Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszupresszánsok, tumornekrózis faktor alfa (TNF-alfa) inhibitorok, ATC kód: L04AB05

Hatásmechanizmus

A Cimzia nagyfokú affinitással rendelkezik a humán TNF-alfa-hoz és 90 pM disszociációs konstanssal
(KD) kötődik hozzá. A TNF-alfa a gyulladást előidéző egyik kulcs-citokinin, amely központi szerepet játszik a gyulladásos folyamatban. A Cimzia szelektíven semlegesíti a TNF-alfa-t (4 ng/ml IC90 elegendő a humán TNF-alfa gátlásához, in vitro L929 rágcsáló fibrosarcoma citotoxicitás vizsgálatban) de nem neutralizálja a lymphotoxin alfa-t (TNF-béta).

A Cimzia kimutatottan dózisfüggő módon semlegesíti a membránhoz kötött, oldható humán TNF-alfa-t. Monocyták és Cimzia együttes inkubációja a lipopoliszacharid (LPS)-indukálta TNF-alfa- és IL1-béta-termelés dózisfüggő gátlását eredményezte humán monocytákban.

A Cimzia nem tartalmazza a teljes antitestben normális körülmények között jelen lévő kristályosítható fragmentum (Fc) régiót, ezért in vitro nem fixálja a komplementet, illetve nem okoz antitestfüggő, sejtmediált citotoxicitást. Nem indukál apoptosist in vitro humán perifériás vérből vett monocytákban vagy lymphocytákban, továbbá nem idéz elő neutrophil degranulatiót.

Klinikai hatásosság

Rheumatoid arthritis
A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát 2 randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték 18 éves, illetve ennél idősebb olyan betegeknél, akiknél az aktív rheumatoid arthritis diagnózisát az American College of Rheumatology (ACR) következő kritériumai szerint állították fel; RA-I (RAPID 1) és RA-II (RAPID 2). A betegek mindegyikének legalább 9 vagy ennél
több ízülete volt duzzadt és érzékeny, továbbá a kiindulást megelőzően legalább 6 hónapja szenvedtek aktív RA-ben. A Cimziát mindkét vizsgálatban szubkután alkalmazták orálisan adagolt MTX-szel kombinálva, minimum 6 hónapig, stabil, 2 hónapon keresztül legalább heti 10 mg-os dózisokban. Az MTX-szen kívül egyéb DMARD és Cimzia kombinációjáról nincsenek tapasztalatok.

A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban (C-EARLY) értékelték DMARD-naív, aktív RA-ban szenvedő felnőtt betegeknél. A C-EARLY vizsgálatban olyan 18 éves, illetve ennél idősebb betegek vettek részt, akiknek legalább 4 vagy ennél több ízülete volt duzzadt és érzékeny, és akiknél egy éven belül közepesen súlyos vagy súlyos, aktív és progresszív RA-t diagnosztizáltak (a 2010-es ACR / European League Against Rheumatism (EULAR) besorolási kritériumai alapján). A vizsgálat kezdetén a betegek diagnózisától eltelt idő átlagosan 2,9 hónap volt, és a betegek DMARD-naívak voltak (beleértve a MTX-ot is). Mind a Cimziával, mind pedig a placebóval kezelt csoportban a 0. héten MTX adagolását kezdték el (heti 10 mg-os dózsban), amit a 8. hétig fokozatosan emeltek a maximális tolerálható dózis eléréséig (a megengedett minimális dózis: 15 mg/hét, a megengedett maximális dózis: 25 mg/hét volt), és ezt az adagot a vizsgálat során végig fenntartották (a MTX átlagos dózisa a 8. hét után a placebo esetében 22,3 mg, a Cimzia-csoportban pedig 21,2 mg volt).

Vizsgálat száma
Betegszám
Aktív adagolási séma
A vizsgálat céljai

RA-I
(52 hét)
982
400 mg (a
0.,2.,4. héten)
MTX-szel
200 mg vagy 400 mg kéthetente MTX-szel
A kezelés értékelése jelek és tünetek tekintetében, továbbá a strukturális károsodás megakadályozása.
Közös elsődleges végpontok: ACR 20 a 24. héten és a kiinduláshoz képest az mTSS változása az 52. héten
RA-II (24 hét)
619
400 mg (a
0.,2.,4. héten)
MTX-szel
200 mg vagy 400 mg kéthetente MTX-szel
A kezelés értékelése jelek és tünetek tekintetében továbbá a strukturális károsodás megakadályozása.
Elsődleges végpont: ACR 20 a 24. héten.
C-EARLY
(52 hét)
879
400 mg (a 0.,2,4. héten)
MTX-szel
200 mg kéthetente
MTX-szel
A kezelés értékelése a panaszok és tünetek tekintetében, továbbá a strukturális károsodás megakadályozása a DMARD-naív betegeknél.
Elsődleges végpont: tartós remisszióban* levő betegek aránya az 52. héten.
2. táblázat A klinikai vizsgálat ismertetése mTSS: módosított összes Sharp pontszám (modified Total Sharp Score)
*A tartós remisszió definíciója az 52. héten: a DAS28[ESR] < 2,6 mind a 40., mind az 52. héten.

Panaszok és tünetek
Az RA-I és RA-II klinikai vizsgálat eredményei a 3. táblázatban láthatók. Mindkét vizsgálatban már
az első, illetve a második héttől kezdődően statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányú ACR 20 és ACR 50 válasz volt elérhető a placebóhoz képest. Ezek a terápiás válaszok végig fennmaradtak az 52 (RA-I), illetve a 24 hét során (RA-II). Az RA-I-ben kezdetben aktív kezelésre randomizált 783 beteg közül 508 fejezte be az 52 hetes placebokontrollos kezelést és lépett be a nyílt végű kiterjesztett vizsgálatba. Közülük 427 fejezte be a 2 éves, nyílt végű további vizsgálatot, náluk összesen 148 héten át tartott a Cimzia expozíció. A megfigyelt ACR 20 válaszarány ebben az időpontban 91% volt. A DAS28 (ESR) kiinduláshoz mért csökkenése (RA-I) ugyancsak szignifikánsan magasabb (p < 0,001) volt az 52. héten (RA-I), illetve a 24. héten (RA-II) a placebóval összehasonlítva és végig fennmaradt a RA-I nyílt végű, kiterjesztett vizsgálatának két éve alatt.

3. táblázat ACR válaszok az RA-I és RA-II klinikai vizsgálatokban

RA-I vizsgálat
Metotrexáttal kombinálva
(24 és 52 hét)
RA-II vizsgálat
Metotrexáttal kombinálva
(24 hét)
Válasz
Placebo + MTX

N = 199
Cimzia
200 mg + MTX kéthetente

N = 393
Placebo + MTX

N = 127
Cimzia
200 mg + MTX kéthetente

N = 246
ACR 20
24. hét

14%

59%**

9%

57%**
52. hét
13%
53%**
N/A
N/A

8%

37%**

3%

33%**
52. hét
8%
38%**
N/A
N/A

3%

21%**

1%

16%*
52. hét
4%
21%**
N/A
N/A
Jelentős klinikai válasza.
1%
13%**

Cimzia vs. placebo: * p ? 0,01, ** p < 0,001
a. A jelentős klinikai válasz definíciója: ACR 70 válasz elérése minden értékeléskor, folyamatosan, 6 hónapon keresztül.
A kezelések összehasonlításakor Wald p-értékekre hivatkoztak, melyeket a kezelésre és régiókra vonatkozó tényezőkön alapuló logisztikai regresszió alkalmazásával állapítottak meg.
A százalékos válaszarány az adatokat szolgáltató egyének számán (n) alapszik, addig a végpontig vagy időpontig, amely N-től eltérő lehet.

A C-EARLY vizsgálat teljesítette az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpontjait. A vizsgálat legfontosabb eredményeit a 4. táblázat mutatja be.

4. táblázat: C-EARLY vizsgálat: a tartós remisszióban levő és a tartósan alacsony betegségaktivitású betegek százalékos aránya az 52. héten
Válasz
Placebo+MTX N = 213
Cimzia 200 mg + MTX N = 655
Tartós remisszió*
(DAS28(ESR) < 2,6 mind a 40., mind az 52. héten)
15,0%
28,9%**
Tartósan alacsony betegségaktivitás
(DAS28(ESR) ? 3,2 mind a 40., mind az 52. héten)
28,6%
43,8%**
*A C-EARLY vizsgálat elsődleges végpontja (az 52. hétig)
Teljes elemzett halmaz, a hiányzó adatok esetében a non-reszponder imputálás módszert alkalmazták.
**Cimzia+MTX vs placebo+MTX: p < 0,001
A p-értéket egy logisztikus regressziós modellel becsülték, a kezelésre, a régióra és a vizsgálat kezdetén az RA diagnózisa óta eltelt időre (? 4 hónap vs > 4 hónap) vonatkozó faktorokkal.

A Cimzia+MTX csoport betegeinél már a 2. héten a DAS28 (ESR) kiindulási értékéhez viszonyított, nagyobb mértékű csökkenését figyeltek meg, mint a placebo+MTX csoport esetében, és ez folytatódott az 52. hétig (p < 0,001 minden viziten). A remisszió (DAS28(ESR) < 2,6), az alacsony
betegségaktivitási (Low Disease Activity) állapot (DAS28(ESR) ? 3,2), az ACR50 és az ACR70 vizitenkénti értékelése azt igazolta, hogy a Cimzia+MTX kezelés gyorsabb és nagyobb válaszokat eredményezett, mint a placebo+MTX kezelés. Ezek az eredmények fennmaradtak a DMARD-naív betegek 52 hetes kezelése folyamán.

Röntgennel igazolt válasz
Az RA-I-ben az ízületi struktúra-károsodását az 52. héten röntgennel igazolt módszerekkel mérték és az mTSS, illetve komponenseinek változásával, az eróziós pontszámmal, továbbá az ízületi rés szűkületi (JSN) pontszámmal fejezték ki, és hasonlították össze a kiindulási értékekkel. A Cimziát kapó betegek, a placebóval kezeltekhez képest szignifikánsan kisebb mértékű, röntgennel igazolt progressziót mutattak a 24., illetve 52. héten (lásd a 5. táblázat). A placebocsoportban a betegek 52%-ánál nem következett be röntgennel igazolt progresszió (mTSS ? 0,0) az 52. héten, szemben a Cimzia 200 mg-ot kapó kezelési csoport 69%-os arányával.

Placebo + MTX
N = 199
Átlag (SD)
Cimzia 200 mg + MTX
N = 393
Átlag (SD)
Cimzia 200 mg + MTX -
Placebo + MTX
Átlagos különbség
mTSS
52. hét 2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4
Eróziós
pontszám
1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

52. hét 1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0
5. táblázat Az RA-I 12 hónapja alatt bekövetkezett változások a p-értékek 0,001-nél kisebbek voltak mind az mTSS-re, mind az erózióra vonatkozóan és ? 0,01 mindkét időpontban a JSN pontszám esetében. Minden egyes mérésben egy
variancia-kovariancia-elemzést (ANCOVA) csatoltak a kiinduláshoz képest rangsorolt változásokhoz, amelyekben tényezőként a régió és a kezelés szerepelt, illetve a kiindulási besorolás, mint kovariáns.

Az RA-I-ben kezdetben aktív kezelésre randomizált 783 beteg közül 508 fejezte be az 52 hetes
placebokontrollos kezelést és lépett be a nyílt végű kiterjesztett vizsgálatba.
A strukturális károsodás progressziójának tartós gátlását igazolták a fenti betegek 449 fős alcsoportjában, akik legalább 2 évig folytatták a Cimzia-kezelést (RA-I, illetve nyílt végű kiterjesztett vizsgálat) és értékelhető adatokat szolgáltattak a kétéves periódus végén.

A C-EARLY vizsgálatban a Cimzia+ MTX kezelés - összahasonlítva a placebo+MTX-tal - gátolta a röntgennel igazolt progressziót az 52. héten (lásd 6. táblázat). A placebo+MTX csoport betegeinek 49,7%-ánál nem tapasztaltak röntgennel igazolt progressziót az 52. héten (változás az mTSS-ben:
? 0,5), szemben a Cimzia+MTX csoport 70,3%-ával (p < 0,001).

6. táblázat Röntgennel igazolt változás az 52. héten a C-EARLY vizsgálatban

Placebo +MTX
N = 163
Átlag (SD)
Cimzia 200 mg + MTX
N = 528
Átlag (SD)
Cimzia 200 mg + MTX - Placebo +MTX Különbség*
mTSS
52. hét
1,8 (4,3)
0,2 (3,2)**
-0,978 (-1,005; -0,500)
Eróziós pontszám
52. hét
1,1 (3,0)
0,1 (2,1)**
-0,500 (-0,508; -0,366)
JSN pontszám
52. hét
0,7 (2,3)
0,1 (1,7)**
0,000 (0,000; 0,000)
Röntgennel igazolt halmaz, lineáris extrapolációval.
*A változás Hodges-Lehmann-féle pontbecslése és 95%-os aszimptotikus konfidencia intervallum (Moses).
**Cimzia+MTX vs placebo+MTX p < 0,001. A p-értéket egy ANCOVA modellel becsülték, figyelembe véve a kezelés, a régió és a vizsgálat kezdetén az RA diagnózisa óta eltelt idő rangsorát (? 4 hónap vs > 4 hónap) mint faktorokat és a kiindulási rangsort mint kovariánst.

Fizikai funkcióban mérhető válasz és az egészséggel kapcsolatos eredmények
Az RA-I és RA-II során a Cimzia-kezelésben részesülő betegek, a placebóval összevetve, az Egészségi Állapot Kiértékelő Kérdőív Rokkantsági Index (Health Assessment Questionnaire - Disability Index [HAQ-DI]) és a fáradtságot (kimerültséget) jelző Kimerültség Értékeső Skála
(Fatigue Assesment Scale [FAS]) alapján jelentős javulásról számoltak be a fizikai funkciók terén az első héttől kezdődően, egészen a vizsgálatok befejezéséig. A Cimziával kezelt betegek a placebóhoz képest mindkét vizsgálatban szignifikánsan nagyobb mértékű javulást jeleztek az SF-36 kérdőív Fizikai és Mentális Komponens Összesítőjében (Physical and Mental Component Summary), továbbá minden terület pontszámai alapján. A fizikai funkciókban, illetve az egészséggel kapcsolatos életminőségben (HRQoL) bekövetkezett javulások további 2 évig fennmaradtak az RA-I kiterjesztett, nyílt végű vizsgálatában. A placebo-terápiában részesülőkhöz képest a Cimziával kezelt betegek statisztikailag szignifikáns javulásról számoltak be a Munka Termelékenységének Felmérése során.

A C-EARLY vizsgálatban a Cimzia+MTX-tal kezelt betegek az 52. héten a fájdalom jelentős javulásáról számoltak be az arthritises fájdalom beteg által történő értékelése (Patient Assessment of Arthritis Pain - PAAP) alapján: - 48,5 vs - 44,5 (a legkisebb négyzetek módszere szerinti átlag) (p < 0,05).

DoseFlex klinikai vizsgálat:
A Cimzia kétféle adagolásának (kéthetenként 200 mg és négyhetenként 400 mg) hatásosságát és biztonságosságát placebóval összehasonlítva értékelték egy 18 hetes, nyílt, bevezető ("run-in") fázisban és egy 16 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyben olyan, ACR kritériumok alapján diagnosztizált, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegek vettek részt, akik MTX-ra nem megfelelően reagáltak.

A betegek a vizsgálat kezdeti, nyílt periódusában a 0., a 2. és a 4. héten 400 mg Cimzia telítő dózist, majd kéthetenként 200 mg Cimziát kaptak. A 16. héten reszpondernek bizonyuló (ACR 20 választ elérő) betegeket a 18. héten randomizálták kéthetenként 200 mg Cimziára, négyhetenként 400 mg Cimziára, illetve placebóra, MTX-tal kombinálva további 16 héten át (a teljes vizsgálati időtartam:
34 hét). Az aktív bevezető ("run-in") periódust követően ez a 3 csoport jól kiegyensúlyozott volt a klinikai válasz tekintetében (ACR 20: 83-84% a 18. héten).

A vizsgálat elsődleges végpontja az ACR 20 reszponderek aránya volt a 34. héten. A 34. heti eredményeket az 7. táblázat mutatja be. A 34. héten mindkét Cimzia adagolás tartós klinikai választ és a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott. Az ACR 20 végpontot mind a kéthetenként adott 200 mg, mind a négyhetenként adott 400 mg Cimzia esetében elérték.

7. táblázat A 34. heti ACR válasz a DoseFlex klinikai vizsgálatban
Kezelés a 0-16. hét között
400 mg Cimzia + MTX a 0., a 2. és a 4. héten, majd 200 mg
Cimzia + MTX kéthetenként
Randomizált, kettős vak kezelés a 18-34. hét között

Placebo + MTX

N = 69
200 mg Cimzia
+ MTX
kéthetenként
N = 70
400 mg Cimzia
+ MTX
négyhetenként N = 69
ACR 20
p-érték*
45% N/A
67%
0,009
65%
0,017
ACR 50
p-érték*
30% N/A
50%
0,020
52%
0,010
ACR 70
p-érték*
16% N/A
30%
0,052
38%
0,005
N/A = nem alkalmazható
* A Cimzia 200 mg vs. placebo és a Cimzia 400 mg vs. placebo összehasonlítások Wald p-értékeit egy logisztikai regressziós modellel becsülték, kezelésre vonatkozó faktorokkal.

Axiális spondyloarthritis (röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritis és spondylitis ankylopoetica alpopulációk)

AS001
A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (AS001) értékelték 325, legalább 18 éves olyan betegnél, aki az Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) axiális spondyloarthritisre vonatkozó besorolási feltételei szerint legalább 3 hónapja szenved felnőttkori, aktív axiális spondyloarthritisben. A teljes axiális spondyloarthritisben szenvedő populáció alcsoportokat foglalt magában, a röntgennel igazolt spondylitis ankylopoeticat (AS) (más néven röntgennel igazolt axiális spondyloarthritis), illetve azt, amelyben nem volt röntgennel igazolt axiális spondyloarthritis, [nraxSpA]). A betegeknek a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ? 4-es értéke, a gerincfájdalomnak a 0-tól 10-ig terjedő Numerical Rating Scale (NRS) skálán mért ? 4-es értéke szerint, valamint a megemelkedett CRP vagy a Mágneses Rezonancia Képalkotással (MR) frissen igazolt sacroileitis alapján betegségük aktív volt. A betegek nem tolerálták vagy nem megfelelően reagáltak legalább egy NSAID-re. Összesen a betegek 16%-a részesült korábban TNF-gátló kezelésben. A betegeket a Cimzia 400 mg-os telítő dózisával vagy placebóval kezelték a 0.,
2. és 4. héten (mindkét kezelés esetében), majd kéthetenként adott 200 mg Cimziával, vagy négyhetenként adott 400 mg Cimziával, illetve placebóval folytatták a kezelést. A betegek 87,7%-a egyidejűleg NSAID-t kapott. Az elsődleges hatásossági végpont a 12. héten mért ASAS20 válaszarány volt.
A vizsgálat 24 hetes kettős vak, placebokontrollos kezelési priódusát egy 24 hetes dózis-vak kezelési periódus és egy 156 hetes nyílt kezelési periódus követte. A vizsgálat maximális időtartama 204 hét volt. Az összes beteg Cimzia-kezelésben részesült mind a dózis-vak, mind a nyílt követési periódusban. Összesen 199 beteg (a randomizált betegek 61,2%-a) vett részt a vizsgálatban a 204. hétig.

Legfontosabb hatásossági eredmények
Az AS001 klinikai vizsgálat 12. hetében a kéthetenként 200 mg Cimziával kezelt betegek 58%-a és a négyhetenként 400 mg Cimziával kezelt betegek 64%-a érte el az ASAS20 választ, összehasonlítva a placebóval kezelt betegek 38%-ával (p < 0,01). A teljes populációban az ASAS20 reszponderek százalékos aránya az 1. héttől a 24. hétig minden viziten (p ? 0,001 valamennyi viziten) klinikai szempontból releváns és szignifikánsan magasabb volt a kéthetenként 200 mg Cimziával és a négyhetenként 400 mg Cimziával kezelt csoportban, a placebocsoporthoz képest. A 12. és a 24. héten az ASAS40 reszponderek aránya magasabb volt a Cimziával kezelt csoportban, a placebóval összehasonlítva.

Hasonló eredményeket kaptak mind a spondylitis ankylopoeticás, mind a röntgennel nem igazolt
axiális spondyloarthritises alcsoportokban. A nőbetegek ASAS20 válasza statisztikailag nem különbözött szignifikánsan a placebótól a 12. heti időpontig, csak azt követően.

Az ASAS 5/6, a Részleges Remisszió és a BASDAI-50 esetében statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak a 12. és a 24. héten, és ez mind a teljes populációban, mind az alcsoportokban a 48. hétig fennmaradt. Az AS001 klinikai vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményeit az 8. táblázat mutatja be. Azoknál a betegeknél, akik bennmaradtak a vizsgálatban, az összes legfontosabb hatásossági eredmény fent említett javulása megmaradt a 204. hétig, minden bevont betegnél és az alcsoportokban is.

8. táblázat Az AS001 klinikai vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei (a betegek százalékában)

Paraméterek

Spondylitis ankylopoetica (AS)
Röntgennel nem igazolt axiális
spondyloarthritits
Axiális
spondyloarthritis teljes
populáció

Placebo N = 57
Cimzia, összes
adagolási típus(a)
N = 121
Placebo N = 50
Cimzia, összes
adagolási típus(a)
N = 97
Placebo
N = 107

Cimzia, összes
adagolási típus(a)
N = 218
ASAS20(b,c)
12. hét
24. hét

37% 33%

60%*
69%**

40% 24%

61%*
68%**

38% 29%

61%** 68%**
ASAS40(c,d)
12. hét
24. hét

19% 16%

45%** 53%**

16% 14%

47%** 51%**

18% 15%

46%** 52%**
ASAS 5/6(c,d)
12. hét
24. hét

9% 5%

42%** 40%**

8% 4%

44%** 45%**

8% 5%

43%** 42%**
Részleges remisszió(c,d)
12. hét
24. hét

2%
7%

20%**
28%**

6%
10%

29%**
33%**

4%
9%

24%**
30%**
BASDAI 50(c,d)
12. hét
24. hét

11% 16%

41%** 49%**

16% 20%

49%** 57%**

13% 18%

45%** 52%**
(a) Cimzia összes adagolási típus = 400 mg telítő dózissal történő kezelés a 0., 2. és 4. héten, majd kéthetenként 200 mg Cimzia, illetve négyhetenként 400 mg Cimzia adagolás a 0., 2. és 4. héten
400 mg telítő dózissal történő kezelés után
(b