Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Általános figyelmeztetések
Az Onglyza nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, illetve diabeteses ketoacidózis kezelésére.
Az Onglyza nem helyettesíti az inzulint az inzulin terápiára szoruló betegeknél.
Akut pancreatitis
A DPP-4 inhibitorok alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával járt. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tünetéről: az állandó, súlyos hasi fájdalomról. Ha felmerül a pancreatitis gyanúja, az Onglyza adását fel kell függeszteni; ha az akut pancreatitis igazolódik, akkor az Onglyza adását nem szabad újra elkezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel.
A szaxagliptin forgalomba hozatalát követő tapasztalatok során a spontán mellékhatás jelentésekben előfordult az akut pancreatitis.
Vesekárosodás
Azoknál a betegeknél, akiknél a GFR-érték < 45 ml/perc, a javasolt adag 2,5 mg, naponta egyszer. A szaxagliptin alkalmazása a haemodialysist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem javasolt. Az Onglyza adásának elkezdése előtt a vesefunkció vizsgálata javasolt, és a szokásos ellenőrzési rendnek megfelelően a veseműködés vizsgálatát azután is rendszeresen el kell végezni (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A szaxagliptint fokozott óvatossággal kell alkalmazni közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, továbbá súlyos májkárosodásban szenvedőknél alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.2 pont).
Köztudottan hypoglykaemiát okozó gyógyszerekkel történő alkalmazás
A szulfonilurea és az inzulin ismerten hypoglykaemiát okoz. Ezért Onglyzával történő együttadáskor szükségessé válhat a szulfonilurea vagy az inzulin kisebb dózisban való alkalmazása a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében.
Túlérzékenységi reakciók
Az Onglyzát nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknél korábban bármilyen súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezett valamely dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorral szemben (lásd 4.3 pont).
A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során, beleértve a spontán mellékhatás jelentéseket és a klinikai vizsgálatokat is, a szaxagliptin alkalmazásával összefüggésben a következő mellékhatásokat jelentették: súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciót, az anaphylaxiás sokkot és az angiooedemát is. Amennyiben a szaxagliptin alkalmazása mellett súlyos túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, az Onglyza adását abba kell hagyni, meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).
A bőr betegségei és tünetei
Majmok végtagjain megjelenő fekélyes és nekrotikus bőrelváltozásokról számoltak be nem-klinikai, toxikológiai vizsgálatokban (lásd 5.3 pont). Klinikai vizsgálatokban nem figyelték meg a bőrelváltozások gyakoribb előfordulását. A DPP-4 gátlók osztályával összefüggésben, a posztmarketing alkalmazás során beszámoltak bőrkiütések jelentkezéséről. A bőrkiütést, mint mellékhatást az Onglyzával kapcsolatban is jelentették (lásd 4.8 pont). Ezért a diabeteses betegek rutin követése során a bőrbetegségek és tünetek, mint pl. hólyagosodás, fekélyesedés és bőrkiütés, folyamatos ellenőrzése javasolt.
Bullosus pemphigoid
A forgalomba hozatalt követően kórházi ellátást igénylő bullosus pemphigoid eseteket jelentettek a DPP-4-inhibitorok alkalmazásakor, beleértve a szaxagliptint is. A bejelentett esetekben, a helyi vagy szisztémás immunszuppresszív kezelésre és a DPP-4-inhibitorok abbahagyására a betegek általában reagáltak. Ha egy betegnél a szaxagliptin adásakor hólyagok vagy eróziók alakulnak ki és felmerül a bullosus pemphigoid gyanúja, akkor a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni és a diagnózis illetve a megfelelő kezelés megállapításához bőrgyógyásszal történő konzultációt kell mérlegelni (lásd 4.8 pont).
Szívelégtelenség
A New York Heart Association funkcionális osztályozás (NYHA functional classification) szerinti III-IV. stádiumú betegekkel szerzett tapasztalat még mindig korlátozott. A SAVOR-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a szaxagliptinnel kezelt betegeknél a szívelégtelenség miatti hospitalizáció arányának kisfokú növekedését figyelték meg, ugyanakkor oki összefüggést nem állapítottak meg (lásd 5.1 pont). A kiegészítő analízis nem jelzett a NYHA stádiumok közötti megkülönböztető hatást. Elővigyázatosság indokolt azoknál az Onglyzával kezelt betegeknél, akiknél fennáll a szívelégtelenség miatti hospitalizáció ismert kockázata, mint például szívelégtelenség a kórtörténetben vagy közepes - súlyos vesekárosodás. A betegeket tájékoztatni kell a szívelégtelenség jellemző tüneteiről és arról, hogy az ilyen tünetek észlelését azonnal jelezzék kezelőorvosuknak.
Arthralgia
A DPP-4 inhibitorok forgalomba hozatalát követő jelentésekben ízületi fájdalomról számoltak be, mely súlyos is lehet (lásd 4.8 pont). A betegek a gyógyszer abbahagyását követően a tünetek enyhülését tapasztalták, és néhány beteg az azonos vagy egyéb DPP-4 inhibitor kezelés újrakezdését követően a tünetek ismételt megjelenéséről számolt be. A gyógyszeres kezelés elkezdését követően a tünetek első megjelenése gyors is lehet, vagy hosszabb kezelési időszak után is kialakulhatnak. A gyógyszeres kezelés felfüggesztését egyedileg kell értékelni, ha a betegnél súlyos ízületi fájdalom jelentkezik.
Csökkent immunválaszú betegek
Csökkent immunválaszú betegek, pl. szervátültetésen átesett, vagy a humán immunhiányos betegség tünetegyüttesével diagnosztizált betegek, az Onglyza klinikai vizsgálataiban nem vettek részt. Ezért a szaxagliptin hatásosságát és biztonságossági profilját ezeknél a betegeknél nem állapították meg.
Erős CYP3A4 induktorokkal történő együttes alkalmazás
CYP3A4 induktorok, mint pl. karbamazepin, dexametazon, fenobarbitál, fenitoin és rifampicin, alkalmazása gyengítheti az Onglyza vércukorszint-csökkentő hatását (lásd 4.5 pont).
Laktóz
A tabletták laktóz-monohidrátot tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Onglyza elhanyagolható mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Gépjármű vezetésekor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy a szaxagliptin vizsgálatokban beszámoltak szédülésről. Emellett a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, amikor az Onglyzát más, olyan antidiabetikus gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy hypoglykaemiát okoznak (pl. inzulin, szulfonilureák).
4.9 Túladagolás
Az Onglyza, 2 héten át per os szedve, legfeljebb napi 400 mg-os dózisban (ez a javasolt dózis 80-szorosa), nem gyakorolt a QTc-szakaszra vagy szívritmusra klinikailag jelentős hatást. Túladagolás esetén a megfelelő szupportív kezelést meg kell kezdeni, úgy ahogy azt a beteg klinikai állapota megkívánja. A szaxagliptin és fő metabolitja hemodialízissel eltávolítható (4 óra alatt a dózis 23%-a).
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása
A placebo-kontrollos vizsgálatok során az 5 mg Onglyzával kezelt betegek ? 5%-a által a leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzések (7,7%), a húgyúti fertőzések (6,8%) és a fejfájás (6,5%) voltak, és ezekről a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva gyakrabban számoltak be.
4148, ebből 3021 Onglyzával kezelt, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg randomizálásával hat kettős-vak, kontrollos biztonságossági és hatásossági klinikai vizsgálatban a szaxagliptinnek a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyra kifejtett hatását vizsgálták. A randomizált, kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatokban (beleértve a fejlesztés során és a forgalomba hozatalt követően végzetteket is), több mint 17 000, 2-es típusú diabeteses beteget kezeltek Onglyzával.
Öt randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos biztonságossági és hatásossági klinikai vizsgálat összesített analízisében, amelyekben a szaxagliptinnek a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyra kifejtett hatását vizsgálták 1681, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegnél, akik közül 882 beteget 5 mg Onglyzával kezeltek, az 5 mg szaxagliptin-kezelésben részesülő betegeknél a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága összességében hasonló volt a placebo csoportéhoz. A placebóhoz képest az 5 mg szaxagliptin kezelésben részesülő betegeknél a nemkívánatos események miatt a terápia felfüggesztése gyakoribb volt (3,3% vs. 1,8%).
Mellékhatások táblázatos felsorolása
A szénhidrátanyagcsere-egyensúlyra vonatkozó öt vizsgálat összesített analízise, valamint egy további aktív-kontrollos, metforminnal végzett bevezető kombinációs terápiás vizsgálat alapján az 5 mg szaxagliptin terápiában részesülő betegcsoport ? 5%-ánál - a placebóhoz viszonyítva gyakrabban jelentett mellékhatásokat, továbbá az 5 mg szaxagliptin terápiában részesülő betegcsoport ? 2%-ánál a placebóhoz viszonyítva ? 1%-kal gyakrabban - jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat foglalja össze.
A mellékhatásokat szervrendszer, és abszolút előfordulási gyakoriság alapján csoportosítottuk. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100-< 1/10), nem gyakori (? 1/1000-< 1/100), ritka (? 1/10 000-< 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások előfordulási gyakorisága szervrendszer szerinti csoportosításban
Szervrendszer
Mellékhatás
A mellékhatások előfordulási gyakorisága kezelési protokoll szerinti csoportosításban
Szaxagliptin monoterápia
Szaxagliptin
és
metformin1
Szaxagliptin és szulfonilurea (glibenklamid)
Szaxagliptin
és
tiazolidindion
Szaxagliptin kiegészítő kezelésként metforminhoz
plussz szulfonilureáh oz adva
Fertőző betegségek és
parazitafertőzések
Felső légúti fertőzések
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Húgyúti fertőzések
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Gastroenteritis
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Sinusitis
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Nasopharyngitis
Gyakori2
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Szervrendszer
Mellékhatás
A mellékhatások előfordulási gyakorisága kezelési protokoll szerinti csoportosításban
Túlérzékenységi reakciók†‡
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem gyakori
Anaphylaxiás reakciók, beleértve az anaphylaxiás shockot is†‡
Ritka
Ritka
Ritka
Ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Hypoglykaemia
Nagyon gyakori3
Dyslipidaemia
Nem gyakori
Hypertrigliceridaemia
Nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés
Gyakori
Gyakori
Fejfájás
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasi fájdalom†
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Hasmenés4
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Dyspepsia
Gyakori
Flatulencia
Gyakori
Gastritis
Gyakori
Hányinger†
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Hányás
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Pancreatitis†
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem gyakori
Székrekedés†
Nem ismert
Nem ismert
Nem ismert
Nem ismert
Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrkiütés†
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Dermatitis†
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem gyakori
Pruritus†
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem gyakori
Urticaria†
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem gyakori
Angiooedema†‡
Ritka
Ritka
Ritka
Ritka
Bullosus pemphigoid†
Nem ismert
Nem ismert
Nem ismert
Nem ismert
Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Arthralgia*
Nem gyakori
Myalgia5
Gyakori
A nemi szervekkel
Szervrendszer
Mellékhatás
A mellékhatások előfordulási gyakorisága kezelési protokoll szerinti csoportosításban
és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Erectilis diszfunkció
Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Fáradtság
Gyakori
Nem gyakori
Gyakori
Peripheriás oedema
Gyakori
1A szaxagliptint kiegészítő, illetve bevezető kombinációs terápiában adva metforminnal
2Csak bevezető kombinációs terápiában
3A placebóhoz viszonyítva nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. Az igazolt hypoglykaemia incidenciája nem volt gyakori sem az 5 mg Onglyza (0,8%), sem a placebo (0,7%) esetében.
4A hasmenés előfordulási gyakorisága 4,1% (36/882) volt az 5 mg-os szaxagliptin-csoportban és 6,1% (49/799) volt a placebo-csoportban.
5Bevezető kombinációs terápiában adva metforminnal, a myalgiát nem gyakori frekvenciával jelentették.
†A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során azonosították.
‡Lásd 4.3 és 4.4 pont.
*A forgalomba hozatalt követően szintén jelentették.
SAVOR-vizsgálat eredményei
A SAVOR-vizsgálatban 8240, naponta egyszer 5 mg vagy 2,5 mg Onglyzával és 8173, placebóval kezelt beteg vett részt. Ebben a vizsgálatban az Onglyzával kezelt betegeknél a nemkívánatos események teljes incidenciája a placebóéhoz hasonló volt (sorrendben 72,5% versus 72,2%).
A beválogatás szerinti (intent-to-treat) populációban az igazolt pancreatitis események előfordulási gyakorisága 0,3% volt mind az Onglyzával, mind a placebóval kezelt betegeknél.
A túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakorisága 1,1% volt mind az Onglyzával, mind a placebóval kezelt betegeknél.
A jelentett (a betegnaplókba naponta beírt) hypoglykaemia teljes előfordulási gyakorisága 17,1% volt az Onglyzával kezelt betegeknél, és 14,8% volt a placebóval kezelt betegeknél. A kezelés közbeni jelentős hypoglykaemiás eseményekről (meghatározása szerint olyan esemény, ami másik személy segítségét teszi szükségessé) beszámoló betegek százalékos aránya magasabb volt a szaxagliptin-csoportban, mint a placebo-csoportban (sorrendben 2,1% és 1,6%). Az összes hypoglykaemia és a jelentős hypoglykaemia emelkedett kockázatát észlelték a
szaxagliptin-csoportban, ami elsősorban a vizsgálat megkezdésekor szulfanilureával kezelt betegeknél, és nem a vizsgálat megkezdésekor inzulin vagy metformin monoterápiát kapó betegeknél fordult elő. Az összes és a jelentős hypoglykaemia emelkedett kockázatát elsősorban azoknál a betegeknél figyelték meg, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az A1C <7%.
Csökkent lymphocytaszámról számoltak be az Onglyzával kezelt betegek 0,5%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál.
A szívelégtelenség miatti hospitalizáció nagyobb arányban fordult elő a szaxagliptin-csoportban (3,5%), mint a placebo-csoportban (2,8%), a placebónak kedvező nominális statisztikai szignifikanciával [HR = 1,27; (95%-os CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Lásd még 5.1 pont.
Egyes kiemelt mellékhatások részletesebb ismertetése
Hypoglykaemia
A hypoglykaemia mellékhatások az összes hypoglykaemia bejelentésen alapultak, a glükóz egyidejű mérése nem volt szükséges.
A metformin plusz szulfonilurea terápiához kiegészítő kezelésként alkalmazva, a jelentett hypoglykaemiás esetek előfordulási gyakorisága összességében az Onglyza 5 mg-nál 10,1%, a placebónál pedig 6,3% volt.
Inzulin terápiához kiegészítő kezelésként alkalmazva (metforminnal vagy anélkül), a jelentett hypoglykaemiás esetek előfordulási gyakorisága összességében az Onglyza 5 mg-nál 18,4%, a placebónál pedig 19,9% volt.
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
A klinikai vizsgálatok során a nemkívánatos eseménynek minősülő laboratóriumi érték változások előfordulása hasonló volt az 5 mg szaxagliptinnel és a placebóval kezelt betegeknél. Az abszolút lymphocyta-szám kismértékű csökkenését figyelték meg. A placebo-kontrollos összevont analízisben a kiinduláskor mért, megközelítőleg 2200 sejt/µl átlagos abszolút lymphocyta-szám megközelítőleg 100 sejt/µl átlagos csökkenését figyelték meg, a placebóhoz viszonyítva. Az átlag abszolút lymphocyta-szám változatlan maradt a 102 hétig tartó napi adagolás során. A
lymphocytaszám-csökkenését nem hozták összefüggésbe klinikailag releváns mellékhatásokkal. A placebóhoz viszonyított lymphocytaszám-csökkenés klinikai jelentősége nem ismert.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia. Dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok, ATC-kód: A10BH03
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A szaxagliptin egy igen hatékony (Ki: 1,3 nM), szelektív, reverzibilis, kompetitív DPP-4 inhibitor. 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a szaxagliptin a DPP-4-enzimaktivitást 24 órán keresztül gátolta. Per os glukózterhelést követően ez a DPP-4-gátlás az aktív, keringő inkretin hormonszint 2-3-szoros emelkedését eredményezte, beleértve a glukagonszerű peptid-1-et (GLP-1) és a glukózdependens inzulinotróp polipeptidet (GIP), továbbá csökkentette a glukagonkoncentrációt, és növelte a glukózdependens béta-sejt válaszkészséget, amely magasabb inzulin- és C-peptid koncentrációt eredményezett. A hasnyálmirigy béta-sejtjeiből származó inzulin emelkedése és a hasnyálmirigy alfa-sejtjeiből származó glukagon csökkenése alacsonyabb éhomi
glukózkoncentrációval párosult, és csökkentette a glukózszint emelkedését per os glukózterhelés vagy étkezés után. A szaxagliptin, az éhomi és a postprandialis glukózkoncentráció csökkentése révén javítja a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A randomizált, kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatokban (beleértve a fejlesztés során és a forgalomba hozatalt követően végzetteket is), több mint 17 000, 2-es típusú diabeteses beteget kezeltek szaxagliptinnel.
Szénhidrátanyagcsere-egyensúly
Összesen 4148, ebből 3021 szaxagliptinnel kezelt, 2-es típusú biabetesben szenvedő beteg randomizálásával hat kettős-vak, kontrollos biztonságossági és hatásossági klinikai vizsgálatban a szaxagliptinnek a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyra kifejtett hatását vizsgálták. Placebóval összehasonlítva, a napi egyszeri 5 mg szaxagliptin-kezelés monoterápiában, vagy metforminnal (bevezető vagy kiegészítő terápiában), vagy szulfonilureával, vagy tiazolidindionnal kombinációban (lásd 2. táblázat), a hemoglobin A1c (HbA1c), az éhomi plazmaglukóz (fasting plasma glucose, FPG), valamint a postprandialis glukóz (postprandial glucose, PPG) értékek klinikai szempontból jelentős és statisztikailag szignifikáns mértékű javulását eredményezte. Nem számoltak be szaxagliptinnel összefüggésbe hozható jelentős testsúlyváltozásról. A HbA1c-szint csökkenését tapasztalták minden a nem, az életkor, az etnikai hovatartozás és a kiindulási testtömegindex (body mass index, BMI) alapján megkülönböztetett - alcsoportban, valamint a szaxagliptin alkalmazása mellett a magasabb kiindulási HbA1c-szint esetén a kiindulási értéktől mért változás igazított átlaga is nagyobb eltérést mutatott.
Szaxagliptin monoterápiában
Két kettős-vak, placebo-kontrollos 24 hetes vizsgálatban a szaxagliptin monoterápia hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél. A napi egyszeri szaxagliptin-kezelés mindkét vizsgálatban szignifikáns javulást eredményezett a HbA1c-szint tekintetében (lásd 2. táblázat). Ezeknek a vizsgálatoknak a megfigyeléseit két további, 24 hetes, regionális (ázsiai) monoterápiás vizsgálatban igazolták, amiben az 5 mg szaxagliptint placebóval hasonlították össze.
Szaxagliptin kiegészítő kezelés metformin terápiához
Metformin mellé adva kiegészítő terápiában, egy placebo-kontrollos 24 hetes vizsgálatban a szaxagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták metforminnal kombinálva olyan betegeknél, akiknél metformin monoterápiával nem sikerült megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt elérni (HbA1c 7-10%). A placebóhoz (n = 175) hasonlítva a szaxagliptin (n = 186) szignifikáns javulást eredményezett a HbA1c, az FPG, és a PPG értékek tekintetében. Az 5 mg szaxagliptinnel kiegészített metformin kezelést követően a HbA1c-, PPG- és FPG-értékekben bekövetkezett javulás a 102. hétig stabil maradt. Az 5 mg szaxagliptin + metformin kombinációval (n = 31) elért HbA1c-szint változás a placebo + metformin kombinációhoz (n = 15) képest - 0,8% volt a 102. héten.
A szaxagliptinnel és a szulfonilureával kiegészített metformin terápiák összehasonlítása
Az 5 mg szaxagliptin-metformin kombináció (428 beteg) és a szulfonilurea (glipizid, 5 mg szükség szerint 20 mg-ig titrálva, átlagos dózis: 15 mg) + metformin kombináció (430 beteg) hatásosságát és biztonságosságát egy 52-hetes vizsgálatban hasonlították össze 858 olyan betegnél, akiknél a metformin monoterápia nem eredményezett megfelelő szénhidrátanyagcsere- egyensúlyt (HbA1c-szint 6,5-10% között). Az átlagos metformin dózis körülbelül 1900 mg volt mindegyik kezelési csoportban.
A szaxagliptin- és a glipizid-csoportok kiindulási értéktől számított átlagos HbA1c-szint csökkenése 52 hét elteltével hasonló volt a protokoll szerinti analízisben (-0,7% vs. - 0,8%; a HbA1c átlagos kiindulási értéke mindkét csoportban 7,5% volt). A beválasztás szerinti (intent-to-treat) populáció adatainak elemzése ezzel egyező eredményeket mutatott. Az FPG-szint csökkenése némileg kisebb volt a szaxagliptin-csoportban, és a vizsgálat első 24 hetében több betegnél került sor a terápia felfüggesztésére (3,5% vs. 1,2%) az FPG kritériumon alapuló hatásosság hiánya miatt. A szaxagliptin-kezelés emellett szignifikáns mértékben csökkentette azon betegek arányát, akiknél hypoglykaemia jelentkezett: 3% (19 esemény 13 betegnél) a szaxagliptin, míg 36,3% (750 esemény 156 betegnél) a glipizid mellett. A szaxagliptinnel kezelt betegeknél a kiindulási értékhez viszonyított testsúlycsökkenés szignifikáns mértékű volt, míg glipizid-kezelés mellett a betegeknél testsúlynövekedést tapasztaltak (-1,1 kg vs. +1,1 kg).
A szaxagliptinnel és a szitagliptinnel kiegészített metformin terápiák összehasonlítása Az 5 mg szaxagliptin-metformin kombináció (403 beteg) és a 100 mg szitagliptin-metformin kombináció (398 beteg) hatásosságát és biztonságosságát egy 18-hetes vizsgálatban hasonlították össze 801 olyan betegnél, akiknél a metformin monoterápia nem eredményezett megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt. Tizennyolc hét elteltével a szaxagliptin a kiindulási értéktől számított átlagos HbA1c-szint csökkentése tekintetében mind a protokoll szerinti, mind az összes elemzett halmazban nem volt rosszabb (non-inferior), mint a szitagliptin. A szaxagliptin- és szitagliptin-csoportok kiindulási értéktől számított HbA1c-szint csökkenése az elsődleges protokoll szerint kezelteknél sorrendben - 0,5% (átlagos és középérték) és - 0,6% (átlagos és középérték) volt. A megerősítő teljes analízisben az átlagos csökkenés sorrendben - 0,4% és - 0,6% volt szaxagliptin és szitagliptin esetében, a középérték-csökkenés pedig mindkét csoportban - 0,5% volt.
Szaxagliptin metforminnal kombinációban, mint bevezető terápia
Egy 24 hetes vizsgálatban az 5 mg szaxagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták metforminnal együttadva, mint bevezető kombinációs terápiát, olyan betegeknél, akik korábban kezelésben nem részesültek és akiknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúly nem volt megfelelő (HbA1c
8-12%). A szaxagliptin (n = 317) vagy a metformin bevezető monoterápiákkal (n = 313) összehasonlítva az 5 mg szaxagliptin + metformin bevezető kombinációs terápia (n = 306) jelentős javulást eredményezett a HbA1c-szintben, az FPG és a PPG értékekben. Minden vizsgált, a kiindulási HbA1c-érték alapján meghatározott alcsoportban, a kiindulási értékhez viszonyítottan a HbA1c-szint csökkenését figyelték meg a 24. hétre. Nagyobb mértékű csökkenést figyeltek meg azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c érték ? 10% volt (lásd 2. táblázat). Az 5 mg szaxagliptin + metformin bevezető terápiát követően a HbA1c-, PPG- és FPG-értékekben bekövetkezett javulás a 76. hétig stabil maradt. Az 5 mg szaxagliptin + metformin kombinációs kezeléssel (n = 177) elért okozott HbA1c-szint változás a metformin + placebo kombinációhoz (n = 147) viszonyítva - 0,5% volt a 76 .héten.
Szaxagliptin kiegészítő kezelés glibenklamid terápiához
Kiegészítő terápiában, egy placebo-kontrollos 24 hetes vizsgálatban a szaxagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták glibenklamiddal kombinációban olyan betegeknél, akiknél a vizsgálatba bevonáskor a közel maximális dózisban alkalmazott glibenklamid monoterápiával nem sikerült megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt (HbA1c 7,5-10%) elérni. A szaxagliptint fix, közepes dózisban adott szulfonilureával (7,5 mg glibenklamid) kombinációban hasonlították össze nagyobb dózisra titrált glibenklamid terápiával (a placebo + glibenklamid csoportban a végső teljes napi dózist 15 mg-ra titrálták fel a betegek körülbelül 92%-ában). A nagyobb dózisra titrált glibenklamid terápiával (n = 264) összehasonlítva, a szaxagliptin (n = 250) jelentős javulást eredményezett a HbA1c-szintben, az FPG-ben, és a PPG-ben. Az 5 mg szaxagliptin kezelést követően a HbA1c- és PPG-értékekben bekövetkezett javulás a 76. hétig stabil maradt. A 76. héten az 5 mg szaxagliptin kezeléssel (n = 56) elért HbA1c-szint változás a feltitrált glibenklamid + placebo kombinációhoz (n = 27) viszonyítva - 0,7% volt.
Szaxagliptin kiegészítő kezelés inzulinnal (metforminnal vagy anélkül)
Összesen 455, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt egy 24 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben a szaxagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták, állandó dózisú inzulinnal (kiindulási átlag: 54,2 egység) kombinációban adva olyan betegeknél, akiknél az inzulint önmagában (n = 141) vagy az inzulint állandó dózisú metforminnal kombinációban
(n = 314) adva nem sikerült megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt elérni (HbA1c ? 7,5% és ? 11%). A metforminnal vagy anélkül adott inzulin terápiához kiegészítő kezelésként adott 5 mg szaxagliptin 24 hét után a HbA1c-szint és a PPG jelentős javulását eredményezte a metforminnal vagy anélkül adott inzulin terápiához kiegészítésként adott placebóhoz viszonyítva. Az inzulinhoz kiegészítő kezelésként adott 5 mg szaxagliptint kapó betegeknél hasonló HbA1c-szint-csökkenést értek el mint a placebóval, tekintet nélkül a metformin alkalmazására (-0,4% mindkét alcsoportnál). Az 52. héten az inzulin terápiához kiegészítő szaxagliptin-kezelést kapó csoportot a metforminnal vagy anélkül adott inzulin terápiához kiegészítésként adott placebo csoporthoz viszonyítva, a kiindulási HbA1c-értékben bekövetkezett javulás stabil maradt. Az 52. héten a szaxagliptin csoportban (n = 244) elért HbA1c-szint változás a placebóhoz (n = 124) viszonyítva -0,4% volt.
Szaxagliptin kiegészítő kezelés tiazolidindion terápiához
Egy placebo-kontrollos 24 hetes vizsgálatban a szaxagliptin hatásosságát és biztonságosságát tiazolidindion (TZD) kombinációs terápiában vizsgálták olyan betegeknél, akiknél TZD monoterápiával nem sikerült megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt elérni (HbA1c 7-10,5%). A placebóhoz (n = 180) viszonyítva a szaxagliptin (n = 183) jelentős javulást eredményezett a HbA1c-szintben, az FPG-ben, és a PPG-ben. Az 5 mg szaxagliptin kezelést követően a HbA1c-, PPGés FPG-értékekben bekövetkezett javulás a 76. hétig stabil maradt. A 76. héten az 5 mg szaxagliptin kezeléssel (n = 82) elért HbA1c-szint változás a TZD + placebo kombinációhoz (n = 53) viszonyítva - 0,9% volt.
Szaxagliptin kiegészítő kezelés metformin plusz szulfonilurea terápiához
Összesen 257, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt egy 24 hetes, randomizált kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, ami a metforminnal és szulfonilureával (SU) kombinációban adott szaxagliptin (naponta egyszer 5 mg) biztonságosságát értékelte olyan betegeknél, akiknél nem sikerült megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt elérni (HbA1c ? 7% és ? 10%). A placebóhoz (n = 128) viszonyítva a szaxagliptin (n = 127) jelentős javulást eredményezett a HbA1c-szintben és a PPG-ben. A 24. héten a szaxagliptin-kezeléssel elért HbA1c-szint változás a placebóhoz viszonyítva - 0,7% volt.
Szaxagliptin kiegészítő kezelés dapagliflozin plusz metformin terápiához
Egy 24-hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban az 5 mg-os szaxagliptint hasonlították össze placebóval kiegészítő kezelésként adva, olyan 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél, akiket dapagliflozinnal (SGLT-2-inhibitor) és metforminnal kezeltek, és a HbA1c-értékük 7-10,5% között volt. A kezdeti 24-hetes vizsgálati időszakot befejező betegek alkalmasak voltak egy 28-hetes hosszú távú (52 hét) kiterjesztéses vizsgálatba való belépésre.
Azoknál a betegeknél, akiknél a szaxagliptint hozzáadták a dapagliflozinhoz és a metforminhoz
(n = 153), statisztikailag szignifikánsan (p-érték < 0,0001) nagyobb HbA1c-csökkenést értek el a
24. héten, mint annál a csoportnál, amelyben placebót adtak a dapagliflozinhoz és a metforminhoz (n = 162) (lásd 2. táblázat). A HbA1c-re gyakorolt, a 24. héten megfigyelt hatás az 52. hétig fennmaradt. A dapagliflozin plusz metforminhoz adott szaxagliptin biztonságossági profilja a hosszú távú kezelési időszak alatt megegyezett azzal, amit ennek a vizsgálatnak a 24-hetes kezelési időszakában is megfigyeltek, valamint azzal a vizsgálatban megfigyelt tapasztalattal, amiben kiegészítő kezelésként a szaxagliptint és dapagliflozint egyidejűleg hozzáadták a metforminhoz (alábbiakban részletezve).
A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya
Az 5 mg szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban a 24. hétre a 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya magasabb volt (35,3%) (95%-os CI [28,2, 42,4]), mint a placebo plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban (23,1%) (95%-os CI [16,9, 29,3]). A 24. héten megfigyelt HbA1c-re gyakorolt hatás az 52. hétig fennmaradt.
2. táblázat. Napi 5 mg Onglyza kulcsfontosságú hatásossági eredményei placebo-kontrollos monoterápiás és kiegészítő kombinációs vizsgálatokban.
Kiindulási átlag
HbA1c
(%)
A kiindulási HbA1c
értéktől mért változás átlaga2 (%) a
24. héten
Placebóval korrigált HbA1c érték változás átlaga (%) a
24. héten (95%
CI)
MONOTERÁPIÁS VIZSGÁLATOK
? CV181011 vizsgálat (n = 103)
8,0
-0,5
3 -0,6 (-0,9; -0,4)
? CV181038 vizsgálat (n = 69)
7,9
-0,7 (reggel)
4 -0,4 (-0,7; -0,1)
(n = 70)
7,9
-0,6 (este)
-0,4 (-0,6; -0,1)5
KIEGÉSZÍTŐ/KOMBINÁCIÓS VIZSGÁLATOK
?
?
?
?
CV181014 vizsgálat: metformin mellé kiegészítő terápia (n = 186) CV181040 vizsgálat: SU1 mellé kiegészítő terápia (n = 250)
D1680L00006-vizsgálat: metformin
plusz SU mellé kiegészítő terápia (n = 257)
CV181013 vizsgálat: TZD mellé kiegészítő terápia (n = 183)
8,1
8,5
8,4
8,4
-0,7
-0,6
-0,7
-0,9
3 -0,8 (-1,0; -0,6)
3 -0,7 (-0,9; -0,6)
3 -0,7 (-0,9; -0,5)
3
-0,6 (-0,8; -0,4)
?
CV181039 vizsgálat: bevezető kombinációs terápia metforminnal6
?
?
Teljes populáció (n = 306)
Az a betegcsoport, akiknél a kiindulási
HbA1c ? 10% (n = 107)
CV181168 vizsgálat: a metformin plusz dapagliflozinhoz sorozatosan hozzáadott
kiegészítés (n = 315)
CV181057 vizsgálat: inzulin mellé kiegészítő terápia (+/- metformin)
Teljes populáció (n = 300)
9,4
10,8
7,9
8,7
-2,5
-3,3
-0,5
-0,7
-0,5 (-0,7; -0,4)7
-0,.6 (-0,9; -0,3)8
-0,4 (-0,5; -0,2)9
-0,4 (-0,6; -0,2)3
n = Randomizált betegek (elsődleges hatékonyság-beválasztás szerinti analízis) rendelkezésre álló adatokkal.
1A placebo csoportban a glibenklamid adagját 7,5 mg-tól maxium napi 15 mg-ig titrálták.
2A kiindulási értékhez igazított, a kiindulási értéktől mért változás igazított átlaga (ANCOVA).
3p < 0,0001 placebóhoz viszonyítva
4p = 0,0059 placebóhoz viszonyítva
5p = 0,0157 placebóhoz viszonyítva
6A metformint napi 500 mg-ról 2000 mg-ig titrálták a tolerancia függvényében.
7A szaxagliptin + metformin, és a metformin monoterápiás csoport közötti különbség a HbA1c változás átlaga (p < 0,0001).
8A szaxagliptin + metformin, és a metformin monoterápiás csoport közötti különbség a HbA1c változás átlaga.
9A szaxagliptin + dapagliflozin + metformin és a dapagliflozin + metformin csoport közötti HbA1c változás átlaga (p < 0,0001).
Szaxagliptin és dapagliflozin kiegészítő kezelés metformin terápiához
Összesen 534, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, kizárólag metforminnal nem megfelelően beállított szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú beteg (HbA1c 8% - 12%) vett részt ebben a 24-hetes randomizált, kettős-vak, aktív komparátor-kontrollos vizsgálatban, amely a metforminhoz egyidejűleg hozzáadott szaxagliptin és dapagliflozin kombinációt hasonlította össze a metforminhoz adott szaxagliptinnel vagy dapagliflozinnal. A betegeket a három, kettős-vak terápiás csoport egyikére randomizálták, amelyekben metforminhoz adott 5 mg szaxagliptint és 10 mg dapagliflozint, metforminhoz adott 5 mg szaxagliptint és placebót, vagy metforminhoz adott 10 mg dapagliflozint és placebót kaptak.
A szaxagliptin és dapagliflozin csoport a HbA1c szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését érte el a 24. hétre, mint akár a szaxagliptin-csoport, akár a dapagliflozin-csoport (lásd 3. táblázat).
3. táblázat: A HbA1c a 24. héten a metforminhoz egyidejűleg hozzáadott szaxagliptin és dapagliflozin kombinációt metforminhoz adott szaxagliptinnel vagy dapagliflozinnal összehasonlító, aktív-kontrollos vizsgálatban
Hatásossági paraméter
5 mg szaxagliptin
+ 10 mg
dapagliflozin
+ metformin
N = 1792
5 mg
szaxagliptin
+ metformin
N = 1762
10 mg
dapagliflozin
+ metformin
N = 1792
HbA1c (%) a 24. héten1
Kiindulási érték (átlag)
8,93
9,03
8,87
A kiindulási értékekhez viszonyított változás (korrigált átlag3)
(95%-os konfidencia intervallum [CI])
-1,47
(-1,62; -1,31)
-0,88
(-1,03; -0,72)
-1,20
(-1,35; -1,04)
A szaxagliptin + metforminhoz viszonyított különbség
(korrigált átlag3)
(95%-os CI)
-0,594
(-0,81; -0,37)
-
-
A dapagliflozin + metforminhoz viszonyított különbség
(korrigált átlag3)
(95%-os CI)
-0,275
(-0,48; -0,05)
-
-
1. LRM = Longitudinális ismételt mérések (Longitudinal repeated measures - a "mentőkezelés" előtti értékek felhasználásával).
2. Olyan randomizált és kezelt betegek, akiknek a vizsgálat megkezdésekor és a vizsgálat megkezdése után legalább 1 hatásossági vizsgálati eredményük volt.
3. A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga.
4. p-érték <0,0001.
5. p-érték = 0,0166.
A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya
A szaxagliptin és dapagliflozin kombinációval kezelt csoport betegeinek 41,4%-a (95%-os CI [34,5; 48,2]) ért el 7% alatti HbA1c-szintet, szemben a szaxagliptin csoport betegeinek 18,3%-ával (95%-os CI [13,0; 23,5]) és a dapagliflozin csoport betegeinek 22,2%-ával (95%-os CI [16,1; 28,3]).
Beszűkült veseműködésű betegek
A napi egyszeri 2,5 mg szaxagliptin placebóhoz viszonyított terápiás hatásának értékelésére 170, 2-es típusú diabetesben szenvedő (HbA1c 7,0-11%) és beszűkült veseműködésű beteggel (közepesen súlyos [n = 90], súlyos [n = 41] vagy ESRD [n = 39]) egy 12-hetes, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek (85 beteg kapott szaxagliptint és 85 placebót). Ebben a vizsgálatban a betegek 98,2%-a kapott más vércukorszint-csökkentő kezelést (75,3%-uk kapott inzulint és 31,2%-uk orális antidiabetikumot, néhányan mindkettőt). A szaxagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet, a HbA1c változása a szaxagliptin mellett
-0,9% volt a 12. héten (a HbA1c-változása a placebo esetén -0,4% volt). A HbA1c 2,5 mg szaxagliptinnel végzett kezelés utáni javulása akár 52 hétig is fennmaradt, ugyanakkor azoknak a betegeknek a száma, akik az 52 hetet az egyéb antihyperglykaemiás kezelés módosítása nélkül fejezték volna be, alacsony volt (26 beteg a szaxagliptin-csoportban és 34 beteg a placebo-csoportban). Az igazolt hypoglykaemiás események előfordulási gyakorisága valamivel magasabb volt a szaxagliptin-csoportban (9,4%), mint a placebo-csoportban (4,7%), bár a valamilyen hypoglykaemiás eseményt észlelő betegek száma a terápiás csoportok esetén nem különbözött egymástól. A számított glomerulus filtrációs ráta vagy a kreatinin-clearance alapján meghatározva, a 12. héten és az 52. héten nem volt a veseműködésre gyakorolt kedvezőtlen hatás.
A cukorbetegeknél szaxagliptin mellett regisztrált vascularis eredmények értékelése - thrombolysis myocardialis infarctusban (SAVOR-vizsgálat, Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction)
A SAVOR egy cardiovascularis végpont vizsgálat volt, amit 16 492 olyan beteggel végeztek, akiknél a
HbA1c ? 6,5% és < 12% közé esett (12 959 betegnek igazolt cardiovascularis betegsége volt, míg 3533 betegnek csak többszörös kockázati tényezője), és akiket szaxagliptinre (n = 8280) vagy placebóra (n = 8212) randomizáltak, amit a HbA1c és a cardiovascularis kockázati tényezők régiókra jellemző standard kezelésének kiegészítéseként adtak. A vizsgálati populációba tartoztak azok a ? 65 éves (n = 8561) és ? 75 éves betegek (n = 2330), akiknek a veseműködése normális volt vagy enyhe vesekárosodásban (n = 13 916) szenvedtek, valamint közepesen súlyos (n = 2240) vagy súlyos (n = 336) vesekárosodásuk volt.
Az elsődleges biztonságossági (non-inferioritás) és hatásossági (szuperioritás) végpont egy összetett végpont volt, ami az alábbi jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse CV events, MACE) valamelyikének az első megjelenéséig eltelt idő volt: cardiovascularis eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus vagy nem végzetes ischaemiás stroke.
Az átlagosan 2 éves követés után a vizsgálat teljesítette az elsődleges biztonságossági végpontját, igazolva, hogy a szaxagliptin a placebóhoz képest nem növeli a cardiovascularis kockázatot a 2-es típusú diabeteses betegeknél, ha azt a folyamatban lévő háttérkezelés kiegészítéseként adják.
A jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményekre (MACE) vagy az összmortalitásra vonatkozóan előnyt nem állapítottak meg.
4. táblázat: A SAVOR-vizsgálat elsődleges és másodlagos klinikai végpontjai terápiás csoportonként*
Végpont
Szaxagliptin
(N = 8280)
Placebo (N = 8212)
Reletív hazárd
(95%-os
CI)†
Betegek, akiknél
esemény
következett be n (%)
100 betegévenkénti eseményráta
Betegek, akiknél
esemény
következett be n (%)
100 betegévenkénti eseményráta
Elsődleges összetett végpont:
MACE
3,76
3,77
1,00
(0,89;
1,12)‡,§, #M
Másodlagos összetett végpont:
MACE plusz
6,72
6,60
1,02
(0,94; 1,11)¶
Összmortalitás
2,50
2,26
1,11
(0,96; 1,27)¶
* Beválogatás szerinti (intent-to-treat) populáció
†
A kiindulási vesefunkció kategóriákra és a kiindulási cardiovascularis kórkép kockázati kategóriáira korrigált relatív hazárd. ‡ A placebóhoz viszonyított non-inferioritási p-érték <0,001 (relatív hazárd < 1,3 alapján).
§ A placebóhoz viszonyított szuperioritási p-érték <0,001 (relatív hazárd < 1,0 alapján).
#M Az események az idő múlásával párhuzamosan egyenletesen gyűltek, és az Onglyza illetve a placebo esetén az eseményráta nem vált szét jelentősen. ¶ A szignifikanciát nem vizsgálták.
A másodlagos összetett végpont egyik komponense, a szívelégtelenség miatti hospitalizáció, nagyobb arányban fordult elő a szaxagliptin-csoportban (3,5%), mint a placebo-csoportban (2,8%), a placebónak kedvező nominális statisztikai szignifikanciával [HR = 1,27; (95%-os CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. A szaxagliptin-kezeléssel összefüggő, az emelkedett relatív kockázatra prediktív, klinikailag jelentős tényezőket nem sikerült egyértelműen beazonosítani. Azokat a betegeket, akiknél magasabb a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázata, tekintet nélkül az alkalmazott kezelésre, a szívelégtelenség ismert kockázati tényezői alapján azonosítani lehet, ilyenek például az anamnézisben a kezelés megkezdésekor már szereplő szívelégtelenség vagy beszűkült vesefunkció.
Ugyanakkor azoknál a szaxagliptint kapó betegeknél, akiknek az anamnézisben a kezelés megkezdésekor már szívelégtelenség vagy beszűkült vesefunkció szerepelt, nem volt nagyobb az elsődleges vagy másodlagos összetett végpontok vagy az összmortalitás placebóhoz viszonyított relatív kockázata.
Egy másik másodlagos végpont, az összmortalitás aránya 5,1% volt a szaxagliptin-csoportban, és 4,6% a placebo-csoportban (lásd 4. táblázat). A cardiovascularis eredetű halálozás kiegyenlített volt a terápiás csoportok között. A nem cardiovascularis eredetű halálozásban számszerű eltérés volt a placebóhoz (1,4%) viszonyítva, a szaxagliptin (1,8%) melletti több eseménnyel [HR = 1,27; (95%-os CI 1,00; 1,62); P = 0,051].
Egy előzetes analízisben az A1C alacsonyabb volt a szaxagliptin, mint a placebo esetén.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az Onglyza vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Idősek
A SAVOR-vizsgálat 65 év feletti és 75 év feletti alcsoportjaiban a hatásosság és biztonságosság konzisztens volt a teljes vizsgálati populációban észlelttel.
A GENERATION egy 52 hetes, a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyra vonatkozó vizsgálat volt, amit 720 idős beteggel végeztek, akiknek az átlagéletkora 72,6 év volt. 433 beteg (60,1%) életkora < 75 év és 287 beteg (39,9%) életkora ? 75 év volt. Az elsődleges végpont a 7% alatti HbA1c-t igazolt vagy súlyos hypoglykaemia nélkül elérő betegek aránya volt. Úgy tűnt, hogy nincs különbség a kezelésre reagálók százalékos arányában: 37,9% (szaxagliptin) és 38,2% (glimepirid) érte el az elsődleges végpontot. A szaxagliptin-csoportban a betegek alacsonyabb aránya (44,7%) érte el a kitűzött 7,0%-os HbA1c-célértéket, mint a glimepirid-csoportban (54,7%). A szaxagliptin-csoportban a betegek alacsonyabb arányánál (1,1%) észleltek igazolt vagy súlyos hypoglykaemiát, mint a glimepirid-csoportban (15,3%).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A szaxagliptin és fő metabolitjának farmakokinetikája hasonló volt egészséges személyeknél és 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.
Felszívódás
Éhomi állapotban per os adagolást követően a szaxagliptin gyorsan felszívódott, a maximum plazmakoncentrációt (Cmax) a szaxagliptin 2 óra múlva, fő metabolitja 4 óra múlva érte el (Tmax). A szaxagliptin és fő metabolitjának Cmax- és AUC-értékei a szaxagliptin dózis növelésével arányosan emelkedtek. Ezt a dózis-arányosságot a 400 mg-ig terjedő adagoknál figyelték meg. Egészséges személyekben - 5 mg egyszeri per os szaxagliptin bevételét követően - a szaxagliptin plazma átlag AUC-értéke 78 ng·óra/ml, a fő metabolité 214 ng·óra/ml voltak. Továbbá a plazma Cmax-érték 24 ng/ml volt a szaxagliptin, és 47 ng/ml a fő metabolit esetében. A szaxagliptin Cmax és AUC intraindividuális variációs koefficiensei 12%-nál kisebbek voltak.
A szaxagliptin per os bevitelét követő legalább 24 órán át tartó plazma-DPP-4 aktivitásgátlást az aktív kötődési helyhez történő nagyon erős, nagy affinitású és elnyújtott idejű kötődés okozza.
Étel interakció
Egészséges önkéntesekben az étkezés viszonylag kis mértékben befolyásolta a szaxagliptin farmakokinetikáját. Étkezéssel egyidejűleg alkalmazva (nagy zsírtartalmú ételek fogyasztásakor), a szaxagliptin Cmax-értékében nem történt változás, ellenben az éhomi állapothoz képest az AUC-érték 27%-kal megnövekedett. Étkezéssel egyidejű bevitelkor a szaxagliptin Cmax kialakulásáig eltelt idő (Tmax) körülbelül 0,5 órával megnövekedett az éhomi állapothoz képest. Ezen eltéréseket nem ítélték klinikai szempontból jelentősnek.
Eloszlás
Humán szérumban a szaxagliptinnek és fő metabolitjának in vitro fehérjékhez való kötődése elhanyagolható. Ezért a betegségek különböző állapotaiban (pl. vese- vagy májkárosodás) fellépő vérfehérjeszint-változások feltehetőleg nem befolyásolják a szaxagliptin elérhetőségét.
Biotranszformáció
A szaxagliptin biotranszformációja elsősorban a citokróm P450 3A4/5 (CYP3A4/5) közvetítésével történik. A szaxagliptin fő metabolitja szintén szelektív, reverzibilis kompetitív DPP-4 inhibitor, fele annyira hatékony, mint a szaxagliptin.
Elimináció
A szaxagliptin átlagos plazma terminális félélet-ideje (t1/2) 2,5 óra, fő metabolitjáé 3,1 óra, az átlag plazma DPP-4 inhibició félélet-ideje 26,9 óra. A szaxagliptin a vesén és a májon keresztül is eliminálódik. Egyszeri 50 mg 14C szaxagliptin-dózist követően annak 24%-a szaxagliptin, 36%-a a fő bomlástermék formájában, valamint a teljes radioaktivitás 75%-a választódott ki a vizelettel. A vesében az átlagos szaxagliptin-clearance (~230 ml/perc) nagyobb volt, mint az átlagos becsült glomerulus filtrációs ráta (~120 ml/perc), ami aktív vesekiválasztásra utal. A fő bomlástermék vese clearance értéke a becsült glomerulus filtrációs rátához hasonló volt. A bevitt radioaktivitás 22%-a ürült a széklettel, mely a szaxagliptinnek az epe által kiválasztott dózishányadából, és/vagy a gyomor-bélrendszerből fel nem szívódott gyógyszerkészítményből adódott össze.
Linearitás
A szaxagliptinnek és fő metabolitjának Cmax- és AUC-értékei a szaxagliptin dózissal arányosan növekedtek. Napi egyszeri ismételt adagolás során egyetlen dózis nagyságnál sem figyelték meg a szaxagliptinnek vagy fő metabolitjának jelentős akkumulációját. Tizennégy napon keresztül, napi egyszeri 2,5 mg-400 mg-ig terjedő szaxagliptin dózisok alkalmazása során a szaxagliptinnek és fő metabolitjának clearance-ében sem dózis- sem időfüggőség nem mutatkozott.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodás
Egyszeri dózisú, nyílt vizsgálatban a per os 10 mg szaxagliptin farmakokinetikáját vizsgálták különböző mértékű krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeknél, normál vesefunkciójú alanyokkal összehasonlítva. A vizsgálatban olyan beszűkült veseműködésű betegek vettek részt, akiknek az állapotát a kreatinin-clearance alapján enyhének (a GFR-érték megközelítőleg ? 45 - < 90 ml/perc), közepesen súlyosnak (a GFR-érték megközelítőleg ? 30 - < 45 ml/perc) vagy súlyosnak (a GFR-érték megközelítőleg < 30 ml/perc) ítélték, valamint olyan betegek, akik haemodialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedtek.
A veseműködés beszűkülésének mértéke nem befolyásolta a szaxagliptinnek vagy fő metabolitjának a Cmax-át. Az enyhén beszűkült veseműködésű betegeknél az átlagos AUC a szaxagliptin esetén 1,2-szer és fő metabolitja esetén 1,7-szer volt magasabb, mint a normál veseműködésű betegeknél észlelt átlagos AUC. Mivel ez a mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezért az enyhén beszűkült veseműködésű betegeknél nem javasolt a dózis módosítása. A közepesen súlyosan vagy súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél vagy a haemodialysált végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az AUC-érték a szaxagliptin esetén legfeljebb 2,1-szer, illetve fő metabolitja esetén legfeljebb 4,5-szer volt magasabb, mint a normál veseműködésű betegeknél észlelt AUC-érték
Májkárosodás
A szaxagliptin expozíció enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A osztály) szenvedő betegeknél
1,1-szer, középsúlyos májkárosodásban (Child-Pugh B osztály) 1,4-szer és súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) 1,8-szor volt nagyobb az egészséges egyéneknél megfigyelt értékekhez képest, míg az aktív szaxagliptin metabolit, a BMS-510849 expozíciója 22%-kal volt kisebb enyhe, 7%-kal volt kisebb középsúlyos és 33%-kal volt kisebb súlyos májkárosodásban.
Idősek (? 65 év)
Idős (65-80 éves) betegeknél a szaxagliptin AUC-értéke 60%-kal nagyobb volt, mint a fiatal
(18-40 éves) betegeknél. Ezt nem tekintik klinikai szempontból jelentős különbségnek, ezért kizárólag az életkor alapján nem szükséges az Onglyza adagját módosítani.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Makákó majmoknál a szaxagliptin, ? 3 mg/kg/nap dózisban adagolva, a végtagokon (farok, ujjak, herezacskó és/vagy orr) reverzibilis bőrelváltozásokat (hegesedés, fekélyesedés, és nekrózis) okozott. A léziókat még nem okozó expozíció szintje (no effect level, NOEL) az 5 mg/nap javasolt humán dózis (Recommended Human Dose, RHD) mellett kialakuló humán expozíció egyszerese a szaxagliptin, és kétszerese a fő metabolit esetében. A bőrelváltozások klinikai jelentősége még nem ismert. A majmok bőrelváltozásaihoz hasonló jelenséget a szaxagliptin humán klinikai vizsgálataiban nem tapasztaltak.
A lépben, a nyirokcsomókban és a csontvelőben jelentkező, szövődménnyel nem járó, kismértékű, nem progresszív, immunrendszeri elváltozásokról, lymphoid hyperplasiáról, számoltak be minden állatfaj esetében, melyeket 7-szeres RHD-ről induló expozíciók mellett vizsgáltak.
Nagyobb dózisokban adva, a szaxagliptin kutyáknál véres/nyákos székletürítéssel járó gastrointestinalis toxicitást, valamint enteropathiát okozott, a NOEL szaxagliptin esetében a humán expozíció 4-szerese, míg a fő metabolit esetében a humán expocízió 2-szerese volt, RHD mellett.
In vitro, in vivo hagyományos genotoxicitási vizsgálatokban a szaxagliptin nem bizonyult genotoxikusnak. Egereken és patkányokon végzett 2-éves karcinogenitási tesztek nem igazoltak karcinogén hatást.
Nagyobb dózisok alkalmazása mellett, szemmel látható toxikus tüneteket okozva, nőstény és hím patkányokban a fertilitásra gyakorolt káros hatást figyeltek meg. A szaxagliptin nem mutatott teratogén hatást patkányokban és nyulakban egyik vizsgált dózistartományban sem. Nagy dózisban adagolt szaxagliptin patkányokban a magzati medence csontosodási folyamatának csökkenését (fejlődésbeli visszamaradást), a magzat lelassult testtömeg gyarapodását (anyai toxicitás mellett) okozta, a NOEL szaxagliptin esetében a humán RHD-expozíció 303-szorosa, a fő metabolit esetében a humán RHD-expozíció 30-szorosa volt. Nyulakban a szaxagliptin hatását csupán a vázrendszert érintő kisebb elváltozásokban figyelték meg az anya toxikus dózisadagolása mellett (a NOEL szaxagliptin esetében a humán RHD-expozíció 158-szorosa, a fő metabolit esetében a humán RHD-expozíció 224-szerese volt). Pre-és postnatalis fejlődési vizsgálatokban a szaxagliptin patkányoknál az utódok súlycsökkenését okozta az anya toxikus dózisadagolása mellett, amikor is a NOEL szaxagliptin esetében a humán RHD-expozíció 488-szorosa, a fő metabolit esetében a humán RHD-expozíció 45-szöröse volt. Az alom testsúlyára kifejtett hatást nőstényeknél a születést követő 92. napig, hímeknél a 120. napig figyelték meg.
