Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, színtelen oldat. pH: 4,0 - 5,0 Osmolaritás: 270-310 mOsmol/kg 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Milliliterenként 0,1 mg flumazenilt tartalmaz. 5 milliliteres ampulla 0,5 mg flumazenilt tartalmaz. 10 milliliteres ampulla 1 mg flumazenilt tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: nátrium 3,6 mg/ml A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Dinátrium-edetát Ecetsav 1% Nátrium-klorid Nátrium-hidroxid 1%-os oldat Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Benzodiazepinek okozta szedatív hatás teljes vagy részleges felfüggesztésére használható felnőtteknél, serdülőknél és 1 évesnél idősebb gyermekeknél. Ennél fogva aneszteziológiában és az intenzív terápiában használható a következő helyzetekben: Aneszteziológia - Általános anesztézia alkalmával akár indukciós, akár fenntartó céllal alkalmazott benzodiazepin szedatohipnotikus hatásának felfüggesztésére fekvőbetegek részére. - Benzodiazepin szedáció felfüggesztése rövid narkózisban végzett diagnosztikus, vagy terápiás beavatkozások esetén ambuláns, vagy fekvőbetegek részére. - Benzodiazepinek okozta éber szedáció felfüggesztésére gyermekeknél 1 éves kor alatt. Intenzív terápiás helyzetek - Benzodiazepin központi hatásának specifikus felfüggesztése a spontán ventilláció visszaállítása céljából. - Teljes mértékben, vagy részben benzodiazepin kiváltotta mérgezés illetve túladagolás diagnózisára, illetve kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Alkalmazás módja A flumazenilt aneszteziológus vagy aneszteziológiában gyakorlattal rendelkező orvos adhatja be intravénásan. A flumazenil hígítás nélkül vagy hígítva is is alkalmazható (a készítmény beadás előtti hígítására vonatkozó utasítást lásd a 6.6 fejezetben) A flumazenil újraélesztés alatt egyéb eljárásokkal egyidejűleg használható. Ezen készítmény egyszeri használatra alkalmas. Felhasználás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, és csak akkor adható be, ha az oldat tiszta és látható részecskéket nem tartalmaz. Adagolás Felnőttek: Aneszteziológia Javasolt kezdődózis 0,2 mg intravénásan 15 másodperc alatt. Amennyiben a kívánt eszméleti szintet nem éri el a beteg 60 másodperc alatt, 0,1 mg-ként ismételhető 60 másodperces intervallumokban, a maximális 1,0 mg adag eléréséig. A szokásos adagja 0,3 és 0,6 mg között van, de ettől eltérhet a beteg jellemzői, illetve az alkalmazott benzodiazepin függvényében. Intenzív terápia Javasolt kezdődózis 0,2 mg intravénásan 15 másodperc alatt. Amennyiben a kívánt eszméleti szintet nem éri el a beteg 60 másodperc alatt, 0,1 mg-ként ismételhető 60 másodperces intervallumokban 2,0 mg összdózisig, vagy ameddig a beteg felébred. Amennyiben a szedáció visszatér, beadható egy második bolus injekció. Továbbá, hasznos lehet egy 0,1-0,4 mg/h sebességű infúzió is. A dózist és az infúzió sebességét egyénileg kell beállítani a kívánt eszméleti szintnek megfelelően. A kiegészítésképpen adható infúzió maximális dózisa 2 mg lehet. Amennyiben ismételt adagolással sincs egyértelmű hatás a tudati szintre és a légzésre, feltételezhető, hogy az intoxikációt nem benzodiazepin okozta. Az infúziót 6 óránként le kell állítani, és ellenőrizni kell, hogy kialakul-e reszedáció. Intenzív osztályon hosszú időn keresztül magas dózisban alkalmazott benzodiazepin terápia után a megvonási tünetek elkerülése céljából a flumazenil dózisát egyénileg kell megállapítani, és az injekciót lassan kell beadni (lásd 4.4 fejezet). Időskor: Mivel nincsenek adatok flumazenil alkalmazásáról idős korban, meg kell jegyezni, hogy ez a populáció általában érzékenyebb a gyógyszerek hatásaira, és a flumazenil alkalmazása különös figyelmet kíván. Gyermekek és serdülők: Gyermekek (1 éves kortól 17 éves korig): Benzodiazepinnel létrehozott éber szedáció felfüggesztésére 1 év feletti gyermekeknek 0,01 mg/ttkg (maximum 0,2 mg) induló dózis adandó 15 másodperc alatt. Amennyiben 45 másodperc várakozási idő alatt a kívánt tudatállapot javulás nem következett be 0,01 mg/ttkg (maximum 0,2 mg) dózissal ismételhető percenként maximum 4 alkalommal vagy a beadott 0,05 mg/ttkg illetve 1mg maximális adag eléréséig, a legalacsonyabb dózistól függően. A beadni kívánt adagot a klinikai válaszhoz kell igazítani. Reszedáció miatt ismételt flumazenil adagokra vonatkozóan nincsenek a biztonságosságra és a hatékonyságra vonatkozó adatok. 1 éves kor alatti gyermekek: A flumazenil 1 éves kor alatti alkalmazásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ennél fogva a flumazenil csak abban az esetben alkalmazható 1 éves kor alatt, ha a várható előny ellensúlyozza a lehetséges kockázatot. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek: Vesekárosodott betegek esetén nem kell az adagot módosítani. A flumazenil elsődlegesen a májban metabolizálódik. Károsodott májműködés esetén a flumazenil eliminációja elhúzódhat (lásd 5.2 fejezet) ezért a beadni kívánt adag óvatos titrálása szükséges. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Flumazenil alkalmazása ellenjavallott azon betegeknél, ahol potenciálisan életveszélyes állapot (pl. intracranialis nyomás kontrollja vagy status epilepticus) kezelésére alkalmaznak benzodiazepin. - Flumazenil alkalmazása ellenjavallott ciklikus antidepresszánsok okozta súlyos intoxikációban szenvedő betegeknél (roham, fokális görcsök, QRS meghosszabbítás, szívritmuszavarok, mydriasis, anticholergenic tünetek). - Kevert benzodiazepin és tri- és/ vagy tetraciklikus antidepresszánsok az antidepresszáns toxicitásának hatásától védenek a benzodiazepin hatások. - Ezért, a tri-/tetraciklusos antidepresszáns okozta súlyos toxicitás fellépése esetén, autonóm (antikolinerg), neurológiai (beidegzési zavarok) vagy kardiovaszkuláris tüneteknél flumazenilt nem szabad használni benzodiazepin antagonizálásra. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések - Azon betegeket, akik flumazenil kezelést kaptak benzodiazepin által kiváltott szedáció megszüntetésér, megfelelő ideig monitorozni kell, ennek alapját az alkalmazott benzodiazepin dózisa és hatásának időtartama, a reszedáció tünetei, légzési depresszió, vagy a reziduális benzodiazepin hatások egyéb jelei képezik (EKG, pulzus, oximetria, beteg ébersége és egyéb életjelek, mint szívfrekvencia, légzés-frekvencia és vérnyomás). Mivel a májkárosodásban szenvedő betegeknél a fentebb leírt hatások késleltetve jelentkezhetnek, a megfigyelés időtartamának kiterjesztése lehet szükséges. - Általában a flumazenil hatása rövidebb ideig tart, ezért a szedálás újra előfordulhat, tehát a beteg klinikai állapotát szigorúan monitorozni kell - leginkább intenzív őrzőben javasolt - amíg a flumazenil hatása nyílvánvalóan meg nem szűnik. Ha a beteg nem ébred fel A flumazenil antagonista hatást gyakorol a benzodiazepinekre. Ezért, ha a beteg nem ébred fel, egyéb okokat kell megfontolni. Aneszteziológia Az anaesthesiológiában alkalmazva műtét végén a flumazenil csak azután adható, ha biztosan megszüntek a perifériás izomrelaxánsok hatásai és nem fordul elő az opiátok respiratív depressiós hatása (Naxolonnal történt visszaállítás). Különleges betegcsoportok: Emelkedett rizikójú betegek esetén mérlegelni kell a benzodiazepin szedációból származó előnyöket a gyors ébredés kiváltotta hatásokkal szemben. Egyes betegek esetén (pl. szívbetegség esetén) bizonyos fokú szedáció fenntartása kívánatosabb a korai postoperatív szakaszban, mint a teljes ébrenlét. Epilepsziás betegek Hosszú ideje benzodiazepinnel kezelt epilepsziás beteg esetén nem javallt az antagonista használata. Ugyan a flumazenil rendelkezik bizonyos intrinsic anti-epileptogen hatással, de a hirtelen antagonizáló hatás konvulziót válthat ki epilepsziás betegekben. Súlyos agysérült betegek Súlyos agysérült betegeknél (és/vagy instabil intracraniális nyomásnál) a Flumazenil Pharmaselect készítmény óvatosan kell alkalmazni, ugyanis a flumazenil antagonizálja a benzodiazepin hatását és ezáltal okozhat intracraniális nyomás növekedést, cerebrális perfúzió változást vagy rohamot. Megvonási tünetek Kerülni kell a magas flumazenil dózis (több mint1 mg) gyors beadását magas-dózisú és/vagy hosszutávú benzodiazepin exponálásánál (a flumazenil alkalmazást megelőző néhány hétig) Ezekben az esetekben a gyors injekció megvonásos tüneteket okozhat, mint a palpitáció, agitáció, szorongás, érzelmi labilitás, továbbá enyhe zavartság, érzékszervi torzulás. Hosszú időn keresztül magas dózisú benzodiazepin kezelés esetén mérlegelni kell a flumazenil használat előnyeit a megvonási tünetek kockázatával szemben. Körültekintő adagolás ellenére kialakult megvonási tünetek esetén individuálisan titrálva 5 mg diazepam, vagy 5 mg midazolam adandó lassan intravénásan. Különös óvatosság szükséges fizikai dependencia, krónikus benzodiazepin túladagolás vagy nem-tisztázott vegyes intoxikáció esetén, a javasolt 1 perces dózis intervallumot meg kell hosszabbítani, mivel az egyszeri dózis teljes kialakuló hatása 10 percet vesz igénybe. Ebben az esetben a legkissebb, de még hatékony dózist kell alkalmazni, elkerülve a fizikai dependencia lehetséges előfordulását, illetve legtöbb esetben a rohamokat. Különösen a benzodiazepin és ciklikus antidepresszánsok okozta vegyes intoxikációban bizonyos toxikus hatások, mint pl. rohamok, szív-arrhytmia, amelyeket ezen depresszánsok okoznak, de kevésbé jelenkeznek a benzodiazepin együttes alkalmazásával, súlyosbodnak a flumazenil alkalmazásával. Szorongás Olyan betegeknél, akiknél erős a preoperativ feszültség, vagy krónikus illetve epizodikus anxietas van az anamnézisükben a flumazenil dózisát óvatosan kell beállítani. Postoperative fájdalom Számolni kell a postoperativ fájdalommal. Előnyösebb lenne a beteget enyhén szedált állapotban tartani. Gyermekek és serdülők: Előzetesen midazolammal szedált gyermekeket a reszedáció és a légzésfunkciók csökkenésének veszélye miatt a flumazenil adása után legalább 2 óráig monitorozni kell. Egyéb szedatív benzodiazepin esetén a megfigyelési időt a benzodiazepin várható hatástartamának megfelelően módosítani kell. Mivel megfelelő adatokkal nem rendelkezünk, a flumazenil csak nagy körültekintéssel alkalmazható az alábbi esetekben: - szedáció megszüntetése 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél, - túladagolás kezelése gyermekeknél - újszülött újraélesztése - gyermekeknél anaesthesia indukálására alkalmazott benzodiazepin szedatív hatásának megszüntetése. Ameddig nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok, a flumazenil nem alkalmazható egy éves vagy fiatalabb korú gyermekeknél, hacsak a kezelés kockázata (különösen véletlen túladagolás esetén) és előnyei nem lettek mérlegelve. Gyermekeknél és serddülőkorúaknál nem javasolt a készítmény alkalmazása más indikációban, mint a benzodiazepin által indukált éber szedáció, mivel nem állnak rendelkezésre kontrollált tanulmányok. Ugyanez vonatkozik 1 éven aluli gyermekekre is. Benzodiazepin dependencia Benzodiazepinekkel hosszú idő óta kezelt epilepsziás betegekben az antagonista adása nem ajánlott. Bár a flumazenilnek van némi saját antiepileptikus hatása, a váratlan antagonista hatás az epilepsziás betegeknél konvulziót válthat ki. Flumazenil nem javallt benzodiazepin-dependencia, vagy hosszú ideje fennálló benzodiazepin absztinencia szindróma kezelésére. Pánikbetegség Flumazenil használata után pánikroham jelentkezését írták le pánikbetegségben szenvedő betegek esetén. Dependencia anamnézis Alkohol- és egyéb gyógyszerfüggőségben szenvedő betegekben nagyobb gyakorisággal előforduló benzodiazepin tolerancia és -függőség miatt, ezen betegcsoportokban a flumazenilt fokozott óvatossággal kell alkalmazni. Májelégtelenség Késleltetheti a flumazenil eliminációját. A Flumazenil megközelítőleg 3,6 mg nátriumot tartalmaz flumazenil oldat mililitereként (18 mg/5 ml ampulla, 36 mg/10 ml ampulla). Ezt számításba kell venni sószegény diéta esetén a betegeknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A benzodiazepin általi szedáció hatásainak megszüntetése céljából flumazenilt kapott betegeket figyelmeztetni kell, hogy legalább 24 óráig ne vezessenek gépjárművet, ne kezeljenek gépeket, és ne végezzenek fizikai vagy szellemi erőfeszítést igénylő tevékenységeket, mert a benzodiazepin hatása visszatérhet. 4.9 Túladagolás Vegyes intoxikációk esetén, különösen ciklikus antidepresszánsokkal, a toxikus hatások (pl. görcsök és szív-aritmiák) jelentkezhetnek a benzodiazepin hatásának csökkenésével. Nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre a flumazenil által emberekben okozott akut túladagolásról. A flumazenilnek nincs specifikus ellenszere. A flumazenil túladagolás kezelésének tartalmaznia kell általános fenntartó intézkedéseket, beleértve az életjelek monitorozását és a beteg klinikai státuszának megfigyelését. Még a javasoltnál magasabb adag (max. 100 mg i.v.) beadásánál sem észleltek túladagolási tüneteket. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A flumazenil receptor szintű kompetitív kölcsönhatás révén függeszti fel a benzodiazepinek központi hatásait: a flumazenil a benzodiazepin-receptoron keresztül ható nem-benzodiazepin agonisták, úgymint a zopiklon, a triazolopiridazin és mások, hatását is blokkolja. Azonban a flumazenil nem befolyásolja a gyógyszerek olyan hatásait, amelyek nem ezen a hatásmechanizmuson keresztül működnek. Egyéb központi idegrendszeri depresszánsokkal való kölcsönhatást nem figyeltek meg. Véletlen túladagolás esetén a flumazenil különös óvatossággal alkalmazandó, hiszen az egyidejűleg beszedett pszichotróp gyógyszerek (különösen a triciklikus antidepresszánsok) toxikus hatásai növekedhetnek a benzodiazepin hatás lecsengésével. A flumazenil farmakokinetikájának megváltozását nem figyelték meg midazolam, flunitrazepam és lormetazepam benzodiazepinekkel kombinációban. A flumazenil nem befolyásolja ezen benzodiazepinek farmakokinetikáját. Nem áll rendelkezésre ismert farmakokinetikai kölcsönhatásra adat az etanol és flumazenil között. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban felsoroltakat. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások szervrendszerenkénti csoportosításban és gyakoriság szerint az alábbi kategóriáknak megfelelően kerülnek megadásra: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 -<1/100) Ritka (?1/10000 -<1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenységi reakciók, anafilaxia Pszichiátriai kórképek Gyakori Nem gyakori Nem ismert Szorongás*, emocionális instabilitás, álmatlanság, somnolentia Félelem* Mentális változások, euphoria, nyughatatlanság, kóros sírás, agresszív viselkedés, pánik rohamok** Elvonási tünetek: agitáció*, szorongás*, emocionális instabilitás, zavartság, érzékelési zavarok (lásd 4.4 pont) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés, fejfájás, agitáció*, tremor, szájszárazság, hyperventillatio, beszédzavar, paresthesia Nem gyakori Nem ismert Konvulziók, rohamok (epilepszia, súlyos májelégtelenség esetén, főként hosszú távú benzodiazepin, vagy több gyógyszerrel végzett kezelés illetve abúzus esetén) spontán mozgások Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Diplopia, strabismus, fokozott könnyezés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Hallászavar Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Nem gyakori Palpitáció* Tachycardia vagy bradycardia, extrasystole Érbetegségek és tünetek Gyakori Kipirulás, hypotensio, orthostatikus hypotensio, átmeneti vérnyomás emelkedés (ébredésnél) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Dyspnoe, köhögés, orrdugulás, mellkasi fájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Hányinger (anesztézia alatt, különösen opiátumok együttes alkalmazása esetén) Hányás (anesztézia alatt, különösen opiátumok együttes alkalmazása esetén), csuklás A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Nem gyakori Nem ismert Verejtékezés Sápadtság Arc kipirosodása Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Nem gyakori Nem ismert Fáradtság, az alkalmazás helyén fellépő fájdalom Hidegrázás Fájdalom érzés felerősödése, súlygyarapodás, megfázás *: gyors injekció után, nem igényel kezelést Hosszú ideje benzodiazepinnel kezelt betegeknél a flumazenil megvonási tüneteket válthat ki. A tünetek lehetnek: feszültség, izgatottság, érzelmi labilitás, fáradtság, zavartság, érzékszervi torzulások, hallucinációk, tremor és görcsrohamok. Nagy adag flumazenil (több mint 1 mg) gyors beadását kerülni kell nagy dózisú és/vagy hosszantartó benzodiazepin kezelésben részesített betegeknél (flumazenil alkalmazását megelőző több hét). Ebben az esetben a gyors injekció visszavonásos tüneteket okozhat, többek között agitációt, szorongást, érzelmi labilitást, valamint enyhe zavartságot és érzékszervi torzulásokat (lásd 4.4). **: Kórtörténetben pánik problémákkal rendelkező betegeknél a flumazenil pánikrohamot válthat ki. Gyermekek és serdülők: A nemkívánatos hatások, mellékhatások profilja a gyerekekben általában nem tér el jelentősen a felnőttekétől. A szándékos szedáció megszüntetésére alkalmazott flumezanil esetén rendellenes sírást, izgatottságot és agresszív reakciókat jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antidotumok; ATC-kód: V03A B25 Hatásmechanizmus Flumazenil egy imidazobenzodiazepin, mely kompetitív hatásmechanizmus útján a benzodiazepin receptoron ható anyagok hatását antagonizálja. Benzodiazepinre adott paradox reakció neutralizációjáról is beszámolnak. Farmakodinámiás hatások Állatkísérletek tanúsága szerint nem benzodiazepin receptoron ható anyagok (pl. barbiturátok, GABA-mimetikumok és adenozin - receptor agonisták) hatását nem gátolja. Nem benzodiazepin agonisták, például ciklopirrolonok (zopiklon) és triazolopiridazinek hatását gátolja. Benzodiazepinek szedatohipnotikus hatását gyorsan (1-2 percen belül) gátolja intravénás alkalmazást követően. Az agonista és antagonista eliminációs idejének különbségétől függően órákkal később visszatérhet a hatás. A flumazenil gyenge agonista, antikonvulzív hatással bír. Klinikai hatásosság és biztonságosság Állatkísérletben hosszú távú flumazenil kezelés megvonást - többek között konvulziót - váltott ki. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás A flumazenil egy lipofil gyenge bázis. A flumazenil körülbelül 50%-ban kötődik plazmafehérjékhez, melynek kétharmada albuminhoz kötődik. A flumazenil nagymértékben az extravascularis térben oszlik el. A disztribúciós fázis plazmakoncentrációja 4-5 perces felezési idővel csökken. Az egyensúlyi állapot megoszlási térfogata (Vss) 0,9-1,1 l/kg. Biotranszformáció A flumazenil döntően máj metabolizmus útján eliminálódik. Legfontosabb metabolitként karboxilsavas metabolitot mutattak ki a plazmában (szabad forma) és a vizeletben (szabad és konjugált formában). Farmakológiai vizsgálatokban benzodiazepin agonistaként és antagonistaként is inaktív metabolitnak mutatkozott. Elimináció A flumazenil a vizeletbe változatlan formában szinte nem ürül. Ez a hatóanyag szervezeten belüli teljes metabolikus lebomlását jelenti. Radioizotóppal jelölt hatóanyag teljesen kiürül 72 órán belül, ennek 90-95%-a vizeletben, 5-10% a székletben jelenik meg. A 40-80 perces felezési idő is jelzi a gyors eliminációt. A flumazenil teljes plazma clearance 0,8-1,0 l/h/kg, mely teljes egészében a hepatikus metabolizmusnak tulajdonítható. A flumazenil farmakokinetikája a terápiás dózistartományon belül, illetve 100 mg-ig, dózisarányos. Intravénás flumazenil infúzió ideje alatti táplálékfelvétel hozzávetőlegesen 50%-os clearance emelkedést okoz, feltehetően a máj perfúzió postprandialis növekedése miatt. Farmakokinetika speciális betegcsoportokban Időskorúak Idős korban a flumazenil farmakokinetika nem különbözik a felnőttkoritól. Károsodott májfunkciójú betegek Közepestől súlyos májfunkció károsodásig a flumazenil fél-életideje emelkedik (70-210%-kal), a teljes clearance pedig alacsonyabb (57-74% között) egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Károsodott vesefunkciójú betegek Károsodott vesefunkciójú vagy hemodialízis kezelés alatt álló betegekben a flumazenil farmakokinetikája nem különbözik az egészséges önkéntesekétől. Gyermekek Egy éves kor feletti gyermekekben a flumazenil fél-életideje kissé rövidebb és nagyobb a variabilitása - átlagosan 40 perc (20-75 között változik) a felnőttekéhez viszonyítva. A testsúlyra korrigált clearance és a megoszlási térfogat megegyezik a felnőttkorival. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányok utódaiban a kései prenatalis és a per- illetve postnatalis flumazenil expozíció, viselkedési elváltozásokat és megnövekedett hippocampalis benzodiazepin receptor sűrűséget okozott. Ezen jelenség hatása nem jelentkezik, amennyiben előírásszerűen nagyon rövid ideig alkalmazzák. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 vagy 10 ampullát tartalmazó kartondobozban (színtelen I. típusú üveg OPC (one point cut-törőpontos) ampullákban kék színű ponttal) 5ml/ 10ml oldat injekcióhoz/ koncentrátum infúziós oldathoz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Amennyiben a flumazenilt infúzióban használják, az alkalmazás előtt hígítani kell. Csak 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid, 50mg/ml (5%) glukóz vagy Ringer (8,6 g NaCl, 0,3 g KCl és 0,33 g CaCl2/l) oldattal hígítható. Más oldatok flumazenillel való kompatibilitását nem igazolták. Az intravénás infúziót 24 óra után meg kell semmisíteni. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II/3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Felbontás utáni felhasználhatóság: Kinyitást követően azonnal felhasználandó. Hígítás utáni felhasználhatóság: Kémiai és fizikai stabilitás 25 °C-on 24 óra. Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra a raktározási idő és körülmény a beadást végző felelőssége és nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2-8 °C között, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények közt zajlik. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharmaselect International Beteiligungs GmbH Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Bécs, Ausztria Tel: + 431- 7860386-0 Fax: + 431- 7860386-20 E-mail: medical@pharmaselect.com 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20985/01 (5×5 ml) OGYI-T-20985/02 (5×10 ml) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. augusztus 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. november 4. 11 OGYÉI/19347/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség: Bár az állatkísérletek nem mutattak ki direkt vagy indirekt bizonyítékokat a terhességre, az embrionális/foetális fejlődésre, a szülésre és postnatalis fejlődésre (lásd 5.3 pont) gyakorolt káros hatásokra vonatkozóan, óvatosságra van szükség a terhességben, szigorú kockázat-előny mérlegelést követően, mivel nem állnak rendelkezésre adatok a flumazenil humán alkalmazásának lehetséges kockázatairól terhességben. A foetusra gyakorolt hatását nem tanulmányozták állatkísérletekben. A készítmény terhességben való lehetséges alkalmazásának előnyeit mérlegelni kell a foetusra gyakorolt potenciális kockázattal szemben. Szoptatás: Nem ismert, hogy a flumazenil kiválasztódik-e az anyatejbe. A szoptatást 24 órára fel kell függeszteni, amennyiben flumazenilt kap a beteg. Termékenység: Lásd 5.3 pont | 
