Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Fehér vagy törtfehér, liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóFresenius Kabi Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 4 g piperacillint (nátriumsó formájában) és 0,5 g tazobaktámot (nátriumsó formájában) tartalmaz injekciós üvegenként. A Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g por oldatos infúzióhoz készítmény 9,7 mmol (224 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A készítmény segédanyagot nem tartalmaz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A piperacillin/tazobaktám az alábbi fertőzések kezelésére javallt felnőtteknél és 2 évesnél idősebb gyermekeknél (lásd 4.2 és 5.1 pont): Felnőttek és serdülők * Súlyos pneumonia, beleértve a kórházban szerzett és lélegeztetéssel összefüggő pneumoniát is * Szövődményes húgyúti fertőzés (beleértve a pyelonephritist is) * Szövődményes intraabdominális fertőzések * Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések (beleértve a diabeteses láb fertőzéseket is) A fent felsorolt, bacteraemiával vagy gyaníthatóan bacteraemiával társuló fertőzésben szenvedő betegek kezelésére. Megjegyzés: A széles spektrumú béta-laktamázt (ESBL) termelő (ceftriaxonra nem érzékeny) E. coli és K. pneumoniae okozta bacteraemia kezelésére felnőtteknél nem ajánlott (lásd 5.1 pont). A piperacillin/tazobaktám alkalmazható a gyaníthatóan bakteriális fertőzés okozta lázas neutropeniában szenvedő betegek kezelésére. 2 - 12 éves gyermekek * Szövődményes intraabdominalis fertőzések A piperacillin/tazobaktám alkalmazható a gyaníthatóan bakteriális fertőzés okozta lázas neutropeniában szenvedő gyermekek kezelésére. Az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket figyelembe kell venni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A piperacillin/tazobaktám dózisa és alkalmazásának gyakorisága a fertőzés súlyosságától és helyétől, valamint a várható kórokozóktól függ. Felnőtt és serdülőkorú betegek Fertőzések A szokásos adag 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktám 8 óránként. Nosocomialis pneumoniában és neutropeniás betegek bakteriális fertőzéseiben a javasolt adag 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktám 6 óránként. Ez az adagolási séma egyéb indikált fertőzések kezelésére is alkalmazható, ha az különösen súlyos. Az alábbi táblázat felnőtt és serdülőkorú betegekre vonatkozóan foglalja össze a kezelés gyakoriságát és a javasolt dózist, indikáció vagy betegség szerint: A kezelés gyakorisága Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g 6 óránként Súlyos pneumonia Gyaníthatóan bakteriális fertőzés okozta lázas neutropeniás felnőttek 8 óránként Szövődményes húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is) Szövődményes intraabdominális fertőzések Bőr- és lágyrészfertőzések (beleértve a diabeteses láb fertőzéseket is) Vesekárosodásban szenvedő betegek Az intravénás adagot a vesekárosodás aktuális mértékének megfelelően az alábbiak szerint kell módosítani (minden betegnél gondosan ellenőrizni kell a hatóanyag okozta toxicitás tüneteit; a gyógyszer adagját és az adagolás gyakoriságát ennek megfelelően kell módosítani): Kreatinin-clearance (ml/perc) piperacillin/tazobaktám (javasolt adag) > 40 Dózismódosítás nem szükséges 20 - 40 Javasolt maximális adag: 4 g/0,5 g 8 óránként < 20 Javasolt maximális adag: 4 g/0,5 g 12 óránként Hemodializált betegeknek minden egyes dialízis-kezelés után egy további 2 g piperacillin/0,25 g tazobaktám adagot kell adni, mert a hemodialízis 4 óra alatt eltávolítja a piperacillin 30%-50%-át. Májkárosodásban szenvedő betegek Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Idős betegek Normális veseműködésű vagy 40 ml/min-t meghaladó kreatinin-clearance-ű időseknél dózismódosítás nem szükséges. Gyermekpopuláció (2-12 éves kor) Fertőzések Az alábbi táblázat 2-12 éves gyermekgyógyászati betegekre vonatkozóan foglalja össze a kezelés gyakoriságát és a testtömeg szerinti adagot, indikáció vagy betegség szerint: A testtömeg alapján számított dózis és adagolási gyakoriság Indikáció / betegség 80 mg piperacillin/10 mg tazobaktám testtömeg-kilogrammonként 6 óránként Gyaníthatóan bakteriális fertőzés okozta láz neutropeniás gyermekeknél? 100 mg piperacillin/12,5 mg tazobaktám testtömeg-kilogrammonként 8 óránként Szövődményes intraabdominális fertőzések? ?Nem haladhatja meg az adagonként maximum 4 g/0,5 g-ot, 30 perc alatt. Vesekárosodás Az intravénás adagot a vesekárosodás aktuális mértékének megfelelően kell módosítani (minden betegnél gondosan ellenőrizni kell a hatóanyag okozta toxicitás tüneteit; a gyógyszer adagját és az adagolás gyakoriságát ennek megfelelően kell módosítani): Kreatinin-clearance (ml/perc) piperacillin/tazobaktám (javasolt adag) > 50 Dózismódosítás nem szükséges. ? 50 70 mg piperacillin/8,75 mg tazobaktám/ttkg 8 óránként Hemodializált gyermekeknek minden egyes dialízis-kezelés után egy további 40 mg piperacillin/5 mg tazobaktám/ttkg adagot kell adni. 2 évesnél fiatalabb gyermekek A piperacillin/tazobaktám biztonságosságát és hatásosságát 0-2 éves gyermekek esetében nem igazolták. Kontrollált klinikai vizsgálati eredmények nem állnak rendelkezésre. A kezelés időtartama A legtöbb javallatnál a kezelés időtartama 5-14 nap. Ugyanakkor a kezelés időtartamát a fertőzés súlyossága, a kórokozó(k), valamint a beteg klinikai állapotában és bakteriológiai státuszában bekövetkező változás kell, hogy meghatározza. Az alkalmazás módja Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g (30 perces) intravénás infúzióként alkalmazva. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására/hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival, bármilyen más penicillin-típusú antibakteriális szerrel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Bármilyen más, béta-laktám hatóanyaggal (pl. cefalosporin, monobaktám vagy karbapenem) szembeni, az anamnézisben szereplő akut, súlyos allergiás reakció. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az egyes betegek esetében a piperacillin/tazobaktám-kezelés kiválasztásakor figyelembe kell venni a széles spektrumú félszintetikus penicillin használatának megfelelőségét. Olyan tényezőkre kell alapozni a döntést, mint a fertőzés súlyossága és az egyéb megfelelő antibiotikus szerekkel szembeni rezisztencia prevalenciája. A piperacillin/tazobaktám-kezelés megkezdése előtt a penicillinekkel, más, béta-laktám vegyületekkel (pl. cefalosporin, monobaktám vagy karbapenem) és egyéb allergénekkel szembeni, korábbi túlérzékenységi reakciókra gondosan rá kell kérdezni. Penicillinekkel, köztük piperacillin/tazobaktámmal kezelt betegeknél súlyos, esetenként halálos túlérzékenységi (anaphylaxiás/anaphylactoid [beleértve a sokkot is]) reakciókról számoltak be. Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan személyeknél, akiknek az anamnézisében több allergénnel szembeni érzékenység szerepel. A súlyos túlérzékenységi reakciók esetén az antibiotikum adását fel kell függeszteni, és adrenalin adására, valamint más sürgősségi ellátásra is szükség lehet. Súlyos bőrreakciókat (pl. Stevens-Johnson-szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót és akut generalizált exanthematosus pustulosist) jelentettek piperacillin/tazobaktámmal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ha a betegnél bőrkiütések jelentkeznek, akkor ezeket szorosan monitorozni kell, és amennyiben a laesiók progrediálnak, úgy a piperacillin/tazobaktám adását fel kell függeszteni. Antibiotikum indukálta pseudomembranosus colitis súlyos, perzisztens, akár életet veszélyeztető hasmenéssel jelentkezhet. A pseudomembranosus colitis tünetei az antibakteriális kezelés ideje alatt vagy azt követően is jelentkezhetnek. Ilyen esetekben a piperacillin/tazobaktám kombináció alkalmazását azonnal fel kell függeszteni. A piperacillin/tazobaktám kezelés rezisztens organizmusok megjelenését eredményezheti, ami felülfertőződéseket okozhat. A béta-laktám antibiotikumokkal kezelt betegek egy részénél vérzéses tünetek jelentek meg. Ezek a reakciók néha a véralvadási vizsgálatok, pl. a véralvadási idő, a thrombocyta-aggregáció és a prothrombin idő eltéréseivel társultak, és nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Vérzéses tünetek megjelenése esetén az antibiotikum adását fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH) HLH eseteiről számoltak be piperacillin/tazobaktámmal kezelt betegeknél, gyakran 10 napnál hosszabb ideig tartó kezelést követően. A HLH életveszélyes, patológiás immunaktivációval járó szindróma, amelyre az igen erős szisztémás gyulladás klinikai jelei és tünetei jellemzők (pl. láz, hepatosplenomegalia, hypertriglyceridaemia, hypofibrinogenaemia, magas szérumferritinszint, cytopaeniák és haemophagocytosis). A patológiás immunaktiváció korai jeleinek észlelésekor azonnal ki kell vizsgálni a beteget. A HLH diagnózisának megállapítása esetén a piperacillin/tazobaktám-kezelést le kell állítani. Leukopenia és neutropenia alakulhat ki, különösen tartós kezelés esetén. Ezért a vérképzés működését időszakosan ellenőrizni kell. Más penicillinekkel végzett kezeléshez hasonlóan, nagy dózisok alkalmazása esetén convulsiók formájában neurológiai szövődmények jelentkezhetnek, főként károsodott veseműködésű betegeknél (lásd 4.8 pont). Alacsony kálium-tartalékkal rendelkező betegeknél vagy az egyidejűleg a káliumszintet csökkentő gyógyszerekkel kezelt betegeknél hypokalaemia jelentkezhet. Az ilyen betegeknél az elektrolitszint rendszeres meghatározása javasolható. Vesekárosodás Potenciális nephrotoxikus hatása (lásd 4.8 pont) miatt a piperacillin/tazobaktám óvatosan alkalmazandó vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízis-kezelésben részesülő betegeknél. Az intravénás dózist és az adagolási intervallumokat a vesefunkció-károsodás mértékének figyelembevételével kell meghatározni (lásd 4.2 pont). Nagy betegszámú, multicentrikus, randomizált, kontrollos vizsgálat adatainak másodlagos analízise során, amikor a glomerulusfiltrációs ráta (GFR) értékét vizsgálták gyakran használt antibiotikumok alkalmazását követően kritikus állapotban lévő betegeknél, a piperacillin/tazobaktám esetében a GFR reverzibilis javulásának aránya alacsonyabb volt, mint más antibiotikumoknál. Ezen másodlagos feldolgozás során megállapított konklúzió szerint ezeknél a betegeknél a piperacillin/tazobactam késleltette a vesefunkció helyreállását. Piperacillin/tazobaktám és vankomicin egyidejű alkalmazása növelheti az akut vesekárosodás előfordulási gyakoriságát (lásd 4.5 pont). Ez a gyógyszer 224 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 11,2%-ának felnőtteknél. Ezt kontrollált nátrium diétán levő betegek esetén figyelembe kell venni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Tünetek Vannak a piperacillin/tazobaktám túladagolásával kapcsolatos posztmarketing jelentések. Az ilyen esetek többségében hányingert, hányást és hasmenést észleltek, amiről a szokásos ajánlott adag mellett is beszámoltak. A betegeknél (különösen veseelégtelenség fennállása esetén) neuromuszkuláris excitabilitás vagy convulsiók észlelhetők, ha az ajánlott dózisoknál magasabb adagokat intravénásan adják. Kezelés Túladagolás esetén a piperacillin/tazobaktám-kezelést le kell állítani. Specifikus antidotum nem ismert. A beteg klinikai tüneteinek megfelelően szupportív és tüneti kezelést kell alkalmazni. Akár a piperacillin, akár a tazobaktám túlzottan magas szérumszintjei hemodialízissel csökkenthetők (lásd az 4.4 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem depolarizáló izomrelaxánsok Vekuróniummal együtt alkalmazva a piperacillin meghosszabbította a vekurónium által előidézett neuromuscularis blokádot. Hasonló hatásmechanizmusuk miatt várható, hogy piperacillin jelenlétében bármelyik nem depolarizáló izomrelaxáns által kiváltott neuromuscularis blokád megnyúlhat. Antikoagulánsok Heparin, orális antikoagulánsok és egyéb, a véralvadási rendszerre (a thrombocyta-funkciót is beleértve) ható gyógyszerek egyidejű alkalmazása alatt a megfelelő véralvadási vizsgálatokat gyakrabban kell elvégezni, és rendszeresen ellenőrizni kell. Metotrexát A piperacillin csökkentheti a metotrexát kiválasztását, ezért a hatóanyag okozta toxicitás elkerülése érdekében a metotrexát szérumszinteket a betegeknél monitorozni kell. Probenecid Más penicillinekhez hasonlóan, a probenecid és a piperacillin/tazobaktám együttes adása mind a piperacillin, mind a tazobaktám felezési idejét megnyújtja, és mindkettő renalis clearance-ét csökkenti. A plazma csúcskoncentrációk azonban mindkét hatóanyag esetén változatlanok. Aminoglikozidok Egészséges veseműködésű, illetve az enyhén vagy közepes mértékben károsodott veseműködésű betegeknél sem az önmagában, sem a tazobaktámmal együtt adott piperacillin nem változtatta meg jelentősen a tobramicin farmakokinetikáját. A tobramicin alkalmazása sem változtatta meg jelentősen a piperacillin, a tazobaktám és az M1 metabolit farmakokinetikáját. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a piperacillin bizonyítottan inaktiválja a tobramicint és gentamicint. A piperacillin/tazobaktám aminoglikozidokkal történő alkalmazásáról további információért lásd a 6.2 és 6.6 pontot. Vankomicin Vizsgálatok során akut vesekárosodás növekvő számú előfordulását észlelték piperacillin/tazobaktám- és vankomicin-tartalmú készítményekkel párhuzamosan kezelt betegeknél, összehasonlítva a csak vankomicinnel kezeltekkel (lásd 4.4 pont). Egyes vizsgálatokban arról számoltak be, hogy az interakció a vankomicin tekintetében dózisfüggő. A piperacillin/tazobaktám vankomicinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek farmakokinetikai kölcsönhatást. Laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt hatások Más penicillinekhez hasonlóan a vizelet glükóz-tartalmának nem enzimatikus módszerekkel történő meghatározása fals pozitív eredményt adhat. Ezért a piperacillin/tazobaktám kombinációs kezelés ideje alatt a vizelet glükóz-tartalmát enzimatikus módszerekkel kell mérni. A vizelet fehérjetartalmát mérő számos kémiai módszer fals pozitív eredményt adhat. A reagens-csíkkal végzett fehérje-kimutatásra nincs hatással. A direkt Coombs-teszt pozitív lehet. Piperacillin/tazobaktám infúzióval kezelt betegeknél a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA- (enzim-immunoassay) teszt fals pozitív eredményt adhat. A Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA teszt alkalmazása esetén a nem Aspergillus eredetű poliszacharidok és polifuránok keresztreakcióiról számoltak be. Ezért a piperacillin/tazobaktám kezelésben részesülő betegek fent felsorolt vizsgálatainak pozitív eredményeit más diagnosztikus módszerekkel is meg kell erősíteni. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Valahányszor a piperacillin/tazobaktám kombinációt egyidejűleg alkalmazzák más antibiotikummal (pl. aminoglikozidokkal) a gyógyszereket külön kell beadni. A béta-laktám antibiotikumok egy aminoglikoziddal történő összekeverése in vitro az aminoglikozid jelentős mértékű inaktiválódását eredményezheti. A piperacillin/tazobaktám kombináció nem keverhető más gyógyszerekkel ugyanazon fecskendőben vagy infúziós üvegben, mivel a kompatibilitást nem igazolták. A Piperacillin/Tazobactam Kabi-t bármely más gyógyszertől elkülönített infúziós szerelékben kell beadni, hacsak a kompatibilitást nem bizonyították. Kémiai instabilitás miatt a piperacillin/tazobaktám kombinációt nátrium-bikarbonátot tartalmazó oldatokban nem szabad alkalmazni. A Ringer-laktát (Hartmann) oldat nem kompatibilis a piperacillin/tazobaktám kombinációval. A piperacillin/tazobaktám kombináció vérkészítményekhez, illetve albumin-hidrolizátumokhoz nem adható. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban jelentett (10 beteg közül 1 betegnél kialakuló) mellékhatás a hasmenés. A legsúlyosabb mellékhatások közül a pseudomembranosus colitis és a toxicus epidermalis necrolysis 10 000 beteg közül 1-10 betegnél fordul elő. A pancytopenia, az anaphylaxiás sokk és a Stevens-Johnson-szindróma előfordulási gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. A következő táblázatban a mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és a MedDRA által preferált szakkifejezésekkel kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Candida-fertőzés? pseudomembranosus colitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocy-topenia, anaemia? leukopenia agranulocytosis pancytopenia?, neutropenia, haemolyticus anaemia?, thrombocytosis?, eosinophilia? Immunrendszeri betegségek és tünetek anaphylactoid sokk?, anaphylaxiás sokk?, anaphylactoid reakció?, anaphylaxiás reakció?, hypersensitivitas?? Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypokalaemia Pszichiátriai kórképek insomnia delirium? Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás görcsroham? Érbetegségek és tünetek hypotensio, phlebitis, thrombophlebitis, kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediasztinális betegségek és tünetek epistaxis eosinophil pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasme-nés hasi fájdalom, hányás, székrekedés, hányinger, dyspepsia stomatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hepatitis?, sárgaság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, pruritus erythema multiforme?, urticaria, maculo-papularis bőrkiütés? toxicus epidermalis necrolysis? Stevens-Johnson-szindróma?, exfoliativ dermatitis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) ?, akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) ?, dermatitis bullosa, purpura A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia, myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek veseelégtelenség, tubulointerstitialis nephritis? Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók láz, az injekció beadási helyén kialakuló reakció hidegrázás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- és glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, csökkent összfehérjeszint, hypalbuminaemia, direkt Coombs-teszt pozitivitás, emelkedett vér-kreatininszint, a vér alkalikusfoszfatáz-szintjének emelkedése, emelkedett vér-karbamid-szint, megnyúlt parcialis thromboplastin idő hypoglycaemia, bilirubinaemia, megnyúlt prothrombin idő megnyúlt vérzési idő, gamma glutamiltranszferáz szintjének emelkedése * A forgalomba hozatalt követően beazonosított mellékhatások Cystás fibrosisban szenvedő betegeknél a piperacillin-kezelés a láz és a bőrkiütés magasabb előfordulási gyakoriságával járt. Béta-laktám típusú antibiotikumok hatásai A béta-laktám típusú antibiotikumok, beleértve a piperacillin/tazobaktámot is, encephalopathia és convulsiók kialakulásához vezethet (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek. Penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz inhibitorokat; ATC kód: J01CR05 Hatásmechanizmus A piperacillin egy széles spektrumú, félszintetikus penicillin, ami baktericid hatását mind a septum, mind pedig a sejtfalszintézis gátlásával fejti ki. A tazobaktám egy, a penicillinekkel strukturálisan rokon béta-laktám, sok olyan béta-laktamáz inhibitora, amelyek a penicillinekkel és a cefalosporinokkal szemben is kialakuló rezisztencia gyakori előidézői, azonban az AmpC enzimeket vagy a metallo béta-laktamázokat nem gátolja. A tazobaktám kiszélesíti a piperacillin antibiotikus spektrumát, beleértve sok olyan, béta-laktamáz-termelő baktériumot is, amelyek a piperacillinnel önmagában szemben rezisztenssé váltak. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés A piperacillin hatásosságát meghatározó fő farmakodinámiás tényezőnek a minimális inhibitor koncentráció felett eltelt időt (T>MIC) tartják. Rezisztencia-mechanizmus A piperacillin/tazobaktám elleni rezisztencia két fő mechanizmusa: * A piperacillin összetevő olyan béta-laktamázok általi inaktiválása, amelyeket nem gátol a tazobaktám: a B, C és D molekulaosztályba tartozó béta-laktamázok. Ezen kívül a tazobaktám nem nyújt védelmet az A és D molekuláris enzimcsoportba tartozó, kiterjesztett spektrumú béta-laktamázokkal (extended-spectrum beta-lactamases - ESBL) szemben sem. * A penicillin-kötő proteinek (penicillin-binding proteins - PBP) megváltozása, ami a piperacillinnek a baktériumban lévő molekuláris célponthoz való affinitásának csökkenését eredményezi. Emellett a bakteriális membrán permeabilitásában, valamint a multi-drug efflux pumpák expressziójában bekövetkező változás okozhat a piperacillin/tazobaktámmal szemben kialakuló bakteriális rezisztenciát vagy vehet részt annak kialakulásában, különösen a Gram-negatív baktériumok esetén. Határértékek A piperacillin/tazobaktámra vonatkozó EUCAST klinikai MIC-határértékek (2020. 01. 01-től érvényes, 10.0. verzió). Az érzékenységi vizsgálatokhoz a tazobaktám koncentrációját 4 mg/l-ben rögzítették. Patogén Fajfüggő határértékek (É?/R>), mg/l piperacillinre Enterobacterales (korábban Enterobacteriaceae) 8/16 Pseudomonas aeruginosa <0,001/161 Staphylococcus fajok -2 Enterococcus fajok -3 Streptococcus A, B, C és G csoportok -4 Streptococcus pneumoniae -5 viridans Streptococcusok csoportja -6 Haemophilus influenzae 0.25/0.25 Moraxella catarrhalis -7 Gram-pozitív anaerobok (a Clostridioides difficile kivételével) 8/16 Gram-negatív anaerobok 8/16 Nem fajfüggő (PK/PD) határértékek 4/16 1Az EUCAST határérték-táblázatban felsorolt néhány gyógyszerhez tartozó határérték a vad típusú mikroorganizmusokat (olyan mikroorganizmusok, amelyeknél a gyógyszerrel szemben fenotípusosan nem detektálható szerzett rezisztencia-mechanizmus) az 'Érzékeny, magas expozíció (M)' kategóriába sorolja az 'Érzékeny, standard adagolás (É)' helyett. Az ezen mikroorganizmus-gyógyszer kombinációkra vonatkozó érzékenységi határértékek tetszőlegesen, az É < 0,001 mg/l értékhatárokon "kívül" vannak felsorolva. 2A legtöbb Staphylococcus penicillinázt termel, és közülük néhány meticillin-rezisztens. Mindkét mechanizmus alapján rezisztensek benzilpenicillinre, fenoxi-metilpenicillinre, ampicillinre, amoxicillinre, piperacillinre és tikarcillinre. Azok a Staphylococcusok, amelyek a vizsgálat alapján benzilpenicillinre és cefoxitinre érzékenyek, minden penicillinre érzékenyként jelenthetőek. Azok a Staphylococcusok, amelyek a vizsgálat alapján benzilpenicillinre rezisztensek, de cefoxitinre érzékenyek, érzékenyek a béta-laktamáz-gátló kombinációkra, az izoxazolil-penicillinekre (oxacillin, kloxacillin, dikloxacillin és flukloxacillin) és a nafcillinre. A szájon át adott gyógyszerek esetében, a fertőzés helyén megfelelő koncentrációt kell létrehozni. A vizsgálat alapján cefoxitinre rezisztens Staphylococcusok a penicillinekre is rezisztensek. Az ampicillin-érzékeny S. saprophyticus mecA-negatív és érzékeny ampicillinre, amoxicillinre és piperacillinre (béta-laktamáz-gátlóval vagy anélkül). 3Az ampicillinre, amoxicillinre és piperacillinre (béta-laktamáz-gátlóval vagy anélkül) való érzékenység az ampicillin-érzékenységből következik. Ampicillin-rezisztencia nem gyakori az E. faecalis esetében (MIC meghatározásával igazolandó), de E. faeciumnál gyakran előfordul. 4A Streptococcus A, B, C és G csoportok penicillin-érzékenysége a fenoxi-metilpenicillin és az izoxazolil-penicillin Streptococcus B csoportra gyakorolt érzékenysége kivételével a benzilpenicillin-érzékenységből következik. A Streptococcus A, B, C és G csoportok nem termelnek béta-laktamázt. Béta-laktamáz-gátló járulékos adása nem jelent klinikai előnyt. 51 mikrogramm oxacillinnel végzett pontpróba vagy benzilpenicillinnel végzett MIC-teszt alkalmazása szükséges a béta-laktamáz-rezisztencia-mechanizmusok kizárására. Ha a pontpróba negatív (az oxacillin gátlási zónája > 20 mm vagy benzilpenicillinnél a MIC < 0,06 mg/l), akkor az izolátum minden klinikai határértékkel rendelkező béta-laktám gyógyszerre - beleértve azokat is, amelyeknél megjegyzés található - további vizsgálat nélkül érzékenyként jelenthető, kivéve a cefaklórt, amelynek 'Érzékeny, magas expozíció (M)' besorolást kell kapnia. A Streptococcus pneumoniae nem termel béta-laktamázt. Béta-laktamáz-gátló járulékos adása nem jelent klinikai előnyt. Az érzékenység az ampicillin-érzékenységből (MIC vagy sávátmérő) következik. 6A benzilpenicillinre érzékeny izolátumok érzékenysége a benzilpenicillin- vagy ampicillin-érzékenységből következik. A benzilpenicillinre rezisztens izolátumok érzékenysége az ampicillin-érzékenységből következik. 7Az érzékenység az amoxicillin-klavulánsav-érzékenységből következik. Érzékenység A szerzett rezisztencia prevalenciája az egyes fajok esetén földrajzi elhelyezkedés szerint és időben is változik, és a rezisztenciára vonatkozó helyi információk ismerete kívánatos, különösen súlyos fertőzések kezelése esetén. Szükség esetén szakértő tanácsát kell kérni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan, ami a szer felhasználhatóságát bizonyos típusú fertőzések esetén legalábbis kérdésessé teszi. A releváns fajok piperacillin/tazobaktámra való érzékenység szerinti csoportosítása ÁLTALÁBAN ÉRZÉKENY FAJOK Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis (kizárólag ampicillin- vagy penicillinérzékeny izolátumok) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (kizárólag meticillin-érzékeny izolátumok) Koaguláz-negatív Staphylococcus fajok, (kizárólag meticillin-érzékeny izolátumok) Streptococcus agalactiae (B csoportú Streptococcusok) † Streptococcus pyogenes (A csoportú Streptococcusok) † Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Anaerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Clostridium fajok Eubacterium fajok Anaerob Gram-pozitív coccusok†† Anaerob Gram-negatív mikroorganizmusok Bacteroides fragilis csoport Fusobacterium fajok Porphyromonas fajok Prevotella fajok FAJOK, MELYEK ESETÉN A SZERZETT REZISZTENCIA PROBLÉMA LEHET Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Streptococcus viridans csoport† Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter fajok Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia fajok EREDENDŐEN REZISZTENS MIKROORGANIZMUSOK Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Corynebacterium jeikeium Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Burkholderia cepacia Legionella fajok Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophilia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae †A Streptococcusok nem béta-laktamáz-termelő baktériumok; ezen organizmusok rezisztenciája a penicillinkötő fehérjék (penicillin-binding proteins - PBP) módosulásából ered, és ezért az érzékeny izolátumok egyedül a piperacillinre érzékenyek. S. pyogenes esetében nem számoltak be penicillin-rezisztenciáról. ††Beleértve az Anaerocccus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus és Peptostreptococcus fajokat is. Merino vizsgálat (ESBL-termelők okozta véráramfertőzések) Egy prospektív, non-inferioritási, párhuzamos elrendezésű, publikált randomizált klinikai vizsgálatban az érzékenység in vitro megerősítésére alapozott piperacillin/tazobaktám-kezelés - meropenem-kezeléssel összehasonlítva - 30 napos mortalitás tekintetében nem bizonyult non-inferiornak a ceftriaxonra nem érzékeny E. coli vagy K. pneumoniae okozta véráramfertőzés miatt kezelt felnőtt betegek esetében. A piperacillin/tazobaktám csoportba randomizált 187 betegből 23-nál (12,3%) fordult elő az elsődleges kimenetel (30 napos mortalitás), szemben a meropenem csoporttal, ahol 191 betegből 7-nél (3,7%) volt ugyanez elmondható (kockázatkülönbség 8,6% [egyoldali 97,5%-os CI -?-től 14,5%-ig], non-inferioritás tekintetében p=0,90). A különbség nem érte el az 5%-os non-inferioritási határértéket. A protokoll szerinti csoport elemzésekor a hatások ezzel összhangban voltak: a piperacillin/tazobaktám csoportban az elsődleges kimenetel 170 betegből 18-nál (10,6%) fordult elő, szemben a meropenem csoporttal, ahol 186 betegből 7-nél (3,8%) volt ugyanez elmondható (kockázatkülönbség 6,8% [egyoldali 97,5%-os CI -?-től 12.8%-ig]; non-inferioritás tekintetében p=0,76). Klinikai és mikrobiológiai javulás (másodlagos kimenetelek) a 4. napig a piperacillin/tazobaktám csoportban 177 betegből 121-nél (68,4%) volt tapasztalható, szemben a meropenem csoportba randomizált betegekkel, ahol 185 betegből 138-nál (74,6%) volt ugyanez elmondható (kockázatkülönbség 6,2% [95%-os CI -15,5%-tól 3,1%-ig]; p=0,19). A másodlagos kimenetelek esetében kétoldali statisztikai próbákat alkalmaztak, statisztikailag szignifikánsnak p<0,05 esetén számított. Ebben a vizsgálatban a vizsgálati csoportok között eltért a mortalitás. A piperacillin/tazobaktám csoportban bekövetkező halálozások feltételezhetően az alapbetegségekkel álltak összefüggésben, és nem az egyidejű fertőzéssel. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A piperacillin és a tazobaktám csúcskoncentrációja 4 g/0,5 g intravénás infúzióban 30 perc alatt történő beadása után sorrendben 298 ?g/ml és 34 ?g/ml. Eloszlás A piperacillinnek és a tazobaktámnak is megközelítőleg 30%-a kötődik a plazmaproteinekhez. Sem a piperacillin, sem a tazobaktám fehérjekötődését nem befolyásolja a más vegyületek jelenléte. A tazobaktám metabolitjának fehérjekötődése elhanyagolható. A piperacillin/tazobaktám nagymértékben megoszlik a szövetekben és a testfolyadékokban, köztük a bélnyálkahártyában, az epehólyagban, a tüdőben, az epében és a csontban. Az átlagos szöveti koncentrációk általában a plazmasziont 50-100%-át teszik ki. Azoknál, akiknél a meningsek nem gyulladtak, a cerebrospinalis folyadékban való megoszlás más penicillinekhez hasonlóan alacsony. Biotranszformáció A piperacillin egy minor, mikrobiológiailag aktív dezetil metabolittá alakul. A tazobaktám egyetlen metabolittá alakul, amit mikrobiológiailag inaktívnak találtak. Elimináció A piperacillin és a tazobaktám a vesén keresztül, glomerulus-filtrációval és tubuláris szekrécióval ürül. A piperacillin változatlan formájában, gyorsan ürül, a vizeletben a beadott dózis 68%-a jelenik meg. A tazobaktám és metabolitja elsősorban renális kiválasztódás útján ürül; a dózis 80%-a változatlan vegyület formájában, a dózis fennmaradó része az egyetlen metabolit formájában ürül. A piperacillin, a tazobaktám és a dezetil-piperacillin az epébe is kiválasztódik. Egyszeri vagy többszöri piperacillin/tazobaktám dózisok egészséges egyéneknek történő beadása után a piperacillin/tazobaktám plazma felezési ideje 0,7 - 1,2 óra közé esik, amit a dózis vagy az infúzió beadásának időtartama nem befolyásolt. A renalis clearance csökkenésével a piperacillin és a tazobaktám eliminációs felezési ideje egyaránt növekszik. A tazobaktám nem okoz jelentős változást a piperacillin farmakokinetikájában. Úgy tűnik, a piperacillin kismértékben csökkenti a tazobaktám clearance-ét. Speciális populációk Májcirrhosisban szenvedő betegeknél az egészséges egyénekhez képest a piperacillin és a tazobaktám felezési ideje sorrendben megközelítőleg 25%-kal és 18%-kal nő. A piperacillin és tazobaktám felezési ideje a kreatinin-clearance csökkenésével nő. A normál vesefunkciójú egyénekéhez viszonyítva a felezési idő növekedése 20 ml/perc alatti kreatinin-clearance-nél a piperacillin esetében kétszeres, a tazobaktám esetében pedig négyszeres. A hemodialízis a piperacillin/tazobaktám 30% - 50%-át távolítja el, és a tazobaktám-dózis további 5%-a kerül eltávolításra tazobaktám-metabolit formájában. A peritonealis dialízis a piperacillin dózisok kb. 6%-át, a tazobaktám dózisok kb. 21%-át és a tazobaktám dózis akár 18%-át távolítja el tazobaktám-metabolit formájában. Gyermekek Egy populációs farmakokinetikai analízisben a 9 hónapos kor és 12 éves kor közötti betegek becsült clearance-e a felnőttekéhez hasonló volt, 5,64 (0,34) ml/perc/ttkg-os populációs átlagértékkel (SE). Kettő és 9 hónapos kor közötti gyermekpopulációban a piperacillin-clearance becsült értéke ennek az értéknek a 80%-a. A piperacillin megoszlási térfogat populációs átlagértéke (SE) 0,243 (0,011) l/ttkg, és az életkortól független. Idős betegek A piperacillin és a tazobaktám átlagos felezési ideje idős korban sorrendben 32%-kal és 55%-kal volt hosszabb, mint a fiatalabb betegeknél. Ez a különbség a kreatinin-clearance-ben bekövetkező, életkorfüggő változások következménye lehet. Rassz Egyetlen 4 g/0,5 g dózist kapó ázsiai (n = 9) és fehérbőrű (n = 9) egészséges önkénteseknél nem észleltek a piperacillin vagy a tazobaktám farmakokinetikájában mutatkozó különbséget. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A piperacillin/tazobaktámmal nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Egy tazobaktámmal vagy a piperacillin/tazobaktám kombinációjával végzett fertilitási és általános reprodukciós vizsgálatban intraperitonealis alkalmazást követően patkányokban az alom méretének csökkenését, továbbá a késleltetett csontképződés, valamint a bordaelváltozásokat mutató magzatok számának növekedését, valamint egyidejűleg anyai toxicitást jelentettek. Az F1 generáció termékenysége és az F2 generáció embrionális fejlődése nem károsodott. Patkánnyal és egérrel végzett teratogenitási vizsgálatok során a tazobaktám vagy a piperacillin/tazobaktám kombináció intravénás alkalmazást követően az anyára nézve toxikus dózisokban patkányoknál csökkent magzati testtömeget eredményezett, de nem volt teratogén. Patkányokban a tazobaktám vagy a piperacillin/tazobaktám kombináció intraperitoneális alkalmazását követően az anyai toxicitás együtt járt a peri/postnatalis fejlődés károsodásával (csökkent újszülöttkori testtömeg, a halvaszületések számának növekedése, megnövekedett újszülöttkori mortalitás). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Színtelen (II. típusú) üvegből készült 50 ml-es injekciós üveg, halobutil gumidugóval lezárva. Kiszerelés: 1, 5, illetve 10 db injekciós üveg dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A feloldásnak és a hígításnak aszeptikus körülmények között kell történnie. Az alkalmazás előtt meg kell nézni, hogy az oldat nem tartalmaz-e szemcséket vagy nem színeződött-e el. Az oldatot csak akkor szabad felhasználni, ha az tiszta, és nem tartalmaz szemcséket. Intravénás alkalmazás Minden injekciós üveget az alábbi táblázatban mutatott térfogatú oldószerrel kell feloldani, a feloldáshoz kompatibilis oldószerek valamelyikét alkalmazva. A feloldódásig körkörösen rázogatni kell. A folyamatos körkörös rázogatás során a feloldódás általában 5-10 percen belül bekövetkezik (a készítmény kezelésével kapcsolatos részleteket lásd alább). Az Az injekciós üveg tartalma Az Az injekciós üveghez adandó oldószer* térfogata 4 g/0,5 g (4 g piperacillin és 0,5 g tazobaktám) 20 ml * A feloldáshoz alkalmazható kompatibilis oldószerek: * 0,9%-os (9 mg/ml) nátrium-klorid oldatos injekció * Steril, injekcióhoz való víz (1) (1) A steril, injekcióhoz való víz javasolt maximális térfogata adagonként 50 ml. Az elkészített oldatokat az injekciós üvegből fecskendővel kell kiszívni. Utasítás szerint történő feloldást követően az injekciós üveg fecskendővel kiszívott tartalma a címkén feltüntetett piperacillin és tazobaktám mennyiséget fogja biztosítani. Az elkészített oldatok az alábbi kompatibilis oldószerek egyikével tovább hígíthatók a kívánt térfogatra (pl. 50 ml - 150 ml-re): * 0,9%-os (9 mg/ml) nátrium-klorid oldatos injekció * 5%-os glükóz-oldat * 6%-os dextrán-oldat, 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban Az inkompatibilitásokat lásd a 6.2 pontban. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Steril por oldatos infúzióhoz kereskedelmi csomagolásban: 3 év. Feloldott oldat injekciós üvegben, illetve hígított infúziós oldat: A feloldott és/vagy hígított Piperacillin/Tazobactam Kabi kémiai és fizikai stabilitása 2-8°C-on 24 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és az 2°C - 8°C között tárolva nem lehet több 24 óránál, kivéve, ha a feloldás és a hígítás ellenőrzötten és validáltan aszeptikus körülmények között történt. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Fresenius Kabi Hungary Kft. 1025 Budapest, Szépvölgyi út 6. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20979/07 - 1× (50 ml-es injekciós üvegben) OGYI-T-20979/08 - 5× (50 ml-es injekciós üvegben) OGYI-T-20979/09 - 10× (50 ml-es injekciós üvegben) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. augusztus 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. október 16. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. április 19. 2 OGYÉI/75660/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A piperacillin/tazobaktám kombinációval, illetve önmagában alkalmazott piperacillin vagy tazobaktám monoterápia terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során fejlődésre kifejtett toxicitást igazoltak, de az anyára nézve toxikus dózisok teratogén hatásaira nincs bizonyíték (lásd 5.3 pont). A piperacillin és a tazobaktám átjut a placentán. A piperacillin/tazobaktám csak akkor alkalmazható a terhesség alatt, ha az egyértelműen javallott, azaz, ha a várható előny felülmúlja a lehetséges kockázatokat az anya és a magzat tekintetében. Szoptatás A piperacillin alacsony koncentrációkban kiválasztódik az emberi anyatejbe. Emberi anyatejben nem vizsgálták a tazobaktám-koncentrációkat. Szoptató nők csak akkor kezelhetők vele, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat az anya és a gyermek tekintetében. Termékenység Egy patkányokkal végzett fertilitási vizsgálat azt mutatta, hogy a tazobaktám vagy a piperacillin/tazobaktám kombináció intraperitonealis alkalmazása után nincs hatással a termékenységre és a párzásra (lásd 5.3 pont). | 
