Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. A készítmény leírása: sárga, hosszúkás, mindkét oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta. A tabletták mérete kb. 14 × 7 mm. A tablettán lévő bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg lozartán-káliumot és 12,5 mg hidroklorotiazidot (HCT) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 0,0005 mg Ponceau 4 R vörös festéket tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mikrokristályos cellulóz mannit (E 421) kroszkarmellóz-nátrium povidon 30 magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz 2910/5 makrogol 6000 talkum szimetikon emulzió SE 4 (polidimetil-sziloxán (E 900), metilcellulóz, szorbinsav) titán-dioxid (E 171) kinolinsárga alumínium festék (E 104) Ponceau 4R vörös alumínium festék (E 124). Javallat4.1. Terápiás javallatok A Tervalon HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta olyan betegek esszenciális hypertoniájának kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem állítható be megfelelően önmagában alkalmazott lozartánnal vagy hidroklorotiaziddal. Adagolás4.2. Adagolás és alkalmazás A Tervalon HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta adható egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Adagolás Hypertonia A lozartán és a hidroklorotiazid nem használhatóak kezdő terápiaként, hanem olyan betegeknél, akiknek a vérnyomása nem állítható be megfelelően önmagában alkalmazott lozartánnal vagy hidroklorotiaziddal. Ajánlott a dózistitrálás a különálló összetevőkkel (lozartán és hidroklorotiazid). Ha klinikailag indokolt, a monoterápiáról közvetlenül a kombinált készítményre történő átállítás is megfontolható azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása nem kielégítően kontrollált. Tervalon HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta szokásos fenntartó adagja egy tabletta naponta egyszer. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a Tervalon HCT 50 mg/12,5 mg filmtablettára, az adag megemelhető napi egyszerre bevett két Tervalon HCT 50 mg/12,5 mg filmtablettára. A maximális adag napi két Tervalon HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta. Az antihipertenzív hatás általában a kezelés megkezdését követő három-négy héten belül alakul ki. Vesekárosodás és hemodialízis Nem szükséges kezdeti dózismódosítás a közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél (azaz a kreatinin-clearance 30-50 ml/perc). A lozartán és a hidroklorotiazid tabletta nem ajánlott hemodializált betegek kezelésére. A lozartán/HCT tablettákat tilos súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) alkalmazni (lásd 4.3 pont). Intravascularis volumenhiány A folyadék- és/vagy nátriumhiányt helyre kell állítani a Tervalon HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta adása előtt. Májkárosodás A Tervalon HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Idősek Időskorú betegeknél általában nem szükséges a dózismódosítás. Gyermekek és serdülők A Tervalon HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem állapították meg. Adatok nem állnak rendelkezésre. A Tervalon HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta nem alkalmazható 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében. Az alkalmazás módja A Tervalon HCT 50 mg/12,5 mg filmtablettát egy pohár vízzel kell lenyelni. A Tervalon HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta bevehető étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival, szulfonamid-származékokkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - terápiarezisztens hypokalaemia vagy hypercalcaemia; - súlyos májkárosodás; cholestasis és biliaris obstruktív megbetegedés; - refrakter hyponatraemia; - szimptómás hyperuricaemia/köszvény; - terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont); - súlyos vesekárosodás (azaz kreatinin-clearance < 30 ml/perc); - anuria; - a Tervalon HCT egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Lozartán Angioedema Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében angioedema (az arc, ajkak, torok és/vagy nyelv duzzanata) szerepel, szigorú megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont). Hypotonia és intravascularis volumenhiány Egyes betegeknél, akik erőteljes vízhajtó terápia, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás miatt volumenhiányban és/vagy nátriumhiányban szenvednek, tünetekkel járó hypotonia léphet fel, különösen az első adag bevétele után. Ezeket az állapotokat helyre kell állítani a Tervalon HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta adása előtt (lásd 4.2 és 4.3 pont). Az elektrolit-egyensúly zavara Az elektrolit-egyensúly zavara gyakori a cukorbetegséggel társult vagy anélkül fennálló vesekárosodásban szenvedő betegeknél és ez az állapot kezelésre szorul. Így a kálium plazmakoncentrációit és a kreatinin-clearance-értékeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani; különösen azoknál a betegeknél, akik szívelégtelenségben szenvednek és a kreatinin-clearance értékük 30-50 ml/perc közé esik. Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók, vagy olyan más gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintjét (például a trimetoprim tartalmú készítmények) együttes alkalmazása lozartán/hidroklorotiaziddal nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Májkárosodás Farmakokinetikai adatok alapján, amelyek szignifikánsan megnövekedett lozartán plazmakoncentrációt jeleztek májcirrózisban szenvedő betegeknél, a Tervalon HCT óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében enyhe-közepes májkárosodás szerepel. Nincs terápiás tapasztalat olyan betegekkel, akik súlyos májkárosodásban szenvednek. Ennek megfelelően a Tervalon HCT ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Vesekárosodás A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása következtében megváltozott vesefunkcióról (a veseelégtelenséget is beleértve) számoltak be (főként olyan betegek esetén, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszertől függ, pl. súlyos szívelégtelenségben vagy korábban fennálló renalis dysfunctióban szenvedő betegeknél). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a vér karbamid- és szérum kreatininszintjének növekedését jelentették kétoldali veseartéria-szűkület és az egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén; ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek. A lozartán óvatosan alkalmazandó veseartéria-szűkület vagy egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén. Vesetranszplantáció Nincs tapasztalat a közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegekkel kapcsolatban. Primaer hyperaldosteronismus A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ennek megfelelően a Tervalon HCT alkalmazása nem ajánlott. Szívkoszorúér-betegség és cerebrovascularis betegség Más antihipertenzív szerekhez hasonlóan, a nagymértékű vérnyomáscsökkenés ischaemiás cardiovascularis és cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél myocardialis infarctushoz vagy stroke-hoz vezethet. Szívelégtelenség A renin-angiotenzin rendszeren keresztül ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, vesekárosodással együtt járó vagy vesekárosodás nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a súlyos artériás hypotonia és a (gyakran akut) vesekárosodás kockázata. Aorta- és mitralis billentyűszűkület, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia Más vazodilatátorokhoz hasonlóan, fokozott óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik aorta- vagy mitralis billentyűszűkületben vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában szenvednek. Etnikai különbségek Amint azt az angiotenzin-konvertáló enziminhibitoroknál megfigyelték, úgy tűnik a lozartán és más angiotenzin-antagonisták a vérnyomás csökkenését illetően feketebőrű embereknél kevésbé hatékonyak, mint nem-feketebőrű embereknél, lehetséges, hogy azért, mert a feketebőrű, magas vérnyomásban szenvedő populációban gyakrabban fordul elő alacsony reninszint. Terhesség Angiotenzin II-receptor-antagonisták szedését terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3, 4.6 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Hidroklorotiazid Hypotonia és a só-/vízháztartás egyensúlyzavara Az egyéb antihipertenzív terápiákhoz hasonlóan egyes betegeknél tünetekkel járó hypotonia léphet fel. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani a só-/vízháztartás egyensúlyzavarát jelző klinikai jelek (pl. volumenhiány, hyponatraemia, hypochloraemiás alkalosis, hypomagnesaemia vagy hypokalaemia) észlelése érdekében, amely tünet egyidejű hasmenés vagy hányás esetén alakulhat ki. Az ilyen betegeknél a szérum elektrolitok szintjét megfelelő időközönként meg kell határozni. Dilutiós hyponatraemia fordulhat elő az ödémás betegeknél, meleg időjárás esetén. Metabolikus és endokrin hatások A tiazid-kezelés ronthatja a glükóztoleranciát. Az antidiabetikus szerek, köztük az inzulin, dózismódosítására lehet szükség (lásd 4.5 pont). A tiazid-terápia alatt a látens diabetes mellitus manifesztálódhat. A tiazidok csökkenthetik a kalcium vesén keresztül történő exkrécióját, valamint a szérum kalcium átmeneti és enyhe emelkedését okozhatják. A jelentős hypercalcaemia a rejtett hyperparathyreoidismus jele lehet. A mellékpajzsmirigy működésének vizsgálata előtt a tiazidok adását fel kell függeszteni. A koleszterin- és trigliceridszint emelkedése kapcsolatba hozható a tiazid diuretikus terápiával. A tiazid-kezelés hyperuricaemiát és/vagy köszvényt válthat ki egyes betegeknél. Mivel a lozartán csökkenti a húgysav mennyiségét, a hidroklorotiaziddal kombinált lozartán mérsékli a diuretikum-indukálta hyperuricaemia kialakulását. Nem-melanomatípusú bőrrák A nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC) [bazálsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Májkárosodás A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel intrahepaticus cholestasist okozhatnak és a só-/vízháztartás egyensúlyában történő kisebb változások májkómát idézhetnek elő. A Tervalon HCT ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont). Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder zárt zugú glaucoma: A szulfonamid gyógyszerek vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a hirtelen fellépő látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a gyógyszer adásának elkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zártzugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének a lehető leghamarabb történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás magas marad. Az akut zártzugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia. Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Tervalon HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. Egyéb Tiazidokkal kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciók léphetnek fel a kórtörténetben szereplő allergia vagy asthma bronchiale esetén, illetve akkor is, ha korábban nem szenvedtek ezekben a betegségekben. Tiazidok alkalmazásakor beszámoltak szisztémás lupus erythematosus súlyosbodásáról vagy aktiválódásáról. Segédanyagok Ez a készítmény Ponceau 4R vörös alumíniumfestéket tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatása gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítményeknek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor azonban figyelembe kell venni, hogy néhány esetben szédülés és álmosság jelentkezhet az antihipertenzív kezelés során, különösen a kezelés kezdetén, vagy ha dózisemelés történik. 4.9 Túladagolás A lozartán és hidroklorotiazid túladagolásának kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre specifikus információ. A kezelés tüneti és szupportív. A Tervalon HCT-terápiát abba kell hagyni és a beteget szigorú megfigyelés alá kell helyezni. A javasolt eljárások többek között: hányás indukálása, ha a gyógyszerbevétel nem régen történt, valamint a dehidráció, az elektrolitzavarok, a coma hepaticum, ill. a hypotonia kezelése az ismert módszerekkel. Lozartán Humán túladagolást illetően kevés adat áll rendelkezésre. A túladagolás legvalószínűbb tünetei a hypotonia és tachycardia; a bradycardia paraszimpatikus (vagus) stimuláció következményeként jelenhet meg. Amennyiben tünetekkel járó hypotonia lépne fel, szupportív kezelést kell alkalmazni. Sem a lozartán, sem annak aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel. Hidroklorotiazid A leggyakrabban megfigyelt jeleket és tüneteket az elektrolitdepléció (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és a dehidráció okozza, melyek az excesszív diurézis következményei. Ha egyidejűleg digitáliszt is kap a beteg, a hypokalaemia fokozhatja az arrhythmiákat. Nem ismert, hogy a hidroklorotiazid milyen mértékben távolítható el hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Lozartán Beszámoltak arról, hogy a rifampicin és a flukonazol csökkenti az aktív metabolit szintjét. E kölcsönhatások klinikai konzekvenciáit nem értékelték. Az angiotenzin II-t vagy annak hatásait blokkoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren, amilorid), káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók, vagy olyan más gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintjét (például a trimetoprim tartalmú készítmények) együttes alkalmazása a szérum káliumszintjének emelkedéséhez vezethet. Az együttes alkalmazás nem tanácsolt. A nátrium kiválasztódását befolyásoló egyéb készítményekhez hasonlóan, a lítium kiválasztódása csökkenhet. Ennél fogva, a lítiumsók angiotenzin II-receptor-antagonistával történő együttes alkalmazásakor a szérum lítiumszintek gondos monitorozására van szükség. Angiotenzin II-antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok, pl. szelektív COX-2-gátlók, gyulladáscsökkentő dózisban adott acetilszalicilsav) vagy nem-szelektív NSAID-ok együttes alkalmazásakor, az antihipertenzív hatás csökkenése következhet be. Angiotenzin II-antagonisták vagy diuretikumok és NSAID-ok együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának megnövekedett kockázatához, ezen belül lehetséges akut veseelégtelenséghez és a szérum káliumszint növekedéséhez vezethet, főként már fennálló, elégtelen vesefunkcióval bíró betegek esetében. A kombináció óvatosan alkalmazandó, főként időskorú betegeknél. A betegeknek megfelelően hidrált állapotban kell lenniük és az együttes terápia bevezetésekor, illetve ezt követően rendszeres időközönként figyelmet kell fordítani a vesefunkció monitorozására. Egyes csökkent vesefunkciójú betegeknél, akiket nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel, köztük szelektív ciklooxigenáz-2-gátlókkal kezelnek, az angiotenzin II-receptor-antagonisták egyidejű alkalmazása tovább ronthatja a vesefunkciót. Ez a hatás általában reverzibilis. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Egyéb, hypotoniát előidéző hatóanyagok, mint a triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, baklofén, amifosztin: ezekkel a - fő- vagy mellékhatásként a vérnyomás csökkentését kifejtő - gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás növelheti a hypotonia kockázatát. A grépfrútlé olyan összetevőket tartalmaz, amelyek gátolják a CYP450 enzimeket, és csökkenthetik a lozartán aktív metabolitjának koncentrációját, ami csökkentheti a terápiás hatást. A lozartán/hidroklorotiazid tabletta szedése alatt kerülni kell a grépfrútlé fogyasztását. Hidroklorotiazid Egyidejű alkalmazás esetén a tiazid diuretikumok és a következő gyógyszerek között gyógyszerkölcsönhatás léphet fel: Alkohol, barbiturátok, narkotikumok vagy antidepresszánsok Potencírozhatják az orthostaticus hypotoniát. Antidiabetikumok (per os készítmények és inzulin) A tiazid-kezelés befolyásolhatja a glükóztoleranciát. Szükségessé válhat az antidiabetikum dózismódosítása. A metformin a hidroklorotiaziddal összefüggésbe hozható, esetlegesen fennálló funkcionális veseelégtelenség által kiváltott laktátacidózis kockázata miatt óvatosan alkalmazandó. Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek Additív hatás. Kolesztiramin és kolesztipol gyanták Anioncserélő gyanták jelenlétében romlik a hidroklorotiazid felszívódása a tápcsatornából. A kolesztiramin, illetve a kolesztipol gyanták egyszeri adagja is megköti a hidroklorotiazidot és 85%-kal, illetve 43%-kal csökkentik a felszívódását a tápcsatornából. Kortikoszteroidok, ACTH Fokozódik az elektrolit-, különösen a kálium-vesztés. Presszoraminok (pl.: adrenalin) A presszoraminok hatása valószínűleg csökken, a csökkenés mértéke azonban nem olyan jelentős, hogy kizárná alkalmazásukat. Nem-depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin) Az izomrelaxáns hatása fokozódhat. Lítium A diuretikumok csökkentik a lítium renalis clearance-ét és jelentősen növelik a lítiumtoxicitás veszélyét. Egyidejű adásuk nem javasolt. Köszvény kezelésére adott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol) Az urikozuriás gyógyszerek dózismódosítására lehet szükség, mivel a hidroklorotiazid megemelheti a szérum húgysavszintet. Szükségessé válhat a probenecid vagy szulfinpirazon adagjának emelése. Tiazidok együttes alkalmazása megnövelheti az allopurinolra adott túlérzékenységi reakciók előfordulási arányát. Antikolinerg szerek (pl.: atropin, biperiden) A gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés mértékének csökkenése által a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosíthatósága növekszik. Citotoxikus szerek (pl.: ciklofoszfamid, metotrexát) A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerkészítmények renalis kiválasztódását és potencírozhatják azok mieloszuppresszív hatásait. Szalicilátok Magas dózisú szalicilátok esetében a hidroklorotiazid felerősítheti a szalicilátok központi idegrendszerre gyakorolt toxikus hatását. Metildopa Egyedi esetekben a hidroklorotiazid és metildopa együttes alkalmazása mellett haemolyticus anaemiát jelentettek. Ciklosporin Ciklosporinnal történő együttes alkalmazás növelheti a hyperuricaemia és a köszvény-típusú komplikációk kockázatát. Digitálisz glikozidok A tiazid kiváltotta hypokalaemia vagy hypomagnaesemia elősegítheti a digitálisz kiváltotta arrhythmiák felléptét. A szérum káliumszint zavarai által befolyásolt gyógyszerek A szérum káliumszint időnkénti monitorozása és EKG-vizsgálat javasolt, ha a lozartán/hidroklorotiazid kombinációját együttesen alkalmazzák a szérum káliumszint zavarai által befolyásolt gyógyszerekkel (pl.: digitálisz glikozid és antiaritmiás szerek) és a következő torsades de pointes-t (kamrai tachycardia) előidéző gyógyszerekkel (ideértve néhány antiaritmiás szert is), mivel a hypokalaemia a torsades de pointes-ra (kamrai tachycardia) hajlamosító tényező: - Ia. osztályú antiaritmiás szerek (pl.: kinidin, hidrokinidin, dizopiramid); - III. osztályú antiaritmiás szerek (pl.: amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid); - egyes antipszichotikumok (pl.: tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol); - egyéb készítmények (pl.: bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, pentamidin, terfenadin, iv. vinkamin). Kalciumsók A tiazid-diuretikumok a csökkent kiválasztódás miatt növelhetik a szérium kalciumszintet. Ha kalciumpótlók felírására van szükség, a szérum kalciumszintjét monitorozni kell és a kalcium dózisát ennek megfelelően kell beállítani. A gyógyszerek és a laboratóriumi tesztek kölcsönhatásai A kalcium-metabolizmusra kifejtett hatásuk miatt a tiazidok megzavarhatják a mellékpajzsmirigy-funkciós vizsgálatok eredményeit (ld. 4.4 pont). Karbamazepin A tüneti hyponatraemia kockázata. Klinikai és laboratóriumi monitorozás szükséges. Jódtartalmú kontrasztanyag Diuretikum-indukálta dehidráció esetén megnő az akut veseelégtelenség kockázata, főként a jódkészítmény magas dózisai mellett. A betegeket a jód alkalmazása előtt rehidrálni kell. Amfotericin B (parenterális), kortikoszteroidok, ACTH, bélfalizgató hatású hashajtók, vagy glicirrizin (édesgyökér-kivonatban található). A hidroklorotiazid felerősítheti az elektrolit-egyensúly megbomlását, főként a hypokalaemiát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi nemkívánatos hatások - ahol lehetséges - szervrendszer és gyakoriság szerint, a következő besorolás szerint vannak felsorolva: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - ? 1/100) Ritka (? 1/10 000 - ? 1/1000) Nagyon ritka (? 1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) A lozartán-kálium-só és hidroklorotiazid kombinációjával végzett klinikai vizsgálatokban nem tapasztaltak erre a kombinációra jellemző nemkívánatos hatásokat. A nemkívánatos hatások a lozartán-kálium-só és/vagy hidroklorotiazid alkalmazása mellett már megfigyelt nemkívánatos eseményekre korlátozódtak. Az esszenciális hypertonia kontrollos klinikai vizsgálatai során a szédülés volt az egyetlen, hatóanyaggal összefüggésben jelentett nemkívánatos esemény, amelyet a lozartán/hidroklorotiazid kombinációval kezelt betegek ? 1%-ában magasabb gyakorisággal fordult elő, mint a placebo-csoportban. Ezen hatások mellett a következő mellékhatásokat jelentették a termék piaci bevezetését követően: MedDRA szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Mellékhatás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Az ízérzés zavara Érbetegségek és tünetek Nem ismert Dózisfüggő orthostaticus hatások Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka Hepatitis A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert Cutaneus lupus erythematosus Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem ismert Hyperkalaemia, emelkedett GPT (ALAT)-szint A nemkívánatos hatások, melyeket a két hatóanyag valamelyikének alkalmazása mellett figyeltek meg és amelyek a lozartán-kálium/hidroklorotiazid alkalmazása mellett potenciálisan felléphetnek, a következők: Lozartán Az alábbi mellékhatásokat jelentették a lozartán klinikai vizsgálatokban történő alkalmazása során és a forgalomba hozatalt követő használat után: MedDRA szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Anaemia, Henoch-Schönlein purpura, ecchymosis, hemolysis Nem ismert Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Túlérzékenység: anaphylaxiás reakciók, angiooedema, beleértve a gége és a glottis duzzanatát, ami légúti elzáródást okoz és/vagy az arc, ajkak, garat és/vagy a nyelv duzzanatát; ezeknél a betegeknél néhány esetben angiooedemát jelentettek a kezelést megelőzően egyéb gyógyszerek alkalmazásával összefüggésben, beleértve az ACE-gátlókat is. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori Anorexia, köszvény Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia Nem gyakori Szorongás, szorongásos rendellenesség, pánikzavar, zavartság, depresszió, rendellenes álmok, alvászavar, aluszékonyság, memóriazavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás, szédülés Nem gyakori Idegesség, paraesthesia, perifériás neuropathia, tremor, migrén, ájulás Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Homályos látás, a szemek égető/viszkető érzése, kötőhártya-gyulladás, látásélesség-csökkenés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo, tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek s Nem gyakori Hypotonia, orthostaticus hypotonia, sternalgia, angina pectoris, másodfokú AV-blokk, cerebrovascularis esemény, myocardialis infarctus, palpitatio, arrhythmiák (pitvarfibrillatio, sinus bradycardia, tachycardia, kamrai tachycardia, kamrafibrillatio) Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Köhögés, felső légúti fertőzés, orrdugulás, arcüreggyulladás, orrmelléküreg-rendellenesség Nem gyakori Pharyngealis diszkomfort, pharyngitis, laryngitis, dyspnoea, bronchitis, epistaxis, rhinitis, légúti congestio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasi fájdalom, hányinger, hasmenés, dyspepsia Nem gyakori Székrekedés, fogfájás, szájszárazság, flatulentia, gastritis, hányás, súlyos székrekedés Nem ismert Hasnyálmirigy-gyulladás Máj- és epebetegségek és tüneteks Nem ismert Májfunkciós rendellenességek A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Alopecia, dermatitis, bőrszárazság, erythema, kipirulás, fényérzékenység, pruritus, kiütés, csalánkiütés, izzadás A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Izomgörcs, hátfájás, lábfájdalom, myalgia Nem gyakori Karfájdalom, ízületi duzzanat, térdfájdalom, izom- és csontfájdalom, vállfájdalom, ízületi merevség, arthralgia, arthritis, coxalgia, fibromyalgia, izomgyengeség Nem ismert Rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori vesekárosodás, veseelégtelenség Nem gyakori Nocturia, gyakori vizelés, húgyúti fertőzések A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Csökkent libidó, erectilis dysfunctio, impotencia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Gyengeség, fáradtság, mellkasi fájdalom Nem gyakori Arcödéma, ödéma, láz Nem ismert influenza-szerű tünetek, rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Hyperkalaemia, a hematokrit és hemoglobin enyhe csökkenése, hypoglykaemia Nem gyakori Enyhe urea és kreatinin szérumszint-növekedés Nagyon ritka A májenzimek és a bilirubinszint növekedése Nem ismert Hyponatraemia Hidroklorotiazid MedDRA szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Mellékhatás Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert Nem-melanomatípusú bőrrák (bazálsejtes rák és laphámsejtes rák) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Agranulocytosis, anaemia aplastica, anaemia haemolytica, leukopenia, purpura, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Anaphylaxiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori Anorexia, hyperglykaemia, hyperuricaemia, hypokalaemia, hyponatraemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Cephalalgia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Átmeneti homályos látás, xanthopsia Nem ismert Akut myopia, szekunder akut zártzugú glaucoma, choroidealis effusio Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Necrotizáló angiitis (vasculitis, cutan vasculitis) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Légzési elégtelenség, beleértve a pneumonitist és tüdőödémát Nagyon ritka Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Nyálmirigygyulladás, görcsök, gyomorirritáció, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nem gyakori Sárgaság (intrahepaticus cholestaticus icterus), pancreatitis A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Fényérzékenység, urticaria, toxicus epidermalis necrolysis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Glycosuria, interstitialis nephritis, renalis dysfunctio, veseelégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Láz, szédülés Kiválasztott mellékhatások leírása Nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) és diuretikumok ATC-kód: C09DA01 Lozartán/hidroklorotiazid Kimutatták, hogy a lozartán és hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatása additív, és így nagyobb mértékben csökkentik a vérnyomást, mint a komponensek külön-külön alkalmazva. Feltételezik, hogy ez a hatás a két összetevő egymást kiegészítő hatásának tulajdonítható. Ezen kívül, diuretikus hatása következtében a hidroklorotiazid fokozza a plazma reninaktivitást és az aldoszteron-elválasztást, csökkenti a szérum kálium koncentrációját, növeli a plazma angiotenzin II szintjét. A lozartán gátolja az angiotenzin II minden élettanilag fontos hatását, valamint az aldoszteron gátlása révén mérsékelheti a diuretikum okozta káliumvesztést. A lozartánról kimutatták, hogy átmenetileg, kismértékben fokozza a húgysavürítést. A hidroklorotiazidról pedig, hogy mérsékelten emeli a húgysavszintet. A lozartán és a hidroklorotiazid kombinálásakor a diuretikum hatására kialakult hyperuricaemia csökkenő tendenciát mutat. A lozartán/HCT vérnyomáscsökkentő hatása 24 órán át fennáll. A legalább egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a folyamatos kezelés alatt az antihipertenzív hatás mindvégig megmaradt. A vérnyomás szignifikáns csökkenése ellenére a lozartán/HCT-kezelés nem hatott klinikai szempontból jelentős mértékben a szívfrekvenciára. Klinikai vizsgálatokban az 50 mg lozartán/12,5 mg hidroklorotiazid kombinációjával végzett, 12 hetes kezelés eredményeként a maradékhatás időpontjában, az ülőhelyzetben mért diasztolés vérnyomás átlagosan legfeljebb 13,2 Hgmm-rel csökkent. A lozartán/HCT férfiaknál és nőknél, feketebőrű és nem-feketebőrű, fiatalabb (< 65 éves) és idősebb (? 65 éves) betegeknél, valamint a hypertonia valamennyi súlyossági foka esetén egyaránt hatékonyan csökkenti a vérnyomást. Lozartán A lozartán egy szintetikus per os alkalmazható angiotenzin II-receptor- (AT1-típusú) antagonista. Az angiotenzin II egy potens vazokonstriktor, az elsődleges aktív hormon a renin-angiotenzin rendszerben és fontos meghatározója a hypertonia patofiziológiájának. Az angiotenzin II az AT1-receptorhoz kötődik, ami számos szövetben megtalálható (pl. az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesében és a szívben), és számos fontos biológiai hatást vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-kiáramlást. Az angiotenzin II a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja. A lozartán szelektíven gátolja az AT1-receptort. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E-3174) gátolja az angiotenzin II összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára. A lozartán nem agonistája vagy gátlója más olyan hormonreceptoroknak, illetve ioncsatornáknak, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezen kívül, a lozartán nem gátolja az ACE-t (kinináz-II), a bradikinint lebontó enzimet. Ennek következtében nem emelkednek a bradikinin által mediált nemkívánatos hatások. A lozartán adagolása során az angiotenzin II reninszekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolásának kikapcsolása megnövekedett plazma reninaktivitáshoz (PRA) vezet. A PRA növekedése a plazma angiotenzin II emelkedését váltja ki. Az említett emelkedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron-koncentrációjának szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin II-receptorblokádot. A lozartán-terápia befejezése után a PRA és az angiotenzin II-értékek 3 napon belül az alapértékre estek vissza. Mind a lozartánnak, mind pedig fő aktív metabolitjának sokkal nagyobb affinitása van az AT1-receptorhoz, mint az AT2-receptorhoz. Az aktív metabolit tömegszázalék alapon 10-40-szer aktívabb a lozartánnál. Egy olyan vizsgálatban, aminek célja kifejezetten a köhögés gyakoriságának összehasonlítása volt a lozartánnal és az ACE-gátlókkal kezelt betegeknél, a lozartánt vagy hidroklorotiazidot szedő betegeknél a köhögés előfordulása hasonló és szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az ACE-gátlóval kezelt betegek körében. Ezen túlmenően, 4131 betegen végzett, 16, kettős-vak klinikai vizsgálat átfogó elemzése szerint a lozartánnal kezelt betegeknél a spontán jelentett köhögés incidenciája (3,1%) hasonló volt ahhoz, amit a placebóval (2,6%) vagy hidroklorotiaziddal (4,1%) kezelt betegeknél tapasztaltak, míg az ACE-gátlók alkalmazása esetén ez az arány 8,8% volt. A nem-cukorbeteg, hypertoniás betegeknél, akiknél proteinuria áll fenn, a lozartán-kálium alkalmazása szignifikánsan csökkenti a proteinuriát, a frakcionált fehérje- és IgG-kiválasztást. A lozartán fenntartja a glomerularis filtrációs arányt és csökkenti a filtrációs frakciót. A lozartán általában csökkenti a szérum húgysavszintjét (rendszerint < 0,4 mg/dl), ami krónikus kezelés esetén állandónak bizonyult. A lozartán nem hat az autonóm reflexekre, és nincs tartós hatással a plazma noradrenalin szintjére sem. Balkamra-elégtelenségben szenvedő betegeknél a 25 mg-os és 50 mg-os dózisú lozartán pozitív keringési és neurohormonális hatást váltott ki, melyet a szívindex növekedése, valamint a pulmonális kapilláris éknyomás, az általános érellenállás, az átlagos szisztémás vérnyomás és a szívfrekvencia csökkenése jellemzett, ezen kívül ugyancsak csökkent a keringő aldoszteron és noradrenalin szintje. A vérnyomáscsökkenés előfordulása dózisfüggő volt ezeknél a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Hypertonia vizsgálatok Kontrollos klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán-adagolás az enyhe vagy közepes fokú esszenciális hypertoniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást. 24 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásmérés, az 5-6 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásméréssel összevetve, 24 órán át fennálló vérnyomáscsökkenést mutatott ki; a természetes diurnális ritmus megmaradt. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő 5-6. órában mért hatás 70-80%-a volt. A lozartán adásának felfüggesztése hypertoniás betegeknél nem eredményezte a vérnyomás hirtelen megemelkedését (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartán nem gyakorolt klinikailag szignifikáns hatást a szívfrekvenciára. A lozartán egyformán hatásos férfi- és nő-, valamint (65 évesnél) fiatalabb és idősebb hypertoniás betegek esetében. LIFE vizsgálat A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension; Lozartánnal elért végponti hypertonia-csökkentés) vizsgálat egy randomizált, hármas vak, aktív-kontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80 év közötti, EKG-val igazolt balkamra-hypertrophiás, hypertoniában szenvedő beteg bevonásával végeztek el. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50 mg lozartánt, vagy naponta egyszer 50 mg atenololt kaptak. Amennyiben a vérnyomás célértékét (< 140/90 Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol adagját naponta egyszer 100 mg-ra emelték. Szükség esetén a vérnyomás célértékének elérése érdekében ACE-gátlók, angiotenzin II-antagonisták és béta-blokkolók kivételével egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is alkalmaztak. A követés átlagos időtartama 4,8 év volt. A vizsgálat elsődleges végpontja az összetett cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, melyet a cardiovascularis halálesetek, stroke és myocardialis infarctus összesített előfordulási gyakoriságának csökkenése alapján mértek. A vérnyomás szignifikánsan lecsökkent, a két csoportban hasonló szintre. Az elsődleges összetett végpontot elérő betegeknél a lozartán-kezelés az atenololhoz képest 13,0%-os (p = 0,021, 95% KI: 0,77-0,98) kockázatcsökkenést jelentett. Ez főként a stroke előfordulási arányában bekövetkezett csökkenésnek tulajdonítható. A lozartán a stroke kialakulásának kockázatát 25%-kal csökkentette (p = 0,001, 95% KI: 0,63-0,89) az atenololhoz képest. A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarctus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a kezelési csoportokban. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid tiazid diuretikum. A tiazidok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok a vese disztális tubulusaiban zajló elektrolit-reabszorpcióra hatnak, közvetlenül és megközelítőleg azonos mértékben fokozva a nátrium és a klorid kiválasztását. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmavolument, növeli a plazma reninaktivitást és növeli az aldoszteron kiválasztását, ami következésképpen emeli a vizelettel történő kálium- és bikarbonát-kiválasztást és csökkenti a szérum káliumszintet. A renin-aldoszteron kapcsolatát az angiotenzin II mediálja, így egy órán, illetve 3-4 órán belül érik el. Nem volt klinikailag szignifikáns hatással a lozartán plazmakoncentrációs profiljára, ha a gyógyszert standard étkezéssel együtt adták. Egy angiotenzin II-receptor-antagonista együttadása megfordíthatja a tiazid diuretikummal kapcsolatos káliumvesztést. Per os alkalmazást követően a diuresis 2 órán belül megkezdődik, kb. 4 órán belül tetőzik és kb. 6-12 órán keresztül érvényesül. A vérnyomáscsökkentő hatás legfeljebb 24 óráig tart. Nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC) Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Lozartán Per os adagolást követően a lozartán jól felszívódik, és first pass metabolizmuson megy keresztül egy aktív karboxilsav-metabolitot és más inaktív metabolitokat képezve. A lozartán tabletták szisztémás biohasznosulása körülbelül 33%-nak felel meg. A lozartán és aktív metabolitja átlagos csúcskoncentrációjukat egy órán, illetve 3-4 órán belül érik el. Nem volt klinikailag szignifikáns hatással a lozartán plazmakoncentrációs profiljára, ha a gyógyszert standard étkezéssel együtt adták. Eloszlás Lozartán Mind a lozartán, mind az aktív metabolitja ? 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34 liter. Patkányokon végzett kísérletek arra utalnak, hogy a lozartán egyáltalán nem, vagy csak alig hatol át a vér-agy gáton. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid átjut a placentán, a vér-agy gáton azonban nem. Az anyatejbe kiválasztódik. Biotranszformáció Lozartán Az intravénásan vagy szájon át adott lozartán kb. 14%-a alakul át aktív metabolittá. A 14C-vel jelzett lozartán-kálium per os és intravénás adása után a keringő plazma radioaktivitása elsődlegesen a lozartánnak és aktív metabolitjának tudható be. A lozartán aktív metabolittá való minimális átalakulását a vizsgált személyek mintegy egy százalékánál észlelték. Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek, egyebek között két fő metabolit alakul ki a butil-oldallánc hidroxilációja által, és egy kevésbé jelentős metabolit: egy N-2-tetrazol-glükuronid származék képződik. Elimináció Lozartán A lozartán plazma-clearance-e hozzávetőleg 600 ml/perc, aktív metabolitjáé pedig hozzávetőleg 50 ml/perc. A lozartán, ill. aktív metaboliltjának renalis clearance-e külön-külön hozzávetőleg 74 ml/perc, ill. 26 ml/perc. Ha a lozartánt per os alkalmazzák, a dózis mintegy 4%-a ürül változatlan formában a vizelettel, és mintegy 6%-a ürül a vizelettel aktív metabolitként. Legfeljebb 200 mg-os per os lozartán-kálium adagig a lozartán és aktív metabolitjának farmakokinetikája lineáris. Per os adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, a lozartán terminális felezési ideje kb. 2 óra, míg aktív metabolitjáé kb. 6-9 óra. Napi egyszer 100 mg-os adag esetén sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns akkumulációt a plazmában. Mind az epe-, mind a húgyúti kiválasztódás hozzájárul a lozartán és metabolitjainak kiürüléséhez. Emberen egy 14C-vel jelzett lozartán per os dózisának beadását követően a radioaktivitás kb. 35%-a nyerhető vissza a vizeletből és 58%-a a székletből. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem a vesén keresztül, gyors ütemben kiürül. A plazmaszint legalább 24 órán keresztül történő megfigyelése alatt a felezési idő a plazmában 5,6 és 14,8 óra között ingadozott. A per os adott adag legalább 61%-a 24 órán belül változatlan formában kiürül a szervezetből. Különleges betegcsoportok Lozartán-hidroklorotiazid Az időskorú hypertoniás betegeknél a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációi, illetve a hidroklorotiazid felszívódása alapvetően nem térnek el a fiatal hypertoniás betegeknél tapasztaltaktól. Lozartán Enyhe és középsúlyos alkoholos májcirrózisban per os adagolást követően a lozartán plazmakoncentrációja a fiatal önként jelentkező férfiak plazmakoncentráció-értékeinek 5-szöröse, aktív metabolitjának plazmakoncentrációja pedig 1,7-szerese volt. Farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a lozartán AUC értéke nem különbözik a japán és nem-japán egészséges férfiaknál. A karbonsav metabolit (E-3174) AUC értéke azonban különbözőnek tűnik a két csoport között, japán embereknél mintegy másfélszer nagyobb értékkel jelentkezik, mint nem-japánoknál. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az általános farmakológiai, genotoxicitási és karcinogenitási potenciált vizsgáló hagyományos vizsgálatok alapján a preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A lozartán/hidroklorotiazid potenciális toxicitását krónikus toxicitási vizsgálatokban értékelték, patkányokban és kutyákban per os adagolva, maximálisan 6 hónapig. Az ezzel a kombinációval végzett vizsgálatokban megfigyelt változásokat főleg a lozartán összetevő okozta. A lozartán/hidroklorotiazid kombináció alkalmazása a vörösvértestek paramétereinek (erythrocyták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, a szérum karbamid-N növekedését, a szív tömegének csökkenését (hisztológiai korreláció nélkül) és gastrointestinalis változásokat (mucosus membránléziók, fekélyek, eróziók, haemorrhagia) okozott. Lozartán/hidroklorotiazid kombinációval kezelt patkányoknál vagy nyulaknál fellépő teratogenitási bizonyítékok nem voltak. A magzati toxicitás patkányokban - amint azt az F1 generációban a normális számon felüli bordák számának kismértékű növekedése bizonyította - megfigyelhető volt, amikor a nőstényeket a gesztáció előtt és alatt kezelték. Amint azt az önmagában adott lozartánnal végzett vizsgálatoknál megfigyelték, magzati és újszülöttkori nemkívánatos hatások jelentkeztek, beleértve a vesetoxicitást és a magzati halált, amikor terhes patkányokat kezeltek lozartán/hidroklorotiazid kombinációjával a késői gesztáció és/vagy a szoptatás ideje alatt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Csomagolás: PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelések: 10 db, 30 db, 60 db vagy 90 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Zentiva k.s. U Kabelovny 130, Dolni Mecholupy, 10237 Prága 10, Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-20956/01 10× OGYI-T-20956/02 30× OGYI-T-20956/03 90× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. július 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 3. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. június 30. 19 OGYÉI/15284/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Angiotenzin II-receptor-antagonisták (ATIIRA) Az ATIIRA-k alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ATIIRA-k alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII-antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. Ismert, hogy az ATII-receptor-antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatalis toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. ATII-receptor-antagonistát szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont). Hidroklorotiazid A terhességben, különös tekintettel az első trimeszter során történő hidroklorotiazid alkalmazással kapcsolatban korlátozott a tapasztalat. Az állatokon végzett kísérletek nem kielégítőek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második- és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foetoplacentalis perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat, például icterust, az elektrolit-egyensúly zavarát és thrombocytopeniát okozhat. A hidroklorotiazid nem alkalmazható terhességi ödéma, terhességi hypertonia vagy preeclampsia kezelésére, mivel a betegségre kifejtett jótékony hatás helyett a plazmatérfogat csökkenésének és a placentaris vérellátás romlásának kockázatát növeli. Esszenciális hypertonia kezelésére a hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességben azokat a ritka eseteket kivéve, amikor más kezelés alkalmazására nincs lehetőség. Szoptatás Angiotenzin II-receptor-antagonisták (ATIIRA) Mivel nem áll rendelkezésre adat a Tervalon HCT szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid kismértékben választódik ki anyatejjel. A nagy dózisban alkalmazott tiazidok, intenzív diuretikus hatásuk miatt, a tejtermelés gátlását okozhatják. A Tervalon HCT alkalmazása nem ajánlott a szoptatás ideje alatt. Amennyiben mégis szoptatás ideje alatt alkalmazzák a Tervalon HCT-t, a dózist a lehető legalacsonyabbra kell csökkenteni. | 
