Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére való gyógyszerek, glükagonszerű peptid-1- (GLP-1-) analógok. ATC kód: A10BJ02

Hatásmechanizmus

A liraglutid egy GLP-1-analóg, a humán GLP-1-hez viszonyított 97%-os szekvencia-homológiával, ami a GLP-1-receptorhoz kötődik és aktiválja azt. A GLP-1-receptor a natív GLP-1 célpontja, mely utóbbi egy olyan endogén inkretin hormon, amely elősegíti a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből a glükózfüggő inzulin-elválasztást. A natív GLP-1-től eltérően a liraglutid embernél olyan farmakokinetikai és farmakodinámiás profillal rendelkezik, ami miatt alkalmas a napi egyszeri beadásra. A subcutan beadást követően a megnyújtott hatásprofil három mechanizmuson alapul: önasszociáció, amely lassú felszívódást eredményez; albuminhoz kötődés; valamint magasabb enzimatikus stabilitás a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) és a neutrális endopeptidáz (NEP) enzimekkel szemben, ami hosszú plazma felezési időt eredményez.

A liraglutid hatását a GLP-1-receptorokkal való specifikus kölcsönhatás közvetíti, ami a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) emelkedését okozza. A liraglutid az inzulin-elválasztást glükózfüggő jelleggel stimulálja. Hasonlóképp, a liraglutid a túlzottan magas glükagon-elválasztást, szintén glükózfüggő módon csökkenti. Így, amikor magas a vér glükózszintje, stimulálódik az
inzulin-elválasztás, és gátlódik a glükagon-elválasztás. Hypoglykaemia alatt, az előbbivel ellentétesen, a liraglutid csökkenti az inzulin-elválasztást, de nem mérsékeli a glükagon-elválasztást. A
vércukorszint csökkentésének mechanizmusában szerepet játszik a gyomor ürülésének kismértékű késleltetése is. A liraglutid az étvágyat csökkentő és az energia-bevitelt mérséklő folyamatokon keresztül csökkenti a testtömeget és a testzsírtömeget. A GLP-1 az étvágy és a táplálékbevitel fiziológiás szabályozója, azonban pontos hatásmechanizmusa nem teljesen ismert.

Állatkísérletekben a liraglutid perifériás alkalmazása során az agy azon specifikus régióiban halmozódott fel, amelyek részt vesznek az étvágy szabályozásában, ahol a liraglutid a GLP-1-receptor
(GLP-1R) specifikus aktiválásán keresztül fokozta a kulcsfontosságú jóllakottság szignálokat és csökkentette a kulcsfontosságú éhség szignálokat, és ezáltal testtömegcsökkenést okozott.

A GLP-1-receptorok a szív, az érrendszer, az immunrendszer és a vesék specifikus lokalizációin is expresszálódnak. Az atherosclerosis egérmodelljében a liraglutid megelőzte az aorta plakk progresszióját, és csökkentette a gyulladást a plakkon belül. Ezenfelül a liraglutid jótékony hatást gyakorolt a plazmalipidekre. A már fennálló plakkok méretét a liraglutid nem csökkentette.

Farmakodinámiás hatások

A liraglutid hatástartama 24 óra, és oly módon javítja a szénhidrát anyagcserét, hogy a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél csökkenti a vér éhomi és postprandiális glükózszintjét.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A 2-es típusú diabetes kezelésének elengedhetetlen része mind a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentése, mind a glykaemiás kontroll javítása.

Felnőttekkel, öt, kettős vak, randomizált, kontrollos IIIa fázisú klinikai vizsgálatot végeztek, hogy értékeljék a liraglutid glükózanyagcserére gyakorolt hatását (2. táblázat). A liraglutid-kezelés
klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást hozott a placebóhoz képest a glikozilált hemoglobin A1c (HbA1c), az éhomi plazma glükóz és a postprandiális glükóz tekintetében.

Ezekben a vizsgálatokban 2-es típusú diabetes mellitusos betegek vettek részt, a következő megoszlással: összbetegszám: 3978 (2501 beteget kezeltek liraglutid injekcióval); 53,7% férfi, 46,3% nő; 65 éves vagy annál idősebbek létszáma: 797 (508 beteget kezeltek liraglutiddal), 75 éves vagy annál idősebbek létszáma: 113 (66 beteget kezeltek liraglutiddal).

További vizsgálatokat végeztek liraglutiddal, ezek közül négy nyílt, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt 1901 beteggel (vizsgálatonként 464, 658, 323 és 177 beteggel), és egy kettős vak, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat, közepes fokú vesekárosodásban szenvedő 2-es típusú cukorbetegekkel (279 beteg).

A liraglutiddal végeztek továbbá egy, a cardiovascularis kimenetelre irányuló, nagy létszámú, 9340, magas cardiovascularis kockázattal rendelkező, 2-es típusú cukorbeteggel folytatott vizsgálatot (LEADER vizsgálat).

Szénhidrát-anyagcserehelyzet Monoterápia Az 52 hetes liraglutid monoterápia, 8 mg glimepiriddel összehasonlítva, statisztikailag szignifikáns és tartós HbA1c-csökkenést eredményezett (1,2 mg: -0,84%; 1,8 mg: -1,14% vs. komparátor: -0,51%), a korábban vagy diétával és fizikai aktivitással, vagy a maximális adag felét nem meghaladó dózisú orális antidiabetikum monoterápiával kezelt betegeknél (2. táblázat).

Együttes alkalmazása orális antidiabetikumokkal
A liraglutid 26 hetes, kombinált terápiája (metforminnal, glimepiriddel, vagy metforminnal és roziglitazonnal vagy SGLT2i- ą metformin-kezeléssel) statisztikailag szignifikáns és tartós HbA1c-csökkenést eredményezett a placebót kapó betegekhez képest (2. táblázat).

2. táblázat Liraglutid III. fázisú klinikai vizsgálatok monoterápiában (52 hét) és orális antidiabetikumokkal együtt alkalmazva (26 hét)

N
Átlagos kiindulási HbA1c-érték
(%)
Átlagos
HbA1c-
változás a kiindulási értékhez képest (%)
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek
%-os aránya

A testtömeg kiindulási átlagértéke
(kg)
A testtömegátlagértékének eltérése a kiindulási értéktől (kg)
Monoterápia

Liraglutid 1,2 mg
251
8,18
-0,84*
42,81, 58,33
92,1
-2,05**
Liraglutid 1,8 mg
246
8,19
-1,14**
50,91, 62,03
92,6
-2,45**
Glimepirid 8 mg/nap
248
8,23
-0,51
27,81, 30,83
93,3
1,12

N
Átlagos kiindulási HbA1c-érték
(%)
Átlagos
HbA1c-
változás a kiindulási értékhez képest (%)
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek
%-os aránya

A testtömeg kiindulási átlagértéke
(kg)
A testtömegátlagértékének eltérése a kiindulási értéktől (kg)
Kiegészítésként metforminhoz (2000 mg/nap)

Liraglutid 1,2 mg
240
8,3
-0,97
35,31, 52,82
88,5
-2,58**
Liraglutid 1,8 mg
242
8,4
-1,00
42,41, 66,32
88,0
-2,79**
Placebo
121
8,4
0,09
10,81, 22,52
91,0
-1,51
Glimepirid 4 mg/nap
242
8,4
-0,98
36,31, 56,02
89,0
0,95
Kiegészítésként glimepiridhez (4 mg/nap)

Liraglutid 1,2 mg
228
8,5
-1,08**
34,51, 57,42
80,0
0,32**
Liraglutid 1,8 mg
234
8,5
-1,13**
41,61, 55,92
83,0
-0,23**
Placebo
114
8,4
0,23
7,51, 11,82
81,9
-0,10
Roziglitazon 4 mg/nap
231
8,4
-0,44
21,91, 36,12
80,6
2,11
Kiegészítésként metforminhoz (2000 mg/nap) + roziglitazonhoz (4 mg naponta kétszer)

Liraglutid 1,2 mg
177
8,48
-1,48
57,51
95,3
-1,02
Liraglutid 1,8 mg
178
8,56
-1,48
53,71
94,9
-2,02
Placebo
175
8,42
-0,54
28,11
98,5
0,60
Kiegészítésként metforminhoz (2000 mg/nap) + glimepiridhez (4 mg/nap)

Liraglutid 1,8 mg
230
8,3
-1,33*
53,11
85,8
-1,81**
Placebo
114
8,3
-0,24
15,31
85,4
-0,42
Glargin inzulin4
232
8,1
-1,09
45,81
85,2
1,62
Kiegészítésként SGLT2i5-hez ą metforminhoz (?1500 mg/nap)

Liraglutid 1,8 mg
203
8,00
-1,02***
54,8***
91,0
-2,92
Placebo
100
7,96
-0,28
13,9
91,4
-2,06
*Szuperioritás (p < 0,01) az aktív komparátorral szemben; **szuperioritás (p < 0,0001) az aktív komparátorral szemben; ***Szuperioritás (p < 0,001) az aktív komparátorral szemben; non-inferioritás (p < 0,0001) az aktív komparátorral szemben.
1Összes beteg; 2korábbi orális antidiabetikum monoterápia;3korábban diétával kezelt betegek
4A glargin inzulin adagolása nyílt volt, és a glargin inzulin titrálási útmutatója szerint történt. A glargin inzulin dózis titrálását a beteg végezte, a vizsgálatot végző utasításai alapján.
5Az SGLT2i-kezelés Victoza injekcióval történő kiegészítését az SGLT2i mindegyik jóváhagyott dózisával vizsgálták.

Beteg által mért éhomi plazma glükózszint
A glargin inzulin adagjának emelése (NE)
? 5,5 mmol/l (? 100 mg/dl) célérték
Nincs módosítás
> 5,5 és < 6,7 mmol/l (> 100 és < 120 mg/dl)
0 - 2 NEa
? 6,7 mmol/l (? 120 mg/dl)
2 NE
Glargin inzulin titrálási útmutató aA vizsgálatot végző előző kontrollvizsgálatkor adott, személyre szabott ajánlásának megfelelően pl. attól függően, hogy a beteg tapasztalt-e hypoglykaemiát.

Együttes alkalmazása inzulinnal
Egy 104 hetes klinikai vizsgálatban a degludek inzulin és metformin kombinációjával kezelt 2-es
típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek 57%-a elérte a HbA1c < 7,0% célértéket, a többi beteg egy 26 hetes nyílt klinikai vizsgálatban folytatta a kezelést, és őket kiegészítő liraglutidra vagy (a legnagyobb étkezéskor alkalmazott) egyszeri adag aszpart inzulinra randomizálták. A degludek inzulin + liraglutid karon a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében az inzulin adagját 20%-kal csökkentették. A liraglutiddal való kiegészítés statisztikailag szignifikánsan nagyobb HbA1c- (-0,73% a liraglutidnál vs. -0,40% a komparátornál) és testtömegcsökkenést (-3,03 kg vs. 0,72 kg) eredményezett a komparátorhoz viszonyítva. A hypoglykaemiás epizódok aránya (az expozíció betegéveiben számolva) statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt, amikor kiegészítésként liraglutidot adtak, ahhoz képest, mint amikor kiegészítésként az aszpart inzulin egyszeri adagját adták
(1,0 vs. 8,15; arány: 0,13; 95%-os CI: 0,08-0,21).

Egy 52 hétig tartó, a glykaemiás célértéket csak az 1,8 mg liraglutid- és metformin-kezeléssel el nem érő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a detemir inzulinnak az 1,8 mg liraglutid és metforminkezeléshez történő hozzáadása a vizsgálat megkezdésekor mért HbA1c 0,54%-os csökkenését eredményezte, az 1,8 mg liraglutid és metformin kontrollcsoportban észlelt 0,20%-os csökkenéshez képest. A testtömegcsökkenés megmaradt. Az enyhe hypoglykaemiás epizódok aránya kismértékben emelkedett (0,23 vs. 0,03 esemény betegévenként).

A LEADER-vizsgálatban (lásd a cardiovascularis eredmények értékelése alpontot) a vizsgálat
megkezdésekor és legalább az azt követő 26 héten 873 beteg kapott premixinzulin-kezelést (orális antidiabetikummal együtt vagy orális antidiabetikum együttes alkalmazása nélkül). A liraglutid- és a placebocsoport esetén a vizsgálat megkezdésekor mért átlagos HbA1c-érték 8,7% volt. A 26. héten -
0,9-es [95%-os CI: -1,00; -0,70] becsült kezelési különbséggel a HbA1c becsült átlagos változása a liraglutid és a placebo esetén sorrendben -1,4% és -0,5% volt. A liraglutid biztonságossági profilja a premix inzulinnal való együttes alkalmazása során összességében hasonló volt ahhoz, amit a placebo premix inzulinnal történő együttes alkalmazása során figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegeknél
Egy, közepes fokú vesekárosodásban szenvedő 2-es típusú cukorbetegeknél, az inzulinhoz és/vagy orális antidiabetikumhoz kiegészítésként adott 1,8 mg liraglutid biztonságosságát és hatásosságát a placebóéval összehasonlító kettős vak vizsgálatban, 26 hét után a liraglutid jobban csökkentette a
HbA1c-t, mint a placebo (-1,05% vs. -0,38%). Liraglutiddal a placebóhoz képest szignifikánsan több beteg ért el 7% alatti HbA1c-értéket (52,8% vs. 19,5%). Mindkét csoportban testtömegcsökkenést tapasztaltak: -2,4 kg-ot a liraglutiddal vs. -1,09 kg-ot a placebóval. A két kezelési csoport között a hypoglykaemiás epizódok kockázata összehasonlítható volt. A liraglutid biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt ahhoz, amit más liraglutiddal végzett vizsgálatoknál megfigyeltek.

A HbA1c-csökkenést elérő betegek aránya
A liraglutid 52 hetes monoterápiája a betegek statisztikailag szignifikánsan magasabb arányánál eredményezett 6,5%-os vagy annál alacsonyabb HbA1c-szintet, mint azoknál a betegeknél, akik glimepiridet kaptak (1,8 mg: 37,6% és 1,2 mg: 28,0% vs. komparátor: 16,2%).

A liraglutid metforminnal, glimepiriddel, metforminnal és roziglitazonnal, vagy SGLT2i- ąmetformin-
kezeléssel kombinált 26 hetes terápiája a betegek statisztikailag szignifikánsan magasabb arányánál eredményezett 6,5%-os vagy annál alacsonyabb HbA1c-szintet, mint azon betegeknél, akik ezeket a hatóanyagokat önmagukban kapták.

Éhomi plazma glükóz
A liraglutiddal történő kezelés önmagában, és egy vagy két orális antidiabetikummal kombinálva az éhomi plazma glükóz értékének 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l) mértékű csökkenését eredményezte. Ezt a csökkenést a kezelés első két hetében figyelték meg.

Postprandiális glükóz
A liraglutid a postprandiális glükózszintjét mindhárom főétkezés esetén 31-49 mg/dl (1,68- 2,71 mmol/l) értékkel csökkentette.

Béta-sejt funkció
A liraglutid klinikai vizsgálatai azt mutatják, hogy a gyógyszer hatására javult a béta-sejt funkció, mégpedig a béta-sejtek funkciójának HOMA-B (Homeostasis Assessment Model) értékelése és a proinzulin/inzulin arány alapján. 2-es típusú diabeteses betegek egy részcsoportjánál (n = 29) 52 hetes liraglutid-kezelés után az első és második fázisú inzulin-elválasztás javulását igazolták.

Testtömeg
A liraglutid kombinált terápiája metforminnal, metforminnal és glimepiriddel, metforminnal és roziglitazonnal vagy SGLT2i-kezeléssel ill. SGLT2i- és metformin-kezeléssel, a placebokezeléshez képest 0,86 - 2,62 kg-os tartós testtömegcsökkenéssel járt.

Nagyobb kezdeti testtömegindex (BMI) esetén nagyobb mértékű testtömegcsökkenést figyeltek meg.

A cardiovascularis eredmények értékelése
Az összes közepes és hosszú távú (26 hetestől 100 hetes tartományban), 5607 beteggel végzett (3651 kapott liraglutidot) 2-es és 3-as fázisú klinikai vizsgálatból származó súlyos és jelentős nemkívánatos cardiovascularis események (cardiovascularis halálozás, miocardialis infarctus, stroke) utólagos elemzése azt igazolta, hogy a cardiovascularis kockázat nem növekszik [a gyakorisági arány 0,75
(95%-os CI: 0,35-1,63) a liraglutid vs. összes komparátor].

A LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes
Results) vizsgálat egy több központban végzett, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálat volt. 9340 beteget random módon vagy liraglutidra (4668) vagy placebóra (4672) válogatták be, mindkettőnél a HbA1c-értékre és a cardiovasularis (CV) kockázati tényezőkre vonatkozó standard ellátás kiegészítéseként. A liraglutidra és a placebóra randomizált betegek sorrendben 99,7%-ánál, illetve 99,6%-ánál állt rendelkezésre a vizsgálat végén az elsődleges kimenetel vagy a vitalis status. A megfigyelés időtartama a minimum 3,5 évtől legfeljebb 5 évig terjedt. A vizsgálati populációba 65 éves vagy idősebb (n = 4329) és 75 éves vagy idősebb (n = 836), továbbá enyhe (n = 3907), közepes fokú (n = 1934) vagy súlyos (n = 224) vesekárosodásban szenvedő betegeket is bevontak. Az átlagéletkor 64 év, és a testtömegindex átlaga (BMI) 32,5 kg/m2 volt. A diabetes átlagos időtartama 12,8 év volt.

Az elsődleges végpont a randomizálástól az első jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig (MACE - major adverse cardiovascular events), cardiovascularis halálozásig, nem fatalis myocardialis
infarctusig vagy nem fatalis stroke-ig eltelt idő volt. Igazolódott a liraglutidnak a jelentős nemkívánatos cardiovascularis esemény megelőzésében mutatott, placebóhoz viszonyított szuperioritása (1. ábra). A becsült relatív hazárd következetesen 1 alatt volt mindhárom jelentős nemkívánatos cardiovascularis esemény esetében.

A liraglutid a kiterjesztett jelentős nemkívánatos cardiovascularis események (elsődleges MACE - major adverse cardiovascular event, hospitalisatióhoz vezető instabil angina pectoris, revascularisatio coronariae vagy hospitalisatio szívelégtelenség miatt) és egyéb, másodlagos végpontok kockázatát is szignifikánsan csökkentette (2. ábra).

Teljes elemzési csoport (FAS - Full Analysis Set)
1. ábra: A jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig eltelt idő Kaplan-Meier-féle grafikonja - Teljes elemzési csoport populáció

2. ábra: Az egyes cardiovascularis eseménytípusok analízisének fasor-ábrája - Teljes elemzési csoport populáció

A vizsgálat megkezdésétől a 36. hónapig szignifikáns és tartós HbA1c-csökkenést figyeltek meg a liraglutid-csoportban a placebóhoz képest, amikor a standard kezeléshez kiegészítésként alkalmazták (-1,16% vs. -0,77%; a becsült kezelési különbség -0,40% [-0,45; -0,34]). A vizsgálat megkezdésekor korábban inzulint nem kapott betegeknél a kezelés inzulinnal történő intenzifikálásának szükségessége a placebóhoz viszonyítva 48%-kal kisebb volt liraglutidnál (HR - relatív hazárd: 0,52 [0,48; 0,57]))

Vérnyomás és szívfrekvencia
A III. fázisú vizsgálatok ideje alatt a liraglutid a kezdeti értékről átlagosan 2,3-6,7 Hgmm-rel csökkentette a szisztolés vérnyomást, az aktív komparátorhoz viszonyítva a csökkenés 1,9-4,5 Hgmm volt. A hosszú távú klinikai vizsgálatok, köztük a LEADER vizsgálat alatt is azt figyelték meg, hogy a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest a szívfrekvencia átlagosan 2-3 ütés/perccel nőtt. A megemelkedett szívfrekvencia által a cardivascularis események kockázatára gyakorolt, hosszú távú klinikai hatást nem észleltek a LEADER vizsgálatban.

A microvascularis események értékelése
A LEADER vizsgálatban a microvascularis események részét alkotta a nephropathia és a retinopathia kimenetel. Az első microvascularis esemény megjelenéséig eltelt idő elemzése során a liraglutid vs. placebo relatív hazárd 0,84 [0,73; 0,97] volt. A liraglutid vs. placebo relatív hazárd az első nephropathia esemény megjelenéséig eltelt időt tekintve 0,78 [0,67, 0,92] volt, és 1,15 [0,87, 1,52] volt az első retinopathia esemény megjelenéséig.

Immunogenitás
A fehérjéket vagy peptideket tartalmazó gyógyszerek potenciálisan immunogén tulajdonságaival összhangban, a liraglutid-kezelést követően a betegeknél anti-liraglutid antitestek fejlődhetnek ki. Átlagosan a betegek 8,6%-ánál keletkeztek antitestek. Az antitestek képződése nem járt a liraglutid csökkent hatékonyságával.

Gyermekek és serdülők

Egy kettős vak klinikai vizsgálatban, melyben 2-es típusú diabetesben szenvedő serdülőknél és
10 éves vagy annál idősebb gyermekeknél, a metformin ą inzulin terápiához kiegészítésként adott
1,8 mg Victoza hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze placebóval. 26 hét elteltével a
Victoza szuperiornak bizonyult a placebokezeléssel szemben a HbA1c csökkentését tekintve (-1,06, [1,65, 0,46]). A HbA1c szempontjából a kezelési különbség 1,3% volt további 26 hét elteltével a vizsgálat nyílt kiterjesztése alatt, igazolva ezzel a Victoza injekcióval elért tartós glykaemiás kontrollt.

A Victoza hatásossága és biztonságossági profilja hasonló volt a Victoza injekcióval kezelt felnőtteknél megfigyelthez. A megfelelő glykaemiás kontroll ill. a tolerálhatóság alapján a betegek 30%-a 0,6 mg-os dózison maradt, 17%-uknál 1,2 mg-ra és 53%-uknál 1,8 mg-ra emelték a dózist.

Egyéb klinikai adatok

Egy nyílt klinikai vizsgálatban, melyben metformin-terápián lévő nem megfelelően kontrollált betegeknél (HbA1c átlaga: 8,5%) a liraglutid (1,2 mg és 1,8 mg) és a szitagliptin (egy DPP-4-gátló, 100 mg) hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze, a liraglutid 26 hét után, mindkét adagolás esetén statisztikailag jobbnak bizonyult a szitagliptin-kezeléshez képest a HbA1c csökkentésében (-1,24%, -1,50% vs. -0,90%; p < 0,0001). A liraglutiddal kezelt betegek testtömege szignifikánsan csökkent a szitagliptinnel kezelt betegekéhez képest (-2,9 kg és -3,4 kg vs. -1,0 kg, p < 0,0001). A liraglutiddal kezelt betegek nagyobb hányadánál jelentkezett átmeneti hányinger, mint a szitagliptinnel kezelteknél (20,8% és 27,1% a liraglutid vs. 4,6% a szitagliptin esetén). A 26 hét liraglutid-kezelés után megfigyelt HbA1c-csökkenés (1,2 mg és 1,8 mg) és a szitagliptinnel szemben mért előny a kezelés 52 hete után is megmaradt (-1,29% és -1,51% vs. -0,88%, p < 0,0001). 52 hét után a betegek szitagliptinről liraglutidra történő átállítása a 78. héten további, statisztikailag szignifikáns HbA1c-csökkenéshez vezetett (-0,24% és -0,45%, 95%-os CI: -0,41-től -0,07-ig és -0,67-től -0,23-ig), de hivatalos kontrollcsoport nem állt rendelkezésre.

Egy nyílt klinikai vizsgálatban, melyben metformin- és/vagy szulfonilurea-terápián lévő nem megfelelően kontrollált betegeknél (HbA1c átlaga: 8,3%) a naponta egyszer adott 1,8 mg liraglutid és a naponta kétszer adott 10 mikrogramm exenatid hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze, a liraglutid 26 hét után statisztikailag jobbnak bizonyult az exenatid-kezeléshez képest a HbA1c csökkentésében (-1,12% vs. -0,79%; a becsült kezelési különbség: -0,33; 95%-os
CI: -0,47-től -0,18-ig). Liraglutiddal szignifikánsan több beteg ért el 7% alatti HbA1c értéket az exenatidhoz viszonyítva (54,2% vs. 43,4%, p = 0,0015). Mindkét kezelés körülbelül 3 kg átlagos testtömegcsökkenést eredményezett. 26 hét után a betegek exenatidról liraglutidra történő átállítása a 40. héten további, statisztikailag szignifikáns HbA1c-csökkenéshez vezetett (-0,32%, 95%-os CI: -0,41-től -0,24-ig), de hivatalos kontrollcsoport nem állt rendelkezésre. A 26 hét során 12 súlyos nemkívánatos esemény fordult elő a 235 liraglutidot alkalmazó beteg esetén (5,1%), míg 6 súlyos nemkívánatos esemény volt a 232 exenatidot alkalmazó betegnél (2,6%). Az események szervrendszerek szerinti megoszlása nem volt konzisztens.

Egy nyílt klinikai vizsgálatban, melyben metformin terápián lévő, nem megfelelően kontrollált, 404 betegnél (HbA1c átlaga: 8,4%) az 1,8 mg liraglutid és a 20 mikrogramm lixiszenatid hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze, a liraglutid 26 hetes kezelés után jobbnak bizonyult a HbA1c csökkentésében, mint a lixiszenatid (-1,83% vs. -1,21%, p < 0,0001). A lixiszenatidhoz viszonyítva a liraglutiddal szignifikánsan több beteg ért el 7% alatti HbA1c-értéket (74,2% vs. 45,5%, p < 0,0001), valamint 6,5%-os vagy az alatti HbA1c-célértéket (54,6% vs. 26,2%, p < 0,0001). A testtömeg csökkenését mindkét kezelési karon megfigyelték (-4,3 kg a liraglutid és -3,7 kg a lixiszenatid esetén). Gastointestinalis mellékhatást gyakrabban jelentettek liraglutid-kezelés esetén (43,6% vs. 37,1%).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A subcutan beadást követően a liraglutid felszívódása lassú, a maximális koncentrációt 8-12 órával a beadás után éri el. Egyszeri 0,6 mg dózisú liraglutid subcutan beadása esetén a becsült maximális liraglutid-koncentráció 9,4 nmol/l (a testtömeg átlagértéke kb. 73 kg). 1,8 mg liraglutid esetén az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú liraglutid-koncentráció (AUC?/24) körülbelül 34 nmol/l értéket ért el (a testtömeg átlagértéke kb. 76 kg). A liraglutid-expozíció a testtömeg növekedésével csökken. A liraglutid expozíciója a dózissal arányosan növekedett. Egyszeri dózis alkalmazását követően a liraglutid AUC-értékének egyénen belüli variációs együtthatója 11% volt. A liraglutid abszolút biohasznosulása subcutan alkalmazás esetén körülbelül 55%.

Eloszlás

Subcutan beadást követően a látszólagos eloszlási térfogat 11-17 l. Intravénás beadás után a liraglutid eloszlási térfogatának átlagértéke 0,07 l/kg volt. A liraglutid nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (> 98%).

Biotranszformáció

Radioaktív izotóppal megjelölt egyszeri [3H]-liraglutid dózis egészséges személyeknek történő beadását követő 24 órán belül a plazmában lévő fő összetevő az intakt liraglutid volt. Két minor plazma metabolit volt kimutatható (? 9% és ? 5% a teljes plazma radioaktivitási expozícióhoz képest). A liraglutid metabolizálása a nagyméretű fehérjékhez hasonló módon történik, és fő eliminációs útként nem azonosítottak egyetlen specifikus szervet sem.

Elimináció

[3H]-liraglutid-dózis alkalmazását követően intakt liraglutid nem volt kimutatható sem a vizeletben, sem a székletben. Az alkalmazott radioaktivitásnak csak kis része választódott ki liraglutid eredetű metabolit formájában a vizeletben vagy a székletben (sorrendben 6%, illetve 5%). A vizelettel és a széklettel főként az első 6-8 napban történt radioaktivitás kiválasztás, ami három minor metabolithoz
kapcsolódott.

Egyszeri liraglutid-dózis subcutan beadását követően az átlagos clearance körülbelül 1,2 l/h volt kb.
13 órás eliminációs felezési idővel.

Különleges betegcsoportok

Idősek
Egészséges személyekkel végzett farmakokinetikai vizsgálat és a betegpopuláció (életkor: 18-80 év) farmakokinetikai adatainak elemzése alapján az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a liraglutid farmakokinetikájára.

Nem
Egészséges személyekkel végzett farmakokinetikai vizsgálat, valamint nőkből és férfiakból álló betegpopuláció farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a nemnek nem volt klinikailag jelentős hatása a liraglutid farmakokinetikájára.

Rassz
Fehér, fekete, ázsiai és latin-amerikai egyénekből álló populáció farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a rassznak nincs klinikailag jelentős hatása a liraglutid farmakokinetikájára.

Túlsúly
A populáció farmakokinetikai elemzése szerint a testtömegindexnek (BMI) nincs jelentős hatása a liraglutid farmakokinetikájára.

Májkárosodás
A liraglutid farmakokinetikáját egyszeri dózissal végzett vizsgálatban különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták. A liraglutid expozíciója 13-23%-kal alacsonyabb volt az enyhétől a közepes fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegek esetében, mint az egészséges személyeknél.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lényegesen alacsonyabb (44%) volt az expozíció (Child-Pugh pontszám >9).

Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a liraglutid expozíciója alacsonyabb volt a normál vesefunkciójú személyekéhez képest. A liraglutid expozíciója sorrendben 33%-kal, 14%-kal, 27%-kal és 26%-kal csökkent az enyhe (kreatinin-clearance, CrCl 50-80 ml/perc), a közepes (CrCl 30- 50 ml/perc) és a súlyos (CrCl < 30 ml/perc) fokú vesekárosodás, valamint a dialízist igénylő végstádiumú vesebetegség esetén.

Hasonlóképp, egy 26 hetes klinikai vizsgálatban közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance,
CrCl 30-59 ml/perc, lásd 5,1 pont) szenvedő 2-es típusú cukorbetegeknél a liraglutid-expozíció 26%-kal alacsonyabb volt, ha egy olyan, különálló vizsgálathoz hasonlították, melyben normál vesefunkciójú vagy enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő 2-es típusú cukorbetegek vettek részt.

Gyermekek és serdülők
A farmakokinetikai tulajdonságokat klinikai vizsgálattal értékelték 2-es típusú diabetesben szenvedő serdülőknél és 10 éves vagy annál idősebb gyermekeknél. Serdülőknél és ezen gyermekeknél a liraglutid expozíciója hasonló volt a felnőtteknél megfigyelt expozícióhoz.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási
- vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Nem letális C-sejtes pajzsmirigytumorokat figyeltek meg egerek és patkányok 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatai során. Patkányoknál nemkívánatos hatást okozó szintet (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) nem észleltek. 20 hónapig kezelt majmoknál nem észlelték ezeket a tumorokat. Ezeket az elváltozásokat rágcsálóknál egy olyan nem genotoxikus, specifikus GLP-1receptor által közvetített mechanizmus okozza, amelyre a rágcsálók különösen érzékenyek. Ennek jelentősége az emberre vonatkoztatva valószínűleg alacsony, de teljesen nem zárható ki. A kezeléssel összefüggő egyéb tumorokat nem találtak.

Az állatkísérletek nem utalnak a termékenységet károsan befolyásoló közvetlen hatásra, de a legmagasabb dózis esetében kismértékben megemelkedett a korai embriómortalitás. A Victoza injekció vemhesség középidejében történt adagolása csökkent maternális testtömeget és a magzat növekedésének elmaradását okozta, továbbá nem egyértelmű hatások mutatkoztak patkányok esetén a bordákon, nyulak esetén pedig a csontvázon. Patkányoknál Victoza expozíció esetén neonatális testnövekedés-visszamaradás volt megfigyelhető, ami a magas dózist kapó csoport esetében a szoptatás utáni időszakban is megmaradt. Nem ismert, hogy a patkányutódok visszamaradott testnövekedését a GLP-1 közvetlen hatása miatti csökkent tejfogyasztás, vagy a csökkent kalória-felvétel miatti csökkent anyatej-termelés okozta.