipin fix kombinációjának esetleges toxicitását patkányokon vizsgálták legfeljebb 3 hónapig tartó per os adagolást követően, valamint két genotoxicitási teszt segítségével. A kombinációban történő alkalmazás nem befolyásolta az egyes komponensek egyedi toxikológiai profilját.

A két összetevőre, az enalaprilra és a lerkanidipinre önmagában az alábbi adatok vonatkoznak:

Enalapril
A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok alapján az enalapiril nem gyakorol negatív hatást a fertilitásra, sem a reproduktivitásra, továbbá nem teratogén. Egy nőstény patkányokkal végzett vizsgálatban az állatoknak a párzást megelőző időszaktól a gesztáció ideje alatt adagolták az enalaprilt, aminek következtében az utódok gyakrabban pusztultak el a szoptatás ideje alatt. Kimutatták, hogy a vegyület átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. Az angiotenzin-konvertáló-enzim gátlószereinek osztálya nemkívánatos hatásokat indukál a magzati fejlődés késői időszakában, ami magzati elhalást, és elsősorban a koponyát érintő kongenitális hatásokat eredményez. Foetotoxicitásról, a méhen belüli növekedési retardációról és nyitott ductus arteriosusról is beszámoltak. Úgy tűnik, hogy ezek a fejlődési rendellenességek részben az ACE-gátlók magzati renin-angiotenzin-rendszerre gyakorolt közvetlen hatásának, részben pedig az anyai hypotonia miatt kialakuló ischaemiának, valamint a magzati-placentáris véráramlás és a magzathoz szállított oxigén-/tápanyagmennyiség csökkenésének következtében alakultak ki.

Lerkanidipin
A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A patkányokon és kutyákon végzett, hosszú távú vizsgálatokban megfigyelt jelentős hatások közvetlenül vagy közvetett módon kapcsolatban voltak a Ca-antagonisták nagy dózisainak ismert hatásaival, amely elsősorban a túlzott farmako