Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Injekció. Tiszta, színtelen, kissé viszkózus folyadék, amely könnyen re-szuszpendálható fehér vagy csaknem fehér színű részecskéket tartalmaz, idegen szennyeződésektől mentes. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóOrganon Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2,63 mg betametazon-nátrium-foszfátot (2 mg betamezonnal egyenértékű) és 6,43 mg betametazon-dipropionátot (5 mg betametazonnal egyenértékű) tartalmaz ampullánként (1 ml). Ismert hatású segédanyagok: Ez a gyógyszer 9 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként. A Diprophos metil-hidroxibenzoátot (E218) és propil-hidroxibenzoátot (E216) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-edetát, propil-hidroxibenzoát, poliszorbát 80, metil-hidroxibenzoát, dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát, nátrium-klorid, karmellóz-nátrium (nátrium-karboximetilcellulóz), benzil-alkohol (E1519), makrogol 3350, sósav (pH beállításhoz), injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Reumatológiai megbetegedések: rheumatoid arthritis, osteoarthritis, bursitis, spondylitis ankylopoetica, epicondylitis, radiculitis, coccygodynia, torticollis, lumbago, tendovaginitis, gyulladásos izombetegség. Allergiás bántalmak: krónikus asthma bronchiale, szénanátha, Quincke-oedema, allergiás bronchitis, időszakos és egész éven át tartó rhinitis, szérumbetegségek, rovarcsípés. Status asthmaticusban, mint kiegészítő kezelés. Bőrgyógyászat: * Általános kezelésként: súlyos kontakt dermatitis és ekzema nummulare, erythroderma, pemphigus, dermatitis herpetiformis Duhring, súlyos napfény dermatitis, atopiás dermatitis. * Intralaesionalisan: alopecia areata, discoid lupus erythematosus, keloid, neuroderma circumscripta, necrobiosis lipoidica. Kollagenosisban: lupus erythematosus disseminatus, scleroderma, dermatomyositis, periarteritis nodosa. Egyéb indikációk: adrenogenitalis szindróma, colitis ulcerosa, ileitis regionalis, sprue, hallux rigidus, vér dyscrasia, nephritis és nephrosis szindróma. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az adagolást egyénileg kell beállítani a betegségtől, a betegség súlyosságától és a beteg kezelésre adott válaszreakciójától függően. A kezdeti adagolást addig szükséges fenntartani vagy változtatni, míg kielégítő terápiás válasz figyelhető meg. Amennyiben egy elfogadható időtartam után nincs megfelelő klinikai hatás, a Diprophos kezelést abba kell hagyni és más megfelelő terápiát kell elkezdeni. Szisztémás kezelés esetén a kezdő dózis 1-2 ml (7-14 mg) mélyen im. A dózis a betegség súlyosságától és a terápia hatásától függően ismételhető. Súlyos esetekben, pl. lupus erythematosusban a kezdő dózis 2 ml (14 mg). Helyi kezelés: A helyi kezelés során ritkán szükség lehet lokális érzéstelenítő adására is. Ha lokális anesztetikummal együtt alkalmazzuk, a Diprophos injekció keverhető (fecskendőben, nem ampullában) 1%-os vagy 2%-os lidokainnal vagy prokain-hidrokloriddal, melyek parabéneket nem tartalmaznak. Hasonló helyi érzéstelenítők szintén alkalmazhatók. A metilparabént, propilparabént, fenolt, stb. tartalmazó érzéstelenítők kerülendők. Először a szükséges mennyiségű Diprophos injekciót kell felszívni az ampullából a fecskendőbe, azután a helyi érzéstelenítőt, majd a fecskendőt döntögetéssel rövid ideig rázni kell. Reumatológiai indikációkban: bursitis, tendosynovitis, peritendinitis esetén 1-2 ml (7-14 mg) intrabursalisan. A fájdalom és a mozgáskorlátozottság néhány órán belül csökken. Akut esetekben egyszeri adagolás általában elegendő, krónikus esetekben csökkentett dózissal meg lehet ismételni az infiltrációt egy-egy hetes időközökben, azonban 3-4 alkalomnál többször ne ismételjük a lokális kezelést. Az intraarticularis kezelés ajánlott egyszeri dózisai: Térd, csípő, váll 1-2 ml (7-14 mg) Könyök, csukló, boka 0,5-1 ml (3,5-7 mg) Kis ízületek (interphalangealis, metacarpophalangealis, sterno-clavicularis, acromioclavicularis) 0,25-0,5 ml (1,75-3,5 mg) Bursitis 0,25-0,5 ml (1,75-3,5 mg) Sarokcsont exostosis 0,5 ml (3,5 mg) Hallux rigidus felett 0,5 ml (3,5 mg) Digitus quintus varus felett 0,5 ml (3,5 mg) Synovialis cysta 0,25-0,5 ml (1,75-3,5 mg) Morton neuralgia (metatarsalgia) 0,25-0,5 ml (1,75-3,5 mg) Tendovaginitis 0,5 ml (3,5 mg) Cuboideum periostitis 0,5 ml (3,5 mg) Akut köszvényes roham 0,5-1 ml (3,5-7 mg) Rheumatoid arthritisben és osteoarthrosiban 0,5-2 ml (3,5-14 mg) intraarticularisan. 2-4 órával a beadás után a fájdalom, merevség rendszerint már mérséklődik. B./ Bőrgyógyászati indikációkban az ajánlott adagolás 0,2 ml/cm2 (1,4 mg) turberkulin fecskendővel, intradermalis tűvel. Az összdózis, amit az összes területre beadnak nem haladhatja meg a heti 1 ml-t (7 mg). A minimális szisztémás hatás miatt enyhe javulást a nem kezelt területeken is meg lehet figyelni. Adagolás előtt steril körülményeket kell biztosítani. Alkalmazás előtt az ampullát jól fel kell rázni. A fennálló betegséggel össze nem függő stresszhelyzetnek kitett betegekben szükségessé válhat a Diprophos injekció dózisának emelése. Hosszú ideig tartó kezelés után, ha a gyógyszer adását megszakítjuk, a dózist fokozatosan kell csökkenteni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Diprophos injekció alkalmazása kontraindikált azokban a betegeknél, akiknek szisztémás gombás fertőzésük van, túlérzékenyek a betametazonra vagy más kortikoszteroidra vagy a készítmény más összetevőjére (lásd 6.1 pont). Ulcus pepticum, primer glaucoma, nem régen fennálló enteroanastomosis, diverticulitis, magas vérnyomás, thrombophlebitis és diabetes mellitus, Cushing-szindróma, veseelégtelenség, valamint bakteriális és vírusos fertőzés, aminek nincs megfelelő antiinfekciós terápiája. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Diprophos injekció nem alkalmazható intravénásan vagy subcutan. Súlyos idegrendszeri eseményeket jelentettek a kortikoszteroidok epidurális beadásával kapcsolatban, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. A jelentett konkrét esetek közé tartozik, többek között, a gerincvelő infarktusa, a paraplégia, a kvadriplégia, a corticalis vakság és a stroke. Ezeket a súlyos neurológiai eseményeket jelentették fluoroszkópia alkalmazása mellett és anélkül. A kortikoszteroidok epidurális beadásának biztonságossága és hatásossága még nem került megállapításra, és a kortikoszteroidok ilyen módon való alkalmazása nem engedélyezett. Szisztémás kortikoszteroidok alkalmazását követően pheochromocytomás krízisről számoltak be, amely halálos kimenetelű is lehet. Csak megfelelő előny-kockázat értékelés után alkalmazhatóak kortikoszteroidok azon betegek esetében, akiknél pheochromocytomát diagnosztizáltak, vagy annak gyanúja áll fenn. A parenteralis kortikoszteroid-terápiában részesülő betegeknél ritkán anaphylactoid/anaphylaxiás reakciók fordultak elő, sokkos állapot lehetőségével. Megfelelő óvintézkedések szükségesek olyan betegek esetében, akiknek kórtörténetében allergiás reakció szerepel a kortikoszteroidokkal szemben. Alkalmazásakor kötelező a szigorúan aszeptikus technika alkalmazása. A Diprophos injekció két betametazon-észtert tartalmaz, az egyik a betametazon-nátrium-foszfát, amelyik gyorsan eltűnik a beadás helyéről. A Diprophos injekció lehetséges szisztémás hatását ez az oldható adag okozza, ezért a készítmény alkalmazásakor ezt az orvosnak figyelembe kell vennie. A Diprophos injekciót körültekintően kell beadni azoknak a betegeknek, akik idiopathias thrombocytopeniás purpurában szenvednek. Az intramuscularis kortikoszteroid injekciót mélyen, a nagy izmokba kell adni a helyi szövetatrófia elkerülése végett. A kortikoszteroidok lágyrészi, intralaesionalis és intraarticularis alkalmazása szisztémás és lokális hatásokkal is járhat. Csak akkor adható intraarticularisan kortikoszteroid, ha ízületi folyadékot nyertek, mert a szeptikus folyamat kizárása érdekében szükség van az ízületi punctatum előzetes vizsgálatára. Helyi injekció alkalmazása a korábban fertőzött ízületekbe kerülendő. A fájdalom és a lokális duzzanat kifejezett növekedése, bőrpír, láz és rossz közérzet szeptikus arthritisre utal. Amennyiben a fertőzés tényét a vizsgálatok megerősítik, a megfelelő célzott antimikrobás terápiát kell megkezdeni. Kortikoszteroidokat nem lehet instabil ízületbe, fertőzött területbe és intervertebralis térbe adni. Az osteoarthritses ízületekbe adott ismételt injekció fokozhatja az ízületi destrukciót. A kortikoszteroidok közvetlen beadása az ínszövetbe kerülendő, mert ínszakadás későbbi kialakulását eredményezheti. Az intraarticularis kortikoszteroid-terápia alkalmazását követően gondoskodni kell arról, hogy a tüneti javulást mutató ízület túlterhelését a beteg kerülje. Hosszú ideig tartó kortikoszteroid-kezelésnél a parenteralis alkalmazásról orális alkalmazásra történő áttérés csak a lehetséges előnyök és kockázatok figyelembevételével történhet. A kórfolyamat javulásával vagy kiújulásával; a betegeknek a kezelésre adott egyéni reagálásától függően; illetve fizikai vagy érzelmi stresszt, mint pl. súlyos fertőzés, műtét vagy sérülés is figyelembe véve, szükség lehet a dózis újbóli beállítására. A hosszú ideig tartó vagy nagy dózisú kortikoszteroid-kezelés abbahagyását követően akár egy évig is szükség lehet a beteg rendszeres megfigyelésére. A kortikoszteroidok elfedhetik fertőzések némely tünetét és új fertőzések jelenhetnek meg a kezelés alatt. Kortikoszteroidok csökkenthetik az ellenálló képességet és a fertőzés lokalizálásának nehézségével is számolni kell. Hosszantartó kortikoszteroid-kezelés hátsó subcapsularis cataractát okozhat (különösen gyermekeknél), továbbá glaucomát a látóideg lehetséges károsodásával és növelheti másodlagos gombás vagy vírusos szemfertőzések kialakulását. Közepes és nagydózisú kortikoszteroidok vérnyomás-emelkedést, só- és vízretenciót okozhatnak és növelhetik a káliumürítést. Ezek a hatások ritkábban fordulnak elő a szintetikus származékoknál, kivéve nagy dózisok alkalmazása esetén. Megfontolandó az étrendi sómegszorítás és a káliumpótlás. Minden kortikoszteroid növeli a kalciumürítést. Amíg a kortikoszteroid-kezelés tart, a beteget nem szabad himlő ellen beoltani. Más immunizációs eljárásokat sem szabad a kortikoszteroid-kezelésben részesülő betegnél alkalmazni, különösen nem, ha nagy dózisban kapnak kortikoszteroidokat, mert megnő a lehetséges neurológiai komplikációk kockázata, és hiányozhat a megfelelő antitestválasz. Lehet azonban immunizálni azokat a betegeket, akik a kortikoszteroid-kezelést csak hormonpótló kezelésként kapják, pl. Addison-kórban. Figyelmeztetni kell azokat a betegeket, akik a kortikoszteroidot immunszuppresszáns dózisban kapják, hogy kerüljék el a bárányhimlőben vagy kanyaróban szenvedő betegeket, ha ez nem lehetséges, kérjenek tanácsot orvosuktól. Ez különösen fontos gyermekek esetében. A kortikoszteroid-terápiát aktív tbc-ben korlátozni kell a fulmináns vagy disszeminált tbc azon eseteire, amelyekben a kortikoszteroid-kezelést a megfelelő antituberkulotikus terápiával együtt alkalmazzák. Ha a kortikoszteroidok adása indikált azoknál a betegeknél, akiknek latens tbc-je van vagy tuberkulin pozitivitást mutatnak, akkor szoros megfigyelés szükséges, mivel a betegség fellángolása előfordulhat. Hosszú ideig tartó kortikoszteroid-kezelés alatt a betegeknek kemoprofilaxist kell kapniuk. Ha a kemoprofilaktikus programban rifampint alkalmaznak, akkor szükség lehet a kortikoszteroidok adagjának módosítására, minthogy enzimindukció következtében fokozódik a kortikoszteroidok metabolizációja a májban. A kezelés során a lehető legkisebb dózis kortikoszteroidot kell alkalmazni; amikor a dózis csökkentése lehetséges, azt fokozatosan kell végezni. Túl gyors kortikoszteroid-megvonás esetén gyógyszer indukálta másodlagos adrenocorticalis elégtelenség alakulhat ki, ami a gyógyszeradag fokozatos csökkentésével minimalizálható. Ilyen relatív elégtelenség a kezelés megszakítása után hónapokig fennállhat, ezért ha ezen idő alatt stressz alakul ki, a kortikoterápiát újra kell kezdeni. Ha a beteg fenntartó kortikoszteroid dózison van, a napi dózis emelhető. Mivel a mineralokortikoid szekréció károsodhat, ezért só- és/vagy mineralokortikoid egyidejű alkalmazása szükséges. A kortikoszteroid hatás növekszik hypothyreosisos vagy májcirrhosisos betegekben. A kortikoszteroidok körültekintő alkalmazása tanácsolt azoknak a betegeknek, akiknek szemre lokalizálódó herpes simplex fertőzésük van, mert cornea perforáció alakulhat ki. Kortikoszteroid-kezeléskor lelki zavarok jelentkezhetnek. Fennálló emocionális labilitás vagy pszichotikus tendenciák súlyosbodhatnak kortikoszteroid-kezelés alatt. Kortikoszteroidok körültekintően alkalmazandók: nemspecifikus ulcerativ colitisben, amikor fenyegető perforáció, tályog vagy más pyogen fertőzés áll fenn, diverticulitisben, friss bélanasztomózisban, aktív vagy latens peptikus ulcusban, veseelégtelenségben, hypertoniában, osteoporosisban és myasthenia gravisban. Mivel a glükokortikoszteroid-kezelés komplikációi függenek az adagolástól, a dózis nagyságától és a kezelés időtartamától, ezért a kezelés előnyét és kockázatát minden beteg esetében fel kell mérni. A kortikoszteroid alkalmazása zavarhatja a növekedés gyorsaságát és gátolhatja az endogén kortikoszteroid-termelést csecsemőknél és gyermekeknél, ezért a növekedést és a fejlődést ilyen betegek esetében hosszú ideig tartó kezeléskor figyelemmel kell kísérni. A kortikoszteroidok egyesek betegeknél módosíthatják a spermiumok mozgékonyságát és számát. A Diprophos benzil-alkoholt tartalmaz A benzil-alkohol allergiás reakciókat okozhat. Fiatal gyermekek esetében a benzil-alkoholt súlyos mellékhatások, beleértve légzési problémák (úgynevezett zihálás szindróma), kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A benzil-alkohol toxicitást okozó legalacsonyabb mennyisége nem ismert. Ne alkalmazza koraszülött vagy újszülött csecsemők esetében 4 hetes kor alatt. Ne alkalmazza fiatal gyermekeknél (3 éves kor alatt) egy hétnél hosszabb ideig. A nagy mennyiségben alkalmazott benzil-alkohol metabolikus acidózist okozhat. A Diprophos újszülötteknek, terhes vagy szoptató anyáknak, és máj- vagy vesebetegségben szenvedőknek történő felírásakor körültekintéssel kell eljárni. A Diprophos nátriumot tartalmaz Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A Diprophos metil-hidroxibenzoátot (E218) és propil-hidroxibenzoátot (E216) tartalmaz, melyek allergiás reakciókat (amelyek esetleg csak később jelentkeznek) és kivételes esetekben hörgőgörcsöt okozhatnak. A kortikoszteroidok szisztémás és helyi (ideértve intranasalis, inhalációs és intraocularis) alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a látászavarok lehetséges okainak kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaukóma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem ismert. 4.9 Túladagolás Tünetek: A glükokortikoszteroidok (beleértve a betametazont is) akut túladagolása várhatóan nem vezet életveszélyes állapothoz. A rendkívül nagy adagokat leszámítva nem valószínű, hogy néhány napos, a szokásosnál magasabb dózisú glükokortikoszteroid alkalmazása káros hatásokkal járna specifikus kontraindikációk hiányában, mint pl.: diabetes mellitusos betegek, glaucoma, aktív peptikus fekély vagy gyógyszeres kezelést kapó betegek, mint pl.: digitálisz, kumarin típusú antikoagulánsok vagy káliumkiürítő diuretikumok esetében. Kezelés: A kortikoszteroidok metabolikus hatásaiból, az alap- vagy kísérőbetegségek káros hatásaiból vagy gyógyszerkölcsönhatásokból származó szövődményeket megfelelően kell kezelni. Fenn kell tartani a megfelelő folyadékfelvételt, a szérum- és a vizelet elektrolitokat ellenőrizni kell különös figyelemmel a nátrium- és káliumegyensúlyra. Az elektrolit-egyensúly zavarát szükség esetén kezelni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Fenobarbitállal, fenitoinnal, rifampinnal vagy efedrinnel egyidejűleg alkalmazva növekedhet a kortikoszteroidok metabolizmusa, csökkentve ezzel terápiás hatásukat. Kortikoszteroid- és ösztrogénkezelésben részesülő betegeket a fokozott kortikoszteroid-hatás miatt megfigyelés alatt kell tartani. A kortikoszteroidoknak káliumürítő diuretikumokkal történő együttes adása elősegíti a hypokalaemia kialakulását. Kortikoszteroidok és szívglikozidok egyidejű alkalmazása hypokalaemiával társulva növelheti arrhythmiák vagy a digitálisz-intoxikáció kialakulásának lehetőségét. Kortikoszteroidok fokozhatják az amphotericin B által kiváltott káliumhiányt. Az összes betegben, akik ezek közül a gyógyszer-kombinációk közül bármelyiket szedik, meg kell határozni a szérum-elektrolitszintet, különösen a szérumkáliumszintet kell szorosan monitorozni. Kortikoszteroidokat kumarin típusú antikoagulánsokkal együtt adva növekedhet vagy csökkenhet az antikoaguláns hatás, esetleg szükség lehet a dózis újbóli beállítására. A nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek vagy alkohol, ill. glükokortikoszteroidok kombinációja a gastrointestinalis ulceratio gyakoriságának vagy súlyosságának növekedését eredményezheti. A kortikoszteroidok csökkenthetik a vér szalicilát koncentrációját. Az acetilszalicilsavat óvatosan kell alkalmazni kortikoszteroidokkal együtt hypoprothrombinaemiában. Diabetes mellitusban szükség lehet az antidiabetikum dózisának beállítására, ha kortikoszteroidokkal együtt adják. Az egyidejű glükokortikoszteroid-terápia gátolhatja a szomatotropinra adott reakciót. Az egyidejű kezelés CYP3A inhibitorokkal, beleértve a kobicisztát tartalmú készítményeket, várhatóan fokozza a szisztémás mellékhatások kockázatát. Kerülni kell ezt a kombinációt, kivéve, ha az előnyös hatás meghaladja a szisztémás kortikoszteroid mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid mellékhatások. Laboratóriumi vizsgálatokkal való kölcsönhatás: A kortikoszteroidok befolyásolhatják a bakteriális infekció miatt végzett nitro-kék tetrazolium tesztet és álnegatív eredményt produkálhatnak. 6.2 Inkompatibilitások Nincs erre vonatkozó adat. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Diprophos injekció mellékhatásai - melyek más kortikoszteroidokkal kapcsolatban jelzett mellékhatásokhoz hasonlóak - függenek a gyógyszer dózisától és a kezelés időtartamától. Általában ezek a reakciók visszafordíthatók vagy minimálisra csökkenthetők a dózis csökkentésével. Ez rendszerint kedvezőbb a gyógyszeres kezelés megszüntetésénél. Folyadék- és elektrolitzavarok: Nátriumretenció, káliumvesztés, hypokalaemiás alkalosis, folyadékretenció, pangásos szívelégtelenség az arra hajlamos betegben, hypertonia. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Izomgyengeség, kortikoszteroid-myopathia, izomtömegvesztés, myastheniás tünetek súlyosbodása myasthenia gravisban, osteoporosis, kompressziós csigolyatörés, a femur és a humerus fej aszeptikus nekrózisa, hosszú csöves csontok patológiás törése, ínszakadás, ízületi instabilitás (ismételt intraarticularis injekcióktól). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Csuklás, peptikus fekély későbbi következményes perforációval és vérzéssel, pancreatitis, haspuffadás, ulcerativ oesophagitis. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Elhúzódó sebgyógyulás, bőratrófia, vékony, sérülékeny bőr, petechia és ecchymosis, arckipirulás, fokozott izzadás, bőrtesztekre adott csökkent válasz, egyéb reakciók, mint pl. allergiás dermatitis, urticaria, angioneurotikus ödéma. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Konvulziók, intracranialis nyomásfokozódás papilla ödémával (pseudotumor cerebri) általában a kezelést követően, szédülés, fejfájás. Endokrin betegségek és tünetek: Szabálytalan menstruáció, cushingoid állapot kifejlődése, intrauterin magzati vagy gyermekkori növekedés visszamaradása, másodlagos adrenocorticalis és hypophysis-elégtelenség különösen stressz idején, pl. traumában, műtét vagy betegség esetén, csökkent szénhidrát-tolerancia, latens diabetes mellitus manifesztációja, cukorbetegeknél inzulin vagy orális antidiabetikumok megnövekedett igénye. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Hátsó subcapsularis cataracta, szembelnyomás növekedése, glaucoma, exophtalmus, homályos látás (lásd még 4.4 pont). Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek: Negatív nitrogénegyensúly proteinkatabolizmus következtében. Pszichiátriai kórképek: Eufória, kedélyállapot hullámzása, súlyos depresszió, pszichotikus manifesztáció, személyiségváltozás, insomnia. Egyéb: Anaphylactoid vagy hypersensitiv, ill. hypotensiv vagy sokkszerű reakciók A parenteralis kortikoszteroid-terápiának továbbiakban felsorolt ritka mellékhatásai közé tartozik az arc és a fej körüli intralaesionalis kezeléssel összefüggésben kialakult vakság, hyperpigmentatio vagy hypopigmentatio, subcutan és cutan atrophia, steril tályog, kristály indukálta sinovitis (intraarticularis alkalmazást követően) és a Charcot-szerű arthropathia. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: IX-2.b Hormonok és az endokrin betegségek kezelésére használt egyéb gyógyszerek - glükokortikoidok, ATC kód: H02AB01 A Diprophos injekció oldódó és nagyon kissé oldódó betametazon-észterek kombinációja, amely hatékony gyulladásellenes, reumaellenes és allergiaellenes hatást biztosít a kortikoszteroidokra reagáló rendellenességek kezelésében. Azonnali terápiás hatás érhető el az oldódó észterrel, a betametazon-nátrium-foszfáttal, amely a befecskendezés után gyorsan felszívódik. Tartós hatást biztosít a betametazon-dipropionát, amely csak kissé oldódik, és depót képez az elhúzódó felszívódáshoz, így hosszú távon uralja a tüneteket. A betametazon-dipropionát apró kristálymérete lehetővé teszi a vékony kaliberű (akár 26-os) finom tűk használatát az intradermalis és az intralaesionalis adagoláshoz. A glükokortikoidok, mint a betametazon, mélyreható és változatos anyagcserehatásokat idéznek elő, és módosítják a szervezetnek a különböző ingerekre adott védekező reakcióját. A betametazonnak erős glükokortikoid és gyenge mineralokortikoid hatása van. ÁLLATKÍSÉRLETES FARMAKOLÓGIA: Gyulladáscsökkentő hatás: Kutyáknál miután nátrium-urát kristályok intrasynovialis befecskendezésével kísérletes arthritist idéztek elő, elvégezték a gyulladásellenes hatás összehasonlító vizsgálatát a következők egyszeri intramuscularis (im.) injekciójával: 10 mg betametazon-dipropionát vagy 10 mg betametazon-nátrium-foszfát/betametazon-acetát szuszpenzió (ez 6 mg betametazonnal egyenértékű), vagy 40 mg 6-a-metil-prednizolon. A sántításos tünetek részint mérséklődtek, részint pedig később jelentkeztek a betametazon-dipropionát injekció után egészen 24 napig, ehhez képest a hatás a betametazon-nátrium-foszfát/betametazon-acetát injekció után 8 napig, a metilprednizolon injekció után pedig 10 napig volt megfigyelhető. Mivel a gyulladásellenes hatás tartama összefüggésbe volt hozható a betametazon-dipropionát mikrokristályok jelenlétével, patkányokkal elvégezték a raktározódási vizsgálatot. Egyszeri 0,5 ml (5 mg) betametazon-dipropionát im. injekciója után még 13 nap múlva is észlelhetőek voltak mikrokristályok a felboncolt patkányok izomrostjai között. A betametazon-dipropionát gyulladásellenes és thymolyticus hatásainak a mérése céljából patkányok fülének krotonolajjal kiváltott gyulladását egyetlen im. injekcióval kezelték, amely 60, 120, 150 vagy 180 mikrogramm kortikoszteroidot tartalmazott. A 150 és a 180 mikrogrammos adag után szembetűnő volt a kezelést követő hatórás időszakban mért gyulladásellenes hatás. A kezelés után 48 órával felmért thymolyticus hatás valamennyi adag mellett bekövetkezett, és a hatás maximális volt a 60 mikrogrammos adagnál. A patkány granulomatasak-tesztet alkalmazva felmérték a betametazon-dipropionát gyulladásellenes és kortikoszteroid hatását, összehasonlítva a betametazon-acetátéval és a prednizolon-acetátéval; az utóbbit mint referenciakészítmény használták. Mindegyik kortikoszteroidot szubkután, három különböző nagyságú adagban alkalmazták, naponta egyszer, 4 napon keresztül. Az utolsó injekció után 24 órával leölt állatokban megmérték az izzadmány térfogatát, valamint a thymus és a mellékvese súlyát. Ezek a paraméterek a gyulladásellenes, a kortikoszteroid, valamint az ACTH-t elnyomó hatást mutatják. Bár e próbákban a betametazon-dipropionát hatását ki lehetett mutatni, a relatív potenciálja az izzadmányképződés elnyomására és a thymus sorvadásának a kiváltására 0,4-szer, illetve 1,7-szer volt akkora, mint a prednizolon-acetáté. A betametazon-acetát esetében ugyanez a két hatás a prednizolon-acetáténak a 23-szorosa, illetve a 15-szöröse volt. A mellékvese sorvadása a betametazon-acetát mellett sokkal nagyobb fokú volt, mint a betametazon-dipropionát esetében. Eosinophilsejtszám-csökkenési próba: Hím kutyákkal vizsgálták az eosinophil sejtszám csökkenését, az egyszeri 10 mg im. betametazon-dipropionát vagy betametazon-acetát hatásának az összehasonlítása céljából; a vizsgálatokat dózis-hatás analízis érdekében kiterjesztették 5 mg, 2,5 mg vagy 1,25 mg betametazon-dipropionát, illetve a 20 mg, 10 mg vagy 5 mg betametazon-acetát egyszeri im. injekciós adagolásával. Mindkét vizsgálati készítmény valamennyi vizsgált adagja mellett kifejezett eosinopenia alakult ki az injekció után 6 órán belül. Az eosinopenia 6 órán túli fennmaradása a gyógyszertől és az adagtól is függött. Betametazon-dipropionát 1,25 mg injekciója után az eosinopeniás hatás 7 napon túl fennmaradt; 2,5 mg és 5 mg esetében a hatás átlagosan 19, illetve 27 napig tartott. Ezzel szemben a betametazon-acetát 5, 10 és 20 mg adagjának 5, 20 és 30 napig tartott a hatása. Az adatok arra utalnak, hogy egyenlő adagok esetén a betametazon-dipropionát hatása tartósabb, mint a betametazon-acetáté, és hogy a betametazon-dipropionátéhoz hasonló hatástartam elérése céljából körülbelül négyszer több betametazon-acetátra van szükség. A kutyák esetében kiváltott eosinopenia hatástartamának az összehasonlító vizsgálataival kimutatták, hogy az 1,25 mg betametazon-dipropionátéhoz hasonló hatástartam elérése érdekében im. injekció esetén 1,25 mg triamcinolon acetonidra, 3,75 mg triamcinolon diacetátra, vagy 10 mg 6-a-metil-prednizolonra van szükség. Az injekció után tíz napig vizsgálták a hatástartamot. Az eosinopenia a kezelést követő harmadik napon vagy a körül kezdett mérséklődni. Kutyák esetében az egyszeri 10 mg im. betametazon-dipropionát injekció 30 napon át több mint 50%-kal csökkentette az eosinophil sejtszámot. A betametazon-nátrium-foszfát/betametazon-acetát szuszpenzió egyszeri 10 mg im. injekciója (ez 6 mg betametazonnal egyenértékű) vagy a 6-a-metil-prednizolon egyszeri 40 mg im. injekciója csak 20, illetve 10 napos eosinophil sejtszám csökkenést váltott ki a kutyáknál. Thymolyticus aktivitás: A betametazon-dipropionátnak a thymus sorvadását kiváltó hatását az egereknek két napig naponta egyszer szájon keresztül adott prednizolon-acetátéval, betametazonéval és válogatott betametazon-észterekével hasonlították össze. A második adag után 24 órával azt figyelték meg, hogy - a hatást a thymus súlyán lemérve - a betametazon-dipropionát kétszer olyan hatásosnak bizonyult, mint a prednizolon-acetát. A betametazon-dipropionát hatásosabbnak bizonyult a többi vizsgált betametazon-észternél (21-propionát; 21-dinátrium-foszfát; 17-valerát; 17-valerát, 21-dinátrium-foszfát) is - a 17-propionát, 21-dinátrium-foszfát észterek kivételével, amelyek kissé hatásosabbak voltak a betametazon-dipropionátnál. Mellékveseirtott patkányok: Adrenalectomiát követően felmérték a patkányok túlélési idejét a következők 0,25 mg-jának egyszeri szubkután injekciója után: Betametazon-dipropionát, betametazon-alkohol vagy betametazon-acetát. A három kortikoszteroid védőhatása hasonló volt. Egy másik vizsgálatban a mellékveseirtott patkányokat szubkután, osztott adagokban alkalmazott 6 vagy 300 mikrogramm betametazon-dipropionáttal, betametazon-acetáttal vagy betametazon-alkohollal kezeltek. Nem találtak szignifikáns különbséget a kezelt csoportok és a kontrollok vizelet-nátriumkiválasztása között. A kálium-kiválasztás valamennyi kezelt csoportban jelentősen fokozódott. Vércukoremelő hatás: A betametazon-dipropionát egyszeri im. injekciójának a vércukoremelő hatását a betametazonéval és a többi vizsgált kortikoszteroidéval hasonlították össze borjakon. A kiindulási vércukorszintet legfeljebb 48 órával az adagolás előtt mérték, majd az injekció után naponta legalább egyszer megismételték a mérést. A betametazon-dipropionát vércukoremelő hatása valamivel kisebbnek bizonyult a betametazonénál, de meghaladta a betametazon-17-butirátét. A betametazon, a dexametazon és a dexametazon 21-nikotinát között nem volt jelentős különbség. Klinikai vizsgálatok: 1,0 ml Diprophos injekció izomba fecskendezése után néhány órán, egyes esetekben pedig egy órán belül kezdetét veszi a tünetek enyhülése. A Diprophos injekció izomba történő egyetlen fecskendezése után a betegek jelentős számának az esetében tartósan - három, sokszor négy hétig is - visszafejlődtek a tünetek. A Diprophos injekció helyi, ízületbe és ízület köré történt befecskendezésének a hatására a legtöbb esetben 24 órán, néhány esetben pedig egy pár órán belül megkezdődött a gyors tüneti javulás. A betametazon-dipropionát elhúzódó hatása következtében a fájdalom és a duzzanat gyors enyhülése és a mozgás javulása rendszerint négy hétig vagy tovább is fennmaradt, a múló elváltozások esetében pedig végleges volt. A Diprophos injekció intraarticularis injekciója különösen alkalmas a kívánt helyi hatást úgy biztosítani, hogy a szisztémás hatások minimálisak vagy klinikailag nem jelentősek - főképpen, ha kiegészítő kezelésként alkalmazzák az arthritises megbetegedések terápiájában. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Általános információ A kortikoszteroidok hatásmechanizmusát nem ismerjük pontosan. A természetes glükokortikoidokat és szintetikus analógjaikat - így a betametazont - farmakológiai adagokban, elsősorban gyulladáscsökkentő és/vagy immunszuppresszív hatásaik miatt alkalmazzák. A betametazonnak nincs számottevő mineralokortikoid hatása; ezért önálló szerként nem megfelelő olyan állapotok kezelésére, melyekben mellékvesekéreg-elégtelenség jelen lehet. A szintetikus mellékvesekéreg-hormon analógok - így a betametazon-dipropionát és a betametazon-nátrium-foszfát - felszívódnak az injekció beadásának a helyéről, és helyi, valamint szisztémás terápiás és más farmakológiai hatásokat fejtenek ki. A többi kortikoszteroidhoz hasonlóan a betametazon is a májban metabolizálódik. Kémiailag a betametazon elég jelentősen különbözik a természetes kortikoszteroidoktól ahhoz, hogy ez befolyásolja a metabolizmusát. A szájon keresztül vagy parenteralisan alkalmazott betametazon felezési ideje a plazmában meghaladja a 300 percet, szemben a hidrokortizonéval, amely mintegy 90 perc. Májbetegségben szenvedők esetében a betametazon clearance lassabb volt, mint az egészségeseknél. Úgy tűnik, hogy a kortikoszteroidok biológiailag hatásos szintje inkább a kötésbe nem kerülő mennyiségükkel függ össze, mintsem a teljes plazmakoncentrációjukkal. A betametazon számottevően kötődik a plazmafehérjékhez (a különböző koncentrációk mellett átlag 62,5%-ban), a hidrokortizonnak azonban a 89%-a kötött a szokásos normális plazmaszintek mellett. A betametazon a hidrokortizonét akár százszorosan meghaladó koncentrációban sem befolyásolja a hidrokortizon kötődését; a betametazon főleg albuminhoz kötődik. Nem mutattak ki fajlagos összefüggést a kortikoszteroidok (teljes vagy nem kötött) vérszintje és terápiás hatásai között, mivel a kortikoszteroidok farmakodinámiás hatásai általában tovább állnak fenn, mint a mérhető plazmaszintjeik. Míg a szisztémásan alkalmazott betametazon felezési ideje a plazmában több mint 300 perc, addig a biológiai felezési ideje 36-54 óra. A szubsztitúciós kezelés kivételével a hatásos és biztonságos kortikoszteroid adagokat lényegében empirikus próbákkal határozták meg. Betametazon-dipropionát/betametazon-nátrium-foszfát kombináció: Hat egészséges felnőtt férfinak tríciummal jelzett betametazon injekciót adtak intramuscularisan a következőképpen: ketten kaptak 5 mg jelzett betametazon-dipropionátot, ketten 1,66 mg jelzett betametazon-nátrium-foszfátot, ketten pedig 5 mg jelzett betametazon-dipropionát szuszpenziót 2 mg nem jelzett betametazon-nátrium-foszfáttal kombinálva (Diprophos injekció). E vizsgálat során az intramuscularis injekcióban adott betametazon-nátrium-foszfát jól felszívódott, és rögtön hidrolízisen esett át, 60 percen belül elérve a maximális plazmaszintet. A betametazon-nátrium-foszfát csaknem teljesen kiválasztódott az alkalmazás első napján; nagyon kis radioaktivitás volt kimutatható a vizeletben. Másrészt a betametazon-dipropionát igen lassan szívódott fel, fokozatosan metabolizálódott, és több mint 10 napon keresztül választódott ki részben. A radioaktivitás nagy része azonban 7-8 napon belül kiválasztódott. Hasonlóképpen, amikor a kombinációt (Diprophos injekció) fecskendezték be, a radioaktivitás mintegy 40%-a választódott ki tíz napon belül, a legnagyobb rész a hetedik napig. Az önmagában alkalmazott betametazon-nátrium-foszfát injekció után a plazmakortizolszint a befecskendezést követő 30-60 percen belül csökkenni kezdett, és 4 órán belül gyorsan alapszintre csökkent. Hasonló hatást gyakorolt a vizelettel történő 17-hidroxiszteroid kiválasztásra; ez a hatás azonban nem folytatódott három napnál tovább, amikor is mindkét vizsgálati személy esetében bekövetkezett a normalizálódás. Az önmagában alkalmazott betametazon-nátrium-foszfát injekció esetében tapasztalt hatáshoz hasonlóan a plazmakortizolszint 60 percen belül csökkenni kezdett a betametazon-dipropionát önálló vagy foszfáttal kombinált (Diprophos injekció) alkalmazása után, és 4 órán belül alapszintre csökkent. A vizelettel történő 17-hidroxiszteroid kiválasztás a betametazon-dipropionátot egyedül vagy kombinációban (Diprophos injekció) kapott valamennyi vizsgált személy esetében megváltozott a tíznapos megfigyelési időszak alatt. A gyógyszer alkalmazása utáni tizedik és tizenkilencedik nap között valamennyi vizsgált személy esetében bekövetkezett a normalizálódás. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei ÁLLATKÍSÉRLETES TOXIKOLÓGIA: Betametazon-dipropionát: Egerekkel, patkányokkal, házinyulakkal és kutyákkal végeztek intramuscularis toxicitási vizsgálatokat a betametazon-dipropionát egyszeri adagjaival; továbbá egerekkel, patkányokkal, tengerimalacokkal és kutyákkal történtek egyszeri orális adagolással végzett toxicitási vizsgálatok. Az LD50 értékek a 95%-os konfidencia intervallumokkal a következők voltak: Intramuscularis Orális Egerek 60,7-94,1 mg/ttkg >2000 mg/ttkg Patkányok >100 mg/ttkg >6240 mg/ttkg Házinyulak 2,5-5,0 mg/ttkg - Tengerimalacok - >2000 mg/ttkg Kutyák >29,8 mg/ttkg >780 mg/ttkg Egy négyhetes, ismételt adagolású toxicitási vizsgálatban egereknek adtak szájon keresztül betametazon-dipropionátot 0,12, 0,36, 1,2 és 3,6 mg/ttkg-os adagokban. Egyik adagszint mellett sem tapasztaltak semmiféle szokatlan toxikus hatást. A kortikoszteroid farmakológiai hatásaival kapcsolatos valamennyi változás (pl. az adag nagyságától függő elmaradás a testtömeg-gyarapodásában, a mellékvese és a thymus atrófiája, a lymphopenia, a nyirokcsomó hypoplasia) reverzíbilis volt, mintegy kéthetes normalizálódási periódussal. Egy - szájon keresztül naponta 0,05, 0,5 vagy 1,0 mg/ttkg betametazon-dipropionát adásával kutyákkal végzett - négyhetes ismételt adagolású toxicitási vizsgálattal semmilyen toxikus hatást nem mutattak ki. Az adaggal összefüggő hematológiai, biokémiai, élettani eltérések, valamint szervi változások a kortikoszteroid alkalmazásra jellemzőek és reverzíbilisek voltak. Egy patkányokkal végzett kéthetes im. toxicitási vizsgálat során naponta egyszer (0,05, 0,15 vagy 0,50 mg/ttkg) vagy hetente egyszer (0,35, 1,0 vagy 3,50 mg/ttkg) adtak betametazon-dipropionát injekciót. Nem fordult elő más változás, mint amire a kortikoszteroidok esetében számítani lehet, így az adag nagyságától függő elmaradás a testtömeg-gyarapodásában, a mellékvese és a thymus atrófiája, lymphopenia, nyirokcsomó hypoplasia. Egy kéthetes im. toxicitási vizsgálatban két - heti egyszeri 0,35, 1,0 vagy 3,5 mg/ttkg - betametazon-dipropionát injekciót adtak kutyák hátsó combizmába. A kortikoszteroid szisztémás hatását lehetett kimutatni elhúzódó hatástartammal, nyilvánvalóan az injekció helyén történő kortikoszteroid lerakódás következtében. A nemkívánatos mellékhatások minimálisak voltak - enyhe sóvisszatartás, diuresis és bőrkiszáradás volt megfigyelhető. Nem tapasztaltak izomsorvadást; irreverzíbilis hereatrófia egy nagy adagot kapott állat esetében fordult elő. Egy tizenhárom hetes im. toxicitási vizsgálatban patkányok heti egyszeri 0,1, 0,5 vagy 1,0 mg/ttkg betametazon-dipropionát adagot jól tolerálták. A halálozás a gyógyszerrel kezelt valamennyi csoportban alacsony volt; jellegzetes kortikoszteroid hatások fordultak elő, mint a testtömeg-gyarapodásának a csökkenése, valamint a nyirokszervek - a lép és a thymus - visszafejlődése. A lehetséges hepatotoxikus hatást házinyulaknál vizsgálták két hónapon keresztül hetente egyszer im. adagolt 1 mg/ttkg dózisú betametazon-dipropionát injekcióval. A vizsgált gyógyszer kiterjedt elzsírosodás megjelenését váltotta ki, amely egy normalizálódási időszak elteltével reverzíbilis volt. Úgy tűnik, hogy ez a betametazon-dipropionátnak az adott fajra specifikus hatása. Egy házinyulakkal végzett három hónapos im. toxicitási vizsgálat során, amelyben az állatok hetenként egyszer kaptak 0,1, 0,5 vagy 1,0 mg/ttkg adagú betametazon-dipropionát injekciót, jó toleranciát mutattak ki a 0,1 mg/ttkg adag mellett. A 0,5 és 1,0 mg/ttkg adagoknál elzsírosodásnak megfelelő májelváltozások fordultak elő, ami a betametazon-dipropionát dózistól függő hatásának tűnik a házinyulak esetében. A betametazon-dipropionát egy 1 éves toxicitási vizsgálatában, amelyet hetenként egyszer adott 0,5 vagy 3,5 mg/ttkg, avagy minden második héten egyszer adott 1,5 vagy 3,0 mg/ttkg dózisú im. injekciókkal patkányokon végeztek, azt mutatták ki, hogy az állatok jól tolerálták a betametazon-dipropionátot. Minimális helyi szövetirritáció alakult ki ott, ahol az injekciókat beadták, és enyhe szisztémás kortikoszteroid hatásokat lehetet észlelni, amelyek az adag nagyságával álltak összefüggésben. Sem toxicitást, sem rákkeltő hatásra utaló jelet nem figyeltek meg. Egy kutyákon végzett 1 éves im. toxicitási vizsgálatban kétféle adagolási rend szerint alkalmazták a betametazon-dipropionátot: hetenként egyszer adtak 0,05 vagy 0,10 mg/ttkg-ot, vagy minden második héten egyszer 0,05, 0,10 vagy 0,25 mg/ttkg-ot. Csak az adag nagyságával összefüggő élettani hatásokat figyeltek meg, mint amilyen például az eosinopenia, a polyuria és a mellékvesekéreg sorvadása. Toxikus hatások nem fordultak elő. Nőstény házinyulaknak a párzás utáni 6. naptól a 18. napig minden második napon adtak im. 0,015 vagy 0,050 mg/ttkg betametazon-dipropionátot, avagy 0,050 mg/ttkg metilprednizolon-acetátot (pozitív kontrollként). A 30. napon a patkányokat leölték, és a magzataikat megvizsgálták. A betametazon-dipropionát alkalmazása teratogén hatásokat okozott, amelyek a metilprednizolon-acetáttól eltérő számos kortikoszteroidra jellemzőek (pl. az adagtól függő gyakorisággal az embrió felszívódása, az utód alacsonyabb testtömege, a túlélési arány csökkenése, köldöksérvek, encephalocelék, kórosan hajlott végtagok, szájpad-hasadékok). A párzás utáni 6. naptól a 15. napig minden nap 0,325 mg/ttkg adagú betametazon-dipropionátot im. kapott egerek közül négyből háromnak normálisak lettek az utódai. A 32,5 mg/ttkg-ig terjedő nagyobb adagok az ébrények felszívódását okozták. Patkányoknak a párzás utáni 6. naptól a 15. napig minden nap 1 vagy 2 mg/ttkg betametazon-dipropionátot adtak im. Sem a nőstények, sem az utódaik esetében nem tapasztaltak káros hatásokat. Betametazon-nátrium-foszfát: Egyszeri adagolásos vizsgálatokat végeztek betametazon-nátrium-foszfát parenteralis alkalmazásával egerekkel, patkányokkal és kutyákkal, valamint szájon keresztül történő adásával egereken. Nem figyeltek meg jelentős különbséget a fajok között. A patkányok és az egerek esetében az LD50 értéke hasonló (mintegy 900 mg/ttkg) volt, amikor a betametazon-nátrium-foszfátot intraperitonealisan, szubkután, intravénásan vagy intramuscularisan alkalmazták. Egerek esetében az orális alkalmazás után 1460 mg/ttkg volt az LD50 érték. A rágcsálók tünetei közé a következők tartoztak: csökkent aktivitás, ptosis, polydipsia, polyuria és izomgyengeség. Az intramuscularisan betametazon-nátrium-foszfátot kapott kutyák esetében nem határoztak meg LD50 értéket, mivel túlélték a 100 mg/ttkg betametazon-alkohollal egyenértékű adagokat. Az adagolás utáni első héten polydipsia, polyuria és hasi puffadás volt megfigyelhető. A 0,5 mg/ttkg adagban egyszeri betametazon-nátrium-foszfát intravénás injekciót kapott kölyökkutyák esetében nem voltak észlelhető mellékhatások. Míg a betametazon mutagén hatásait nem vizsgálták, egy másik glükokortikoiddal, a prednizolonnal végzett vizsgálatok után negatív eredményekről számoltak be. A betametazon orális alkalmazását követően pároztatott hím és nőstény patkányok esetében a termékenység csökkenését figyelték meg. A betametazon teratogén hatását mutatták ki patkányoknál és házinyulaknál, amikor az emberi adag egy-kétszeresét kapták betametazon-nátrium-foszfát injekció alakjában. Az előtérben lévő fejlődési rendellenesség a szájpadhasadék volt. A kortikoszteroidok jól ismert tulajdonsága, hogy szájpadhasadék létrejöttét képesek kiváltani számos állatfaj esetében. Az emberi adag négyszeresének-nyolcszorosának megfelelő adagok mellett a betametazon-nátrium-foszfát a patkány és a házinyúl embriók elhalását okozta. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 ml szuszpenzió színtelen törőgyűrűvel, és zöld színű kódgyűrűvel ellátott színtelen üvegampullába töltve. 5 × 1 ampulla műanyag tálcában, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (kétkeresztes) erős hatású. Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Organon Hungary Kft. 1082 Budapest Futó utca 37-45. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-1107/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1983. június 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. szeptember 12. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. január 07. 14 OGYÉI/78440/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A kortikoszteroidok egyesek betegeknél módosíthatják a spermiumok mozgékonyságát és számát. Mivel ellenőrzött humán reprodukciós vizsgálatokat kortikoszteroidokkal nem végeztek, a Diprophos injekciónak terhes vagy szülőképes korban lévő nőknél történő alkalmazásakor mérlegelni kell, hogy a gyógyszer várható előnye nagyobb-e, mint az anya, illetve a magzat potenciális veszélyeztetettsége. Gondosan meg kell figyelni azokat az újszülötteket, akiknek anyja a terhesség alatt jelentős mennyiségű kortikoszteroidot kapott, hogy a hypoadrenalismus tünetei nem alakultak-e ki. A betametazon rövid idejű antenatalis - a késői koraszülés kockázata miatti - alkalmazását követően egyes tanulmányok szerint fokozott az újszülöttkori hypoglykaemia kockázata. Mivel a Diprophos injekciónak nemkívánatos mellékhatásai lehetnek szoptatott újszülötteknél, el kell dönteni, hogy a szoptatást vagy a kezelést kell megszakítani, figyelembe véve a gyógyszer fontosságát az anya számára. | 
