Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szédülés elleni készítmények ATC kód: N07C A01

A betahisztin hatásmechanizmusa csak részben tisztázott. Számos, állatkísérletekkel és humán adatokkkal alátámasztott hipotézis létezik.

? A betahisztin hatással van a hisztaminerg rendszerre:
A betahisztin részleges H1-receptor-agonistaként és H3-receptor-antagonistaként működik az idegszövetben is, H2-receptor-aktivitása elhanyagolható. A betahisztin a preszinaptikus H3-receptorok gátlása és downregulációja révén növeli a hisztaminforgalmat és a hisztaminfelszabadulást.

? A betahisztin képes fokozni a cochlearis területek, valamint az egész agy véráramlását:
Farmakológiai állatkísérletek kimutatták, hogy javítja a belső fülben a stria vascularis keringését, valószínűleg a belső fül mikrocirkulációjában részt vevő praecapillaris sphincterek ellazítása révén.
Kimutatták továbbá, hogy a betahisztin fokozza emberben az agyi vérkeringést.

? A betahisztin elősegíti a vestibularis kompenzációt:
A betahisztin állatokban egyoldali neurectomia után gyorsítja a vestibularis funkciók regenerálódását a centrális vestibularis kompenzáció elősegítése révén; ezt a hatást a hisztaminforgalom és a hisztaminfelszabadulás upregulációja jellemzi és a H3-receptor-antagonizmus közvetíti. Vestibularis neurectomia után emberben is csökkent a regenerálódáshoz szükséges idő betahisztinnel történő kezelés mellett.

? A betahisztin megváltoztatja a vestibularis magvakban a neuronok tüzelését:
A betahisztin dózisfüggően gátolja a neuronok tüzelési aktivitását a lateralis és medialis vestibularis magvakban.

Az állatkísérletekben igazolt farmakodinámiás jellemzők hozzájárulhatnak a betahisztinnek a vestibularis rendszerre gyakorolt pozitív terápiás hatásához.

A betahisztin hatásosságát Méniere-betegségben szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatokban bizonyították: a vertigórohamok súlyosságában és gyakoriságában egyaránt javulás következett be.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A per os alkalmazott betahisztin könnyen és csaknem teljes mértékben felszívódik a gasztrointesztinális traktus bármely részéből. Felszívódás után a hatóanyag gyorsan és csaknem teljes mértékben 2-piridil-ecetsavvá (2-PAA) metabolizálódik. A betahisztin plazmaszintje nagyon alacsony. Éppen ezért minden farmakokinetikai vizsgálat alapja a 2-PAA szintjének mérése a plazmában és a vizeletben. Étkezés utáni bevétel esetén a Cmax alacsonyabb, mint éhgyomorra történő alkalmazáskor. A betahisztin teljes felszívódása azonban hasonló a két esetben. Ez azt mutatja, hogy a táplálékbevitel csupán lelassítja a betahisztin felszívódását.

Eloszlás
A betahisztinnek kevesebb, mint 5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció
Felszívódás után a betahisztin gyorsan és csaknem teljes mértékben 2-PAA-vá metabolizálódik, amelynek nincs farmakológiai hatása. A betahisztin per os alkalmazását követően a 2-PAA plazmakoncentrációja (és vizeletben mért koncentrációja) a maximumot egy órával a bevétel után éri el, majd csökken, féléletideje körübelül 3,5 óra.

Elimináció
A 2-PAA rögtön ki is ürül a vizelettel. 8 és 48 mg közötti dózistartományban az eredeti adagnak mintegy 85%-a fellelhető a vizeletben. Magának a betahisztinnek a vesén át vagy széklettel történő kiürülése csekély jelentőségű.

Linearitás
Orális alkalmazás során 8 és 48 mg közötti dózistartományban a kiürülési arány állandó, ami azt jelzi, hogy a betahisztin farmakokinetikája lineáris, továbbá hogy a metabolizmusában részt vevő útvonal nem telített.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Krónikus toxicitás
Idegrendszeri mellékhatásokat észleltek kutyák és majmok esetében intravénásan alkalmazott 120 mg/ttkg és ennél nagyobb adagok után.
Per os alkalmazott betahisztin-dihidrokloriddal krónikus toxicitási vizsgálatokat patkányokon és kutyákon végeztek, 18, ill. 6 hónapig. A patkányok az 500 mg/ttkg adagot, a kutyák pedig a 25 mg/ttkg adagot a klinikai kémiai és a hematológiai paraméterek megváltozása nélkül tolerálták. Ezeknél az adagoknál a kezelés nem idézett elő szövettani elváltozásokat. 300 mg/ttkg-ig emelt adagok esetében a kutyáknál hányást tapasztaltak. Egy szakirodalomban megjelent publikáció arról számolt be, hogy egy patkányokon 39 mg/ttkg és ennél nagyobb betahisztinadagokkal végzett 6 hónapos kísérlet után egyes szövetekben hyperaemiát észleltek. A publikációban korlátozott mennyiségű adatot közöltek, ezért ennek az észlelésnek a jelentősége nem világos.

Mutagén és karcinogén potenciál
A betahisztin nem mutagén hatású.
Speciális karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek betahisztin-dihidrokloriddal. Mindazonáltal a patkányokon végzett 18 hónapos krónikus toxicitási vizsgálat során a hisztopatológiai vizsgálat nem mutatott ki tumort, neoplazmát vagy hyperplasiát. A betahisztin-dihidroklorid 500 mg/ttkg-ig terjedő adagolásban nem mutatott karcinogén potenciált ebben a korlátozott terjedelmű, 18 hónapos vizsgálatban.

Reprodukciós toxicitás
A betahisztinnek a reprodukcióra való hatására vonatkozólag korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Egy patkányokon végzett egygenerációs vizsgálatban a napi 250 mg/ttkg orális betahisztin dózis nem volt negatív hatással sem a hímek, sem a nőstények fertilitására, sem a foetus beágyazódására, sem az ellésre, sem az utódok szoptatás alatt tapasztalt életképességére. Nem tapasztaltak abnormalitást az elválasztott patkányoknál sem. 10, ill. 100 mg/ttkg betahisztin adaggal per os kezelt vemhes nyulak esetében sem tapasztaltak negatív hatásokat a foetusok beágyazódását, vitalitását vagy súlyát illetőleg, és nem észleltek a foetusoknál csontrendszeri vagy lágyszöveti rendellenességeket sem. Ezekből a vizsgálatokból az a következtetés vonható le, hogy a betahisztinnek nem volt kimutatható hatása a releváns reprodukciós paraméterekre ezekben a patkányokon, ill. nyulakon végzett vizsgálatokban. A betahisztin nem teratogén. A szóban forgó vizsgálatok kísérletes jellege miatt azonban a kockázatot nem lehet teljes mértékben kizárni.