Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta MIRAPEXIN 0,26 mg retard tabletta A tabletta fehér-törtfehér színű, kerek, metszett élű, és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P1 jelöléssel, a másik oldalon pedig a Boehringer Ingelheim cég logójával) van ellátva. MIRAPEXIN 0,52 mg retard tabletta A tabletta fehér-törtfehér színű, kerek, metszett élű, és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P2 jelöléssel, a másik oldalon pedig a Boehringer Ingelheim cég logójával) van ellátva. MIRAPEXIN 1,05 mg retard tabletta A tabletta fehér-törtfehér színű, ovális, és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P3 jelöléssel, a másik oldalon pedig a Boehringer Ingelheim cég logójával) van ellátva. MIRAPEXIN 1,57 mg retard tabletta A tabletta fehér-törtfehér színű, ovális, és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P12 jelöléssel, a másik oldalon pedig a Boehringer Ingelheim cég logójával) van ellátva. MIRAPEXIN 2,1 mg retard tabletta A tabletta fehér-törtfehér színű, ovális, és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P4 jelöléssel, a másik oldalon pedig a Boehringer Ingelheim cég logójával) van ellátva. MIRAPEXIN 2,62 mg retard tabletta A tabletta fehér-törtfehér színű, ovális, és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P13 jelöléssel, a másik oldalon pedig a Boehringer Ingelheim cég logójával) van ellátva. MIRAPEXIN 3,15 mg retard tabletta A tabletta fehér-törtfehér színű, ovális, és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P5 jelöléssel, a másik oldalon pedig a Boehringer Ingelheim cég logójával) van ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBoehringer Ingelheim International GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL MIRAPEXIN 0,26 mg retard tabletta 0,375 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként, ami 0,26 mg pramipexolnak felel meg. MIRAPEXIN 0,52 mg retard tabletta 0,75 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként, ami 0,52 mg pramipexolnak felel meg. MIRAPEXIN 1,05 mg retard tabletta 1,5 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként, ami 1,05 mg pramipexolnak felel meg. MIRAPEXIN 1,57 mg retard tabletta 2,25 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként, ami 1,57 mg pramipexolnak felel meg. MIRAPEXIN 2,1 mg retard tabletta 3 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként, ami 2,1 mg pramipexolnak felel meg. MIRAPEXIN 2,62 mg retard tabletta 3,75 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként, ami 2,62 mg pramipexolnak felel meg. MIRAPEXIN 3,15 mg retard tabletta 4,5 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként, ami 3,15 mg pramipexolnak felel meg. Megjegyzés: A pramipexol szakirodalomban közölt dózisai a sóformára vonatkoznak. Ennek megfelelően a pramipexol adagolását pramipexol bázisra és (zárójelben) pramipexol sóra is megadjuk. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása hipromellóz 2208 kukoricakeményítő karbomer 941 vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A MIRAPEXIN felnőttek számára az idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésére javallott önmagában (levodopa nélkül) vagy levodopával kombinációban, vagyis a betegség lefolyása során, egészen a késői stádiumokig, amikor a levodopa hatása csökken vagy nem egyenletes, és ingadozó terápiás hatás ("end of dose" vagy "on-off" fluktuációk) lép fel. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A MIRAPEXIN retard tabletta a pramipexol napi egyszeri adagolású, szájon át adandó gyógyszerformája. A kezelés bevezető szakasza A pramipexol kezdő adagja 0,26 mg bázis (0,375 mg só) naponta, ezt fokozatosan, 5-7 napos időközönként kell növelni. Ha nem jelentkeznek elviselhetetlen mellékhatások, a fenntartó adagot a maximális terápiás hatást biztosító szintre kell növelni. A MIRAPEXIN retard tabletta dózisemelésének ütemezése Hét Napi adag (mg bázis) Napi adag (mg só) 1. 0,26 0,375 2. 0,52 0,75 3. 1,05 1,5 Ha további dózisnövelés szükséges, akkor ezt hetente, a pramipexol bázisra vonatkozóan napi 0,52 mg-os (a sóra vonatkozóan 0,75 mg-os) lépcsőkben kell végezni a maximális napi adag 3,15 mg bázis (4,5 mg só) eléréséig. Megjegyzendő azonban, hogy 1,05 mg bázis (1,5 mg só) feletti napi adag esetén nagyobb eséllyel jelentkezik aluszékonyság (lásd 4.8 pont). A MIRAPEXIN tablettát szedő betegeket egyik napról a másikra át lehet állítani ugyanolyan napi adagnak megfelelő MIRAPEXIN retard tablettára. A MIRAPEXIN retard tablettára történő átállítást követően a dózist a beteg terápiás válasza alapján kell módosítani (lásd 5.1 pont). Fenntartó kezelés A pramipexol egyéni napi adagja 0,26 mg-tól maximum 3,15 mg-ig terjedhet, bázisra számítva (a só esetében: 0,375 mg-tól maximum 4,5 mg-ig). A kulcsfontosságú klinikai vizsgálatok során a dózisemelés ideje alatt hatásosnak bizonyult legkisebb napi adag 1,05 mg, bázisra számítva (a só esetében: 1,5 mg). A további dózismódosítást a klinikai válasz és a mellékhatások megjelenésének függvényében kell végezni. A klinikai vizsgálatok résztvevőinek kb. 5%-át kezelték 1,05 mg bázisnál (1,5 mg sónál) alacsonyabb dózissal. Előrehaladott Parkinson-kórban - ha a levodopa adagjának csökkentését tervezik - előnyös lehet 1,05 mg bázisnál (1,5 mg sónál) nagyobb pramipexol napi adagot alkalmazni. A beteg egyéni reakcióitól függően ajánlott a levodopa adagját csökkenteni a MIRAPEXIN dózisának emelése és a fenntartó kezelés alatt egyaránt (lásd 4.5 pont). Kihagyott adag Ha a beteg kihagyott egy adagot, és ezt még 12 órán belül észreveszi, vegye azt be, amint lehet. Ha azonban az adag kimaradását több mint 12 órával később veszi észre, akkor hagyja ki az elfelejtett adagot, és a következő adagot a szokásos időben vegye be. A kezelés abbahagyása A dopaminerg terápia hirtelen abbahagyása neuroleptikus malignus szindrómát vagy dopamin-agonista megvonási szindrómát idézhet elő. A pramipexol adagját naponta bázisra számítva 0,52 mg-mal (só esetében: 0,75 mg-mal) kell csökkenteni a bázisra számítva 0,52 mg-os (a só esetében: 0,75 mg) napi adag eléréséig. Ezt követően naponta bázisra számítva 0,26 mg-mal (só esetében: 0,375 mg) kell csökkenteni a napi adagot (lásd 4.4 pont). A dopamin-agonista megvonási szindróma fokozatos dóziscsökkentés mellett is megjelenhet, és átmeneti dózisnövelésre lehet szükség, mielőtt a fokozatos dóziscsökkentést folytatni lehetne (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A pramipexol eliminációja a veseműködés függvénye. A következő adagolási rendet célszerű betartani: Nem szükséges csökkenteni a napi adagot vagy az adagolás gyakoriságát, ha a kreatinin-clearance 50 ml/perc felett van. Ha a beteg kreatinin-clearance 30-50 ml/perc között van, a kezelést másnaponta adott MIRAPEXIN 0,26 mg retard tablettával kell elkezdeni. Elővigyázatosan kell eljárni, és a terápiás választ, valamint a tolerálhatóságot gondosan kell értékelni, mielőtt egy hét után napi egyszeri adagolásra térnek át. Ha a dózis további emelése szükséges, a napi adagot hetente 0,26 mg pramipexol bázissal lehet emelni a maximális 1,57 mg pramipexol bázis (2,25 mg só) napi dózisig. 30 ml/perc alatti kreatinin-clerance esetén a MIRAPEXIN retard tabletta alkalmazása nem javasolt, mivel erre a betegpopulációra vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A MIRAPEXIN tabletta alkalmazása mérlegelendő. Ha a vesefunkció a fenntartó kezelés alatt romlik, a fenti ajánlásokat kell figyelembe venni. Májkárosodás Májelégtelenségben szenvedő betegeknél a dózis módosítása valószínűleg nem szükséges, mivel a felszívódott hatóanyag körülbelül 90%-a a veséken keresztül választódik ki. Mindazonáltal nem vizsgálták a májelégtelenségnek a MIRAPEXIN farmakokinetikájára gyakorolt potenciális hatását. Gyermekek és serdülők A MIRAPEXIN biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A MIRAPEXIN retard tablettánek gyermekeknél és serdülőknél Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, nem szabad szétrágni, ketté- vagy összetörni. A tabletta étkezés közben vagy az étkezések közötti időben egyaránt bevehető, és lehetőleg minden nap ugyanabban az időben kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vesekárosodásban szenvedő Parkinson-kóros betegek kezelésére a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően csökkentett adagban kell alkalmazni a MIRAPEXIN-t. Hallucinációk A dopaminagonistákkal és a levodopával folytatott kezelés ismert mellékhatásaként hallucinációk jelentkezhetnek. Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy (elsősorban vizuális) hallucinációk felléphetnek. Dyskinesis Előrehaladott Parkinson-kórban levodopa és MIRAPEXIN kombinált alkalmazása esetén a MIRAPEXIN dózistitrálásának kezdeti szakaszában dyskinesis alakulhat ki. Ha ez történik, csökkenteni kell a levodopa adagját. Dystonia Parkinson-kórban szenvedő betegeknél alkalmanként axialis dystoniáról számoltak be a pramipexolkezelés megkezdése, illetve a dózis fokozatos emelése kapcsán, beleértve az antecollist, a camptocormiát és a pleurothotonust is (Pisa-szindróma). Bár a dystonia lehet a Parkinson-kór tünete, ezeknél a betegeknél a tünetek javultak a pramipexol adagjának csökkentése, illetve a gyógyszer megvonása után. Amennyiben dystonia jelentkezik, felül kell vizsgálni a dopaminerg gyógyszeres rezsimet, és mérlegelni kell a pramipexol adagjának módosítását. Hirtelen elalvás és aluszékonyság A pramipexol alkalmazása során aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódok fordultak elő, mindenekelőtt Parkinson-kóros betegekben. Ritkán arról is beszámoltak, hogy a hirtelen elalvás a napi tevékenységek végzése közben, olykor tudatosulás vagy figyelmeztető jelek nélkül következett be. Minderről a betegeket is tájékoztatni kell, és figyelmeztetni kell őket, hogy a MIRAPEXIN-kezelés ideje alatt körültekintéssel vezessenek gépjárművet, ill. üzemeltessenek gépeket. Azoknak a betegeknek, akiknél már előfordult aluszékonyság és/vagy hirtelen elalvási epizód, tilos gépjárművet vezetniük vagy gépeket kezelniük. Ezen kívül az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása is megfontolható. A lehetséges additív hatások miatt a pramipexollal együtt csak körültekintéssel szabad más szedatív gyógyszert bevenni, ill. alkoholt fogyasztani (lásd 4.5, 4.7 és 4.8 pont). Impulzuskontroll-zavarok A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulását. A betegeknek és gondozóiknak tisztában kell lenniük azzal, hogy impulzuskontroll-zavarok viselkedésbeli tünetei - beleértve a kóros szerencsejáték-szenvedélyt, a fokozott libidót, a hiperszexualitást, a költekezési, vásárlási vagy falási kényszert, illetve a túlevést - jelentkezhetnek a dopaminagonistákkal, többek között MIRAPEXIN-nel kezelt betegeknél. Ilyen tünetek kialakulásakor meg kell fontolni a dózis csökkentését/fokozatos leállítását. Mánia és delírium A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a mánia és a delírium kialakulását. A betegeknek és gondozóiknak fel kell hívni a figyelmét, hogy a pramipexollal kezelt betegeknél mánia és delírium fordulhat elő. Ilyen tünetek kialakulásakor meg kell fontolni a dóziscsökkentést/fokozatos leállítást. Pszichotikus betegek Pszichotikus betegek csak abban az esetben kezelhetők dopaminagonistákkal, ha a lehetséges előnyök felülmúlják a kockázatokat. A pramipexol és antipszichotikus gyógyszerek kombinált alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). Szemészeti ellenőrzés Rendszeres időközönként vagy látászavar kialakulásakor ajánlott szemészeti vizsgálatot végezni. Súlyos cardiovascularis betegség Súlyos cardiovascularis betegségben körültekintően kell eljárni. A dopaminerg terápiával összefüggő posturalis hypotensio általános kockázata miatt - különösen a kezelés kezdetén - célszerű ellenőrizni a vérnyomást. Neuroleptikus malignus szindróma A dopaminerg terápia hirtelen megvonásakor neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tüneteket jelentettek (lásd 4.2 pont). Dopaminagonista-megvonási szindróma (DAWS) DAWS megjelenését jelentették a dopamin-agonisták adása mellett, beleértve a pramipexolt is (lásd 4.8 pont). Parkinson-kóros betegeknél a kezelés abbahagyását a pramipexol fokozatos dóziscsökkentésével kell végezni (lásd 4.2 pont). Korlátozott mennyiségű adatok alapján megállapítható, hogy az impulzus kontroll zavarokban szenvedő betegek, illetve akik nagy napi dózisban és/vagy nagy kumulatív dózisban kapnak dopamin-agonistákat, nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve a DAWS kialakulását tekintve. A megvonási tünetek közé tartozik a levertség, szorongás, depresszió, fáradékonyság, verejtékezés és fájdalom, melyek esetleg nem enyhülnek a levodopa hatására. A pramipexol-kezelés fokozatos leépítése és abbahagyása előtt a betegeket tájékoztatni kell az esetleges megvonási tünetekről. A fokozatos leépítés és abbahagyás alatt a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Súlyos és/vagy tartósan fennálló tünetek esetén meg kell fontolni a pramipexol legalacsonyabb hatásos adagjának átmeneti adagolását. Gyógyszermaradványok a székletben Néhány beteg a székletben megjelenő gyógyszermaradványokról számolt be, amelyek az ép MIRAPEXIN retard tablettára hasonlíthatnak. Amennyiben a beteg ilyen megfigyelésről számol be, az orvosnak újra kell értékelnie a beteg terápiára adott válaszát. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A MIRAPEXIN nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A pramipexol hallucinációkat és aluszékonyságot okozhat. A MIRAPEXIN-nel kezelt betegeket, akiknél aluszékonyság és/vagy hirtelen elalvási epizódok tapasztalhatók, figyelmeztetni kell, hogy mindaddig tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy az éberség csökkenése esetén önmaguk vagy mások súlyos vagy halálos sérülésének veszélyével járó tevékenységektől (pl. gépek kezelése), amíg az említett rendellenességek már megszűntek (lásd még 4.4, 4.5 és 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A jelentős túladagolásról nincsenek klinikai adatok. A dopaminagonista farmakodinámiás tulajdonságaiból adódó várt mellékhatások a hányinger, a hányás, a hyperkinesis, a hallucinációk, az izgatottság és a hypotensio. A dopaminagonisták túladagolására nincs ismert antidotum. Központi idegrendszeri izgalom tüneteinek észlelésekor neuroleptikum adására lehet szükség. Túladagolás esetén általános szupportív kezelést kell alkalmazni gyomormosással, intravénás folyadékpótlással, orvosi szén adásával és EKG-monitorozással. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Plazmafehérje-kötődés A pramipexol rendkívül csekély mértékben (< 20%) kötődik plazmafehérjékhez, és emberben elhanyagolható mértékű a biotranszformációja. Ennélfogva nem valószínű, hogy kölcsönhatásba lépne más, a plazmafehérje-kötődést vagy biotranszformáción keresztül az eliminációt befolyásoló gyógyszerekkel. Mivel az antikolinerg szerek főként biotranszformáción keresztül eliminálódnak, ezért ilyen kölcsönhatás valószínűsége kicsi - jóllehet az antikolinerg szerekkel való kölcsönhatást nem tanulmányozták. Nincs farmakokinetikai interakció a szelegilinnel és a levodopával. Az aktív renalis eliminációs utak inhibitorai/kompetitorai A cimetidin kb. 34%-kal csökkenti a pramipexol renalis clearance-ét, minden bizonnyal a vesetubulusok kationos szekréciós transzportrendszerének gátlásával. Ezért a vesén keresztül aktív transzportfolyamatok révén eliminálódó, ill. az ezen mechanizmusokat gátló gyógyszerek, például a cimetidin, az amantadin, a mexiletin, a zidovudin, a ciszplatin, a kinin és a prokainamid és a pramipexol között felléphet kölcsönhatás, ami a pramipexol csökkent clearance-ét eredményezheti. A pramipexol adagjának csökkentése megfontolandó, ha ezeket a gyógyszereket a MIRAPEXIN-nel együtt adják. Kombináció levodopával MIRAPEXIN és levodopa kombinált alkalmazása esetén a MIRAPEXIN dózisának növelésével párhuzamosan ajánlott csökkenteni a levodopa, ill. változatlanul hagyni az egyéb antiparkinson gyógyszerek adagját. A lehetséges additív hatások miatt a pramipexollal együtt csak körültekintéssel szabad más szedatív gyógyszert bevenni, ill. alkoholt fogyasztani (lásd 4.4, 4.7 és 4.8 pont). Antipszichotikus gyógyszerek A pramipexol és antipszichotikus gyógyszerek kombinált alkalmazása kerülendő (lásd 4.4. pont), pl. ha antagonista hatások várhatók. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A placebokontrollos vizsgálatok összesített eredményeinek elemzése alapján az összesen 1778, pramipexollal kezelt és 1297, placebót szedő Parkinson-kóros betegnél gyakran jelentettek mellékhatásokat mindkét csoportban. A pramipexolt kapó betegek 67%-a, míg a placebót kapó betegek 54%-a legalább egy gyógyszermellékhatásról beszámolt. A gyógyszermellékhatások többsége általában a terápia korai szakaszában kezdődik, és legtöbbjük rendszerint elmúlik, még akkor is, ha a terápiát folytatják. A mellékhatások - az egyes szervrendszereken belül - gyakoriság (a mellékhatást várhatóan tapasztaló betegek száma) szerint lettek felsorolva, az alábbi kategóriák szerint: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A Parkinson-kóros betegeknél leggyakrabban jelentett (? 5%) gyógyszermellékhatások, melyek a placebóhoz képest a pramipexol-kezelés esetén gyakrabban jelentkeznek a hányinger, a dyskinesis, a hypotensio, a szédülés, az aluszékonyság, az álmatlanság, a székrekedés, a hallucinációk, a fejfájás és a fáradtság voltak. Az aluszékonyság előfordulási gyakorisága - 1,5 mg pramipexol sót meghaladó napi dózis alkalmazása esetén - növekedett (lásd 4.2 pont). A levodopával való kombináció esetén gyakrabban jelentkezett dyskinesis mint gyógyszermellékhatás. A kezelés kezdeti szakaszában hypotensio léphet fel, különösen, ha túlságosan gyors ütemben növelik a pramipexol adagját. Szervrendszer Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzés ek pneumonia Endokrin betegségek és tünetek elégtelen antidiuretikushor mon-szekréció1 Pszichiátriai kórképek álmatlanság, hallucinációk, szokatlan álmok, zavartság impulzuskontr oll-zavarok és kényszeres viselkedés tünetei vásárlási kényszer kóros szerencsejátékszenvedély, nyugtalanság, hiperszexualitás, érzékcsalódás, libidozavar, paranoia, delírium, falási kényszer1, hyperphagia1 mánia Idegrendszeri betegségek és tünetek aluszékonyság, szédülés, dyskinesis fejfájás hirtelen elalvás, amnesia, hyperkinesis, syncope Szembetegsége k és szemészeti tünetek látásromlás, beleértve a kettőslátást, a homályos látást és a csökkent látásélességet is Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek szívelégtelenség1 Érbetegségek és tünetek hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe, csuklás Emésztőrendsze ri betegségek és tünetek hányinger székrekedés, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei túlérzékenység, viszketés, bőrkiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság, perifériás oedema dopaminagonist a-megvonási szindróma, beleértve a levertséget, a szorongást, a depressziót, a fáradtságot, a verejtékezést és a fájdalmat is Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testtömegcsökkenés, beleértve az étvágy csökkenését is testtömegnövekedés 1 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követően tapasztalták. A gyakoriság 95%-os bizonyossággal nem magasabb a "nem gyakori" kategóriánál, de alacsonyabb lehet. A gyakoriságot nem lehet pontosan meghatározni, mivel a mellékhatás nem fordult elő a 2762, pramipexollal kezelt, Parkinson-kórban szenvedő beteg adatait tartalmazó klinikai vizsgálati adatbázisban. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Aluszékonyság A pramipexol alkalmazása során gyakran fordul elő aluszékonyság, emellett nem gyakran kifejezett napközbeni aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódok is felléphetnek (lásd még 4.4 pont). Libidozavarok A pramipexol-kezelés során nem gyakran a libidozavarok (fokozott vagy csökkent) fordulhatnak elő. Impulzuskontroll-zavarok A dopaminagonistákkal, köztük a MIRAPEXIN-nel kezelt betegeknél is kóros szerencsejátékszenvedély, fokozott libido, hiperszexualitás, költekezési, vásárlási vagy falási kényszer, illetve túlevés jelentkezhet (lásd 4.4 pont). Egy 3090 Parkinson-kóros beteget magában foglaló keresztmetszeti, retrospektív szűrés és esetkontroll vizsgálat során az összes dopaminerg vagy nem dopaminerg kezelést kapó beteg 13,6%-ánál jelentkezett egy impulzuskontroll-zavar a megelőző 6 hónapban. A megfigyelt manifesztációk közé tartozik a kóros szerencsejáték-szenvedély, a vásárlási vagy falási kényszer és a kényszeres szexuális viselkedés (hiperszexualitás). Az impulzuskontroll-zavarok lehetséges független kockázati tényezői közé tartozott a dopaminerg kezelés és a nagyobb dózisú dopaminerg kezelés, a fiatalabb életkor (? 65 év), a nőtlenség/hajadonság és a beteg által jelentett, családban előfordult szerencsejátékszenvedély. Dopaminagonista-megvonási szindróma Dopaminagonisták - köztük a pramipexol - fokozatos leépítésekor vagy elhagyásakor nem motoros mellékhatások léphetnek fel. A tünetek közé tartozik a levertség, a szorongás, a depresszió, a fáradtság, a verejtékezés és a fájdalom (lásd 4.4 pont). Szívelégtelenség Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során a pramipexollal kezelt betegeknél szívelégtelenségről számoltak be. Egy farmakoepidemiológiai vizsgálatban összefüggést találtak a pramipexol használata és a szívelégtelenség magasabb kockázata között ahhoz képest, mint amikor nem alkalmaztak pramipexolt (a megfigyelt kockázati arány: 1,86; 95%-os CI, 1,21-2,85). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Parkinson-kór elleni gyógyszerek, dopaminagonisták, ATC kód: N04BC05 Hatásmechanizmus A pramipexol a dopaminreceptorok D2-alcsoportjához nagy szelektivitással és specificitással kötődő dopaminagonista, mely a D3-receptorok iránt is mutat affinitást, és teljes értékű intrinszik aktivitást fejt ki. A pramipexol a corpus striatum dopaminreceptorainak ingerlésével enyhíti a Parkinson-kórban kialakuló mozgászavart. Az állatkísérletek eredményei alapján a dopamin szintézisét, felszabadulását és anyagcseréjét is gátolja. Farmakodinámiás hatások Pramipexollal kezelt egészséges önkéntesekben a prolaktinelválasztás dózisfüggő csökkenését észlelték. Egy egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a MIRAPEXIN retard tabletta dózisát a javasoltnál gyorsabban (3 naponként) emelték a 3,15 mg pramipexol bázis (4,5 mg só) napi dózisra, vérnyomás- és szívfrekvencia-emelkedést figyeltek meg. Ilyen hatásokat betegeken végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság Parkinson-kór esetén A pramipexol enyhíti az idiopátiás Parkinson-kór okozta panaszokat és tüneteket. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során hozzávetőleg 1800, Hoehn-Yahr I-V. stádiumú Parkinson-kórban szenvedő beteget kezeltek pramipexollal. Ezek közül kb. 1000 résztvevő előrehaladottabb stádiumú betegségben szenvedett, egyidejű levodopa-kezelésben részesült, és motoros szövődményeket is elszenvedett. A kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalatai szerint korai vagy előrehaladott stádiumú Parkinson-kórban kb. 6 hónapig nem csökken a pramipexol hatásossága. A 3 évnél is hosszabb időtartamú nyílt klinikai vizsgálatok során sem észlelték a kezelés hatásosságának csökkenését. Egy kettős vak, 2 év időtartamú kontrollos vizsgálat során a pramipexollal elkezdett kezelés - a levodopa kezdő terápiához képest - szignifikánsan késleltette a motoros szövődmények kialakulását, ill. csökkentette ezek gyakoriságát. A motoros szövődmények kialakulásának késleltetésére gyakorolt pramipexol-hatás értékelésekor azt is szem előtt kell tartani, hogy a levodopa hatására (az UPDRS [Egységesített Parkinson-kór Pontozóskála] pontszám átlagos változása alapján ítélve) nagyobb mértékben javultak a motoros működések. A hallucinációk és az aluszékonyság a pramipexolcsoportban általában véve a dózisemelés alatt volt összességében gyakoribb. Azonban nem volt jelentős különbség a fenntartó kezelés ideje alatt. Parkinson-kóros betegek pramipexol-kezelésének elkezdése előtt célszerű mindezt fontolóra venni. A MIRAPEXIN retard tabletta hatásosságát és biztonságosságát a Parkinson-kór kezelésében egy multinacionális gyógyszerfejlesztési programban vizsgálták, amely 3 randomizált, kontrollos vizsgálatból állt. Két vizsgálatot korai Parkinson-kórban, egy vizsgálatot pedig előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő betegeken végeztek. A MIRAPEXIN retard tabletta fölényét a placebóhoz képest 18 hetes kezelés után mutatták ki mind a primer (UPDRS II. + III. rész pontszáma), mind a kulcsfontosságú szekunder (CGI-I és PGI-I reszponderarány) hatásossági végpontok tekintetében egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben összesen 539, korai Parkinson-kóros beteget vizsgáltak. A hatásosság fennmaradását 33 hétig kezelt betegeknél mutatták ki. A MIRAPEXIN retard tabletta nem volt kevésbé hatásos az azonnali felszabadulású pramipexol tablettával összehasonlítva az UPRDS II. + III. rész pontszámának 33. héten történt meghatározása alapján. Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban összesen 517, előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő, egyidejűleg levodopával is kezelt betegnél a MIRAPEXIN retard tabletta fölényét a placebóhoz képest 18 hetes kezelés után mutatták ki mind a primer (UPDRS II. + III. rész pontszáma), mind a kulcsfontosságú szekunder ("off" időszak) hatásossági végpontok tekintetében. A MIRAPEXIN tablettáról ugyanolyan napi dózisú MIRAPEXIN retard tablettára egyik napról a másikra történő átállítás hatásosságát és tolerálhatóságát egy kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték korai Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. A hatásosság a 103, MIRAPEXIN retard tablettára átállított betegből 87-nél megmaradt. Ebből a 87 betegből 82,8%-nál nem változtattak a dózison, 13,8%-nál emelték, és 3,4%-nál csökkentették az adagot. Annak a 16 betegnek a felénél, akik az UPRDS II. + III. rész pontszáma alapján nem feleltek meg a tartós hatásosság kritériumának, a kiindulási értékhez képest észlelt változást nem ítélték klinikailag relevánsnak. A MIRAPEXIN retard tablettára átállított betegek közül csak egynél jelentkezett a gyógyszer leállításához vezető gyógyszermellékhatás. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a MIRAPEXIN vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Parkinson-kórban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A szájon át adott pramipexol teljes mértékben felszívódik. Abszolút biohasznosulása meghaladja a 90%-ot. Egy I.fázisú vizsgálatban, amelyben a pramipexol azonnali hatóanyag-leadású és retard tabletta formáját hasonlították össze éhgyomri állapotban, az ugyanazon napi dózisú, naponta egyszer adott MIRAPEXIN retard tabletta és a naponta háromszor adott MIRAPEXIN tabletta minimum és csúcs plazmakoncentrációja, valamint expozíciója (AUC) megegyezett. A naponta egyszer adott MIRAPEXIN retard tabletta esetén kevésbé ingadozik 24 órán belül a pramipexol plazmakoncentrációja, mint a naponta háromszor adott, azonnali hatóanyag-leadású pramipexol tabletta esetében. A maximális plazmakoncentrációk a naponta egyszer adott MIRAPEXIN retard tabletta bevétele után körülbelül 6 órával alakulnak ki. Az expozíció dinamikus egyensúlyi állapota legkésőbb 5 napos folyamatos adagolást követően alakul ki. Az egyidejűleg elfogyasztott táplálék általában nem csökkenti a pramipexol biohasznosulását. Magas zsírtartalmú étkezést követően egyetlen dózis után a csúcskoncentráció (Cmax) körülbelül 24%-os, többszöri adagolás után pedig mintegy 20%-os emelkedését észlelték, a csúcskoncentráció pedig körülbelül 2 órával később alakult ki egészséges önkénteseknél. A teljes expozíciót (AUC) az egyidejűleg elfogyasztott étel nem befolyásolta. A Cmax emelkedését nem tekintették klinikailag relevánsnak. A MIRAPEXIN retard tabletta biztonságosságát és hatásosságát igazoló fázis III. fázisú vizsgálatokban a betegek az utasítás szerint a vizsgálati gyógyszert étkezésre való tekintet nélkül vették be. Míg a testtömeg nincs hatással az AUC-re, azt találták, hogy a megoszlási térfogatot és így a csúcskoncentrációt (Cmax) befolyásolja. 30 kg-os testtömegcsökkenés a Cmax 45%-os emelkedését eredményezi. Azonban a Parkinson-kóros betegeken végzett III.fázisú vizsgálatokban kimutatták, hogy a testtömeg a MIRAPEXIN retard tabletta terápiás hatását és tolerálhatóságát klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolta. A pramipexol farmakokinetikája lineáris, plazmaszintjének interindividuális ingadozása csekély. Eloszlás Emberben a pramipexol rendkívül csekély mértékben (< 20%) kötődik plazmafehérjékhez; megoszlási térfogata jelentős (400 liter). Patkányban magas (a plazmaszint nyolcszorosának megfelelő) koncentrációt ér el az agyszövetben. Biotranszformáció A pramipexol csupán kismértékben metabolizálódik az emberi szervezetben. Elimináció Az elimináció fő útvonala a változatlan pramipexol renalis excretiója. A 14C-izotóppal jelzett dózis kb. 90%-a a vesén keresztül választódik ki, míg a székletben kevesebb mint 2% található. A pramipexol teljes clearance-e kb. 500 ml/perc, a renalis clearance kb. 400 ml/perc. Eliminációs felezési ideje (t1/2) eltérő, fiatalokban 8 óra, időskorúakban 12 óra. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során funkcionális - minden bizonnyal a pramipexol túlzott mértékben érvényesülő farmakodinamikai hatásainak tulajdonítható, javarészt központi idegrendszeri, ill. a női reproduktív rendszeren mutatkozó - reakciókat észleltek. Minisertésben a diastolés és a systolés vérnyomás, valamint a szívfrekvencia csökkenését figyelték meg; majomban vérnyomáscsökkentő hatást mutattak ki. A pramipexol szaporodási funkciókra kifejtett lehetséges hatásait patkányon és nyúlon tanulmányozták. A pramipexol patkányoknál és nyulaknál nem volt teratogén, de az anyaállatra toxikus dózisok patkányoknál embriotoxikus hatásúnak bizonyultak. A kísérletekhez felhasznált állatfajokat és a tanulmányozott paraméterek szűk körét figyelembe véve a pramipexol terhességre és nemzőképességre kifejtett hatásai nem teljesen tisztázottak. Patkányok szexuális érésében (pl. a praeputium szeparálódásában és a vagina megnyílásában) késést figyeltek meg. Ennek humán relevanciája nem ismert. A pramipexol nem fejtett ki genotoxikus hatást. Az egyik karcinogenitási vizsgálat során hím patkányokban Leydig-sejt-hyperplasia, ill. -adenoma kialakulását észlelték, minden bizonnyal a pramipexol prolaktinelválasztást gátló hatásának következményeként. Ennek a megfigyelésnek embereknél a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. Ugyanez a vizsgálat azt is megállapította, hogy a 2 mg/kg vagy nagyobb dózisban adott pramipexol só albínó patkányokban retinadegenerációt okoz. Ezen utóbbi elváltozást nem észlelték normális pigmentációjú patkányokban és egy másik, albínó egereken elvégzett karcinogenitási vizsgálat során, sőt egyetlen más vizsgált állatfajnál sem. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése OPA/alumínium/PVC-alumínium buborékcsomagolás. Buborékcsomagolásonként 10 retard tablettát tartalmaz. 1, 3 vagy 10 buborékcsomagolást (10, 30 vagy 100 retard tabletta) tartalmazó doboz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) MIRAPEXIN 0,26 mg retard tabletta EU/1/97/051/013-015 MIRAPEXIN 0,52 mg retard tabletta EU/1/97/051/016-018 MIRAPEXIN 1,05 mg retard tabletta EU/1/97/051/019-021 MIRAPEXIN 1,57 mg retard tabletta EU/1/97/051/028-030 MIRAPEXIN 2,1 mg retard tabletta EU/1/97/051/022-024 MIRAPEXIN 2,62 mg retard tabletta EU/1/97/051/031-033 MIRAPEXIN 3,15 mg retard tabletta EU/1/97/051/025-027 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. február 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. február 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A terhességre és szoptatásra gyakorolt hatást nem tanulmányozták ember esetén. A pramipexol patkányon és nyúlon nem bizonyult teratogén hatásúnak, ugyanakkor patkányban az anyaállatokra toxikus dózisban embriotoxikus hatást fejtett ki (lásd 5.3 pont). A MIRAPEXIN alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, hacsak nem egyértelműen szükséges, pl. ha a várható előny felülmúlja a lehetséges magzati kockázatot. Szoptatás Mivel a pramipexol-kezelés emberben gátolja a prolaktinelválasztást, ezáltal valószínűleg a tejelválasztást is. Embernél nem vizsgálták, hogy a pramipexol kiválasztódik-e az anyatejbe. Patkányban az izotóppal jelzett pramipexol a plazmaszintet meghaladó koncentrációban dúsult az anyatejben. Humán adatok hiányában a MIRAPEXIN alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt. Ha alkalmazása elkerülhetetlen, abba kell hagyni a szoptatást. Termékenység Nem végeztek az emberi termékenységre gyakorolt hatásokat értékelő vizsgálatokat. Állatkísérletekben a pramipexol, mint az a dopaminagonistáknál várható, befolyásolta az ösztruszciklusokat, és rontotta a nőstények fertilitását. Ugyanakkor ezek a vizsgálatok nem mutattak ki a hím állatok fertilitását közvetlenül vagy közvetve befolyásoló káros hatásokat. | 
