Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A postmenopausalis tünetek kezelésére csak akkor szabad a Livial adását elkezdeni, ha a tünetek kedvezőtlenül befolyásolják az életminőséget. Minden esetben, legalább évente gondosan mérlegelni kell az előnyöket és kockázatokat, és a Livial adását csak addig szabad folytatni, amíg az előny meghaladja a kockázatot.
A stroke, az emlőrák és intact uterusú nőknél az endometriumrák kockázatát minden nő esetében gondosan mérlegelni kell az egyéni kockázati tényezők fényében, figyelembe véve mindkét típusú karcinóma és a stroke gyakoriságát és jellemzőit, a kezelésre adott válasz, a morbiditás és a mortalitás tekintetében (lásd alább és 4.8 pont).

A korai menopausa HRT-vel vagy tibolonnal történő kezelésének kockázatára vonatkozólag a bizonyítékok korlátozottak. A fiatalabb nők alacsonyabb abszolút kockázata miatt az előny-kockázat arány ezeknél a nőknél kedvezőbb lehet, mint az idősebb nőknél.

Orvosi vizsgálat/utánkövetés
- HRT vagy tibolon elkezdése vagy újbóli beállítása előtt teljes családi és egyéni anamnézist kell felvenni. A (kismedencére és az emlőkre is kiterjedő) fizikális vizsgálatot ennek, valamint az ellenjavallatok és az alkalmazásra vonatkozó figyelmeztetések alapján kell végezni. A kezelés alatt rendszeres ellenőrzések végzése javasolt, egyénre szabott gyakorisággal és jelleggel. El kell magyarázni a nőknek, milyen jellegű emlőelváltozásokkal kell orvosukhoz vagy a nővérhez fordulniuk (lásd "Emlőrák" alább). A megfelelő képalkotó eszközökkel végzett, például mammográfiát is magába foglaló vizsgálatokat a jelenleg elfogadott szűrési gyakorlatnak megfelelően, az egyén klinikai szükségletei szerint kell elvégezni.

Orvosi ellenőrzést igénylő állapotok
- Ha az alábbi állapotok bármelyike fennáll vagy korábban fennállt, és/vagy terhesség, vagy korábbi hormonkezelés alatt súlyosbodott, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Figyelembe kell venni, hogy ezek az állapotok kiújulhatnak, vagy súlyosbodhatnak a Livial-kezelés alatt, különösen az alábbiak:
* leiomyoma (fibroidok a méhben) vagy endometriosis;
* thromboemboliás rendellenességek az anamnézisben vagy annak rizikófaktorai (lásd alább);
* ösztrogénfüggő tumorok rizikófaktorai (pl. elsőfokú vérrokon emlőrákja);
* hypertonia;
* májbetegségek (pl. májadenoma);
* diabetes mellitus az erek érintettségével vagy a nélkül;
* cholelithiasis;
* migrén vagy (súlyos) fejfájás;
* szisztémás lupus erythematosus;
* endometrium hyperplasia az anamnézisben (lásd alább);
* epilepsia;
* asthma;
* otosclerosis.

A kezelés azonnali megszakítását indokoló események:
A kezelést azonnal abba kell hagyni, ha ellenjavallatot fedeznek fel, illetve az alábbi esetekben:
- sárgaság vagy a májfunkció romlása;
- a vérnyomás jelentős emelkedése;
- újonnan jelentkező, migrén jellegű fejfájás;
- terhesség.

Endometrium hyperplasia és méhrák
* A randomizált, kontrollos vizsgálatok adatai ellentmondásosak; mindazonáltal a megfigyeléses vizsgálatok egybehangzóan azt mutatták, hogy a szokásos klinikai gyakorlat során Liviallal kezelt nőknél nagyobb annak a kockázata, hogy méhrákot diagnosztizálnak náluk (szintén lásd 4.8 pont). Ezekben a vizsgálatokban a kockázat az alkalmazás időtartamával arányosan nőtt. Transvaginalis ultrahanggal mérve a tibolon növeli a méhfalvastagságot.
* A kezelés első hónapjaiban áttöréses, vagy pecsételő vérzés jelentkezhet (lásd 5.1 pont). A nőket figyelmeztetni kell arra, hogy minden 6 hónapon túl fennálló vagy később jelentkező, ill. a kezelés befejezését követően is fennálló áttöréses, vagy pecsételő vérzés jelentkezéséről számoljanak be. A beteget nőgyógyászati vizsgálatra kell küldeni, ennek valószínűleg része lesz a méhnyálkahártya-malignitás kizárására végzett endometrium-biopszia.

Emlőrák
* Epidemiológiai vizsgálatok, köztük a Million Women Study (MWS) metaanalízise az emlőrák kockázatának jelentős emelkedését mutatta 2,5 mg dózisú kezelés esetén. Ez a kockázat 3 éves kezelés után vált nyilvánvalóvá, és a gyógyszerszedés időtartamával emelkedett, lásd 4.8 pont. A kezelés leállítása után a többletkockázat idővel csökkenni fog, és a kiindulási állapothoz való visszatéréshez szükséges idő a hormonpótló kezelés korábbi alkalmazásának időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat.
Nem állnak rendelkezésre adatok arról, hogy a kockázat fennmarad-e a tibolon leállítása után, de hasonló séma nem zárható ki.

A HRT, különösen az ösztrogén-progesztogén kombinált kezelés növeli a mammográfiai denzitást, ami hátrányosan befolyásolhatja az emlőrák radiológiai észlelését.

Petefészekrák
* A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák.
Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén-progesztogén hormonpótló kezelést kapnak. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken.

Néhány más vizsgálat, például a Women's Health Initiative (WHI) vizsgálat, arra utal, hogy a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazása hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázattal járhat együtt (lásd: 4.8 pont).

A Million Women Study-ban igazolták, hogy a petefészekrák relatív kockázata a tibolon alkalmazása esetén hasonló a hormonpótló kezelés más típusainak alkalmazásával járó kockázathoz.

Vénás thromboembolia
* Az ösztrogén vagy ösztrogén-progesztogén HRT-t a vénás thromboembolia (VTE), azaz a mélyvénás thrombosis és a tüdőembólia relatív kockázatának 1,3-3-szoros emelkedésével hozzák kapcsolatba. Egy ilyen esemény bekövetkezésének nagyobb esélye van a HRT első évében, mint később (lásd 4.8 pont). Egy epidemiológiai vizsgálatban, az Egyesült Királyság adatbázisának használatával, a VTE tibolonnal összefüggő kockázata alacsonyabb volt, mint a hagyományos HRT-vel összefüggő kockázata, de a nők csak kis része volt jelenleg is tibolon-használó és a kockázat kismértékű növekedése nem zárható ki a nem használókhoz képest.

* Azoknál a betegeknél, akiknek ismert thrombophiliájuk van, fokozott a VTE kockázata és a HRT vagy a tibolon növelheti ezt a kockázatot, ezért a HRT ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont).

* A VTE általánosan elfogadott rizikófaktorai közé tartozik az ösztrogének alkalmazása, idősebb kor, nagy műtét, elhúzódó immobilizáció, obesitas (testtömegindex > 30 kg/m2), terhesség/szülést követő időszak, szisztémás lupus erythematosus (SLE) és rák. Nincs konszenzus a visszeres vénák lehetséges szerepéről VTE-ben. Ahogy minden posztoperatív beteg esetén, ebben az esetben is figyelmet kell fordítani a műtétet követő VTE megelőzésére tett intézkedésekre. Ha az elektív műtétet követően elhúzódó immobilizáció várható, a HRT vagy tibolon 4-6 héttel korábbi, átmeneti leállítása ajánlott. A beteg teljes mobilizálása előtt nem szabad a kezelést újraindítani.

* Azoknál a nőknél, akiknek nincs VTE az anamnézisében, de elsőfokú rokonuk kórelőzményében fiatalkori thrombosis van, ajánlható a szűrés, annak korlátaira vonatkozó gondos tanácsadás után (a thrombophiliák csak egy része kerül azonosításra szűréssel). Ha az azonosított thrombophilia különbözik a családtagoknál előfordulókétól vagy, ha a hiba "súlyos" (pl. antithrombin-, protein S- vagy protein C-hiány, vagy a hibák kombinációja) a HRT vagy a tibolon ellenjavallt.

* Azoknál a nőknél, akik már antikoaguláns-kezelésben részesülnek, gondosan mérlegelni kell a HRT vagy tibolon alkalmazásának előny-kockázat arányát.

* Ha a VTE a kezelés megkezdése után jelentkezik, a gyógyszer adását abba kell hagyni. A betegeknek meg kell mondani, hogy azonnal lépjenek kapcsolatba orvosukkal, ha esetleges thromboemboliás tünetet (pl. a láb fájdalmas megdagadását, hirtelen mellkasi fájdalmat, nehézlégzést) észlelnek.

Szívkoszorúér-betegség (coronary artery disease; CAD)
* Randomizált, kontrollos vizsgálatok alapján nincs bizonyíték a szívinfarktus elleni védelemre kombinált ösztrogén-progesztogén vagy csak ösztrogén HRT-t kapott, meglévő szívkoszorúér-betegségben szenvedő vagy a nélküli nők esetében. Egy GPRD-t használó epidemiológiai vizsgálatban nem találtak bizonyítékot a szívinfarktus elleni védelemre tibolont kapott postmenopausalis nőknél.

Ischaemiás stroke
* A tibolon, a kezelés első évétől kezdve emeli az ischaemiás stroke kockázatát (lásd 4.8 pont). A stroke kockázata kezelés nélkül is erősen életkorfüggő, ezért a tibolon hatása is nagyobb az életkor előrehaladtával.

Egyéb állapotok
* Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

* A Livial tabletta fogamzásgátlóként nem alkalmazható.

* A Livial tablettával végzett kezelés a HDL-koleszterin szintjének kifejezett, dózisfüggő csökkenését eredményezi (2 évig tartó kezelés után az 1,25 mg-os adag 16,7%-os, a 2,5 mg-os adag 21,8%-os csökkenést okozott). Az összes triglicerid és a lipoprotein(a) szintjét is csökkentette. Az össz-koleszterin és a VLDL-koleszterin csökkenése nem volt dózisfüggő. Az LDL-koleszterin szintje változatlan maradt. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége még nem ismert.

* Az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, ezért a szívműködés zavara, illetve vesekárosodás esetén a betegeket gondosan ellenőrizni kell.

* Azokat a nőket, akiknek a kórtörténetében hypertriglyceridaemia szerepel, az ösztrogénpótlás vagy a HRT során gondos megfigyelés alatt kell tartani, mert leírtak néhány esetet, amikor az ilyen betegek plazma-trigliceridszintje jelentősen megnőtt és pancreatitis alakult ki.

* A Livial-kezelés a tiroidkötő fehérje (TBG) és a teljes T4-szint nagyon csekély mértékű csökkenését eredményezi. A teljes T3-szint változatlan marad. A Livial csökkenti a nemihormonkötő fehérje (SHBG) szintjét, a kortikoidkötő globulin (CBG) és a keringő kortizol szintje változatlan.

* HRT alkalmazása nem javítja a kognitív funkciót. Van néhány arra utaló bizonyíték, hogy a folyamatos kombinált vagy csak ösztrogén-HRT alkalmazását 65 éves koruk után elkezdő nők esetleges demenciájának kockázata emelkedett.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Livial tabletta nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.9 Túladagolás

Állatokban a tibolon akut toxicitása igen alacsony. Ezért toxikus tünetek megjelenése még több tabletta egyszerre történt beszedésekor sem várható. Heveny túladagolás esetén hányinger, hányás, és nők esetében hüvelyi vérzés fordulhat elő. Nincs ismert specifikus antidotum. Szükség esetén tüneti kezelést lehet alkalmazni.