Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Granulátum belsőleges szuszpenzióhoz. Fehér granulátum. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAstellas Pharma Europe BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Modigraf 0,2 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz 0,2 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formában) tasakonként. Ismert hatású segédanyagok: 94,7 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formában) tasakonként. Modigraf 1 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz 1 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formában) tasakonként. Ismert hatású segédanyagok: 473 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formában) tasakonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát Hipromellóz (E464) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőtt és gyermek vese-, máj- vagy szív-allograft recipienseknél az átültetett szerv kilökődésének profilaxisa. Felnőtt és gyermek betegeknél az egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelésre rezisztens allograft-rejekció kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Csak az immunszuppresszív terápiában és a transzplantált betegek kezelésében jártas orvos írhatja fel ezt a gyógyszert, és kezdeményezheti a megkezdett immunszuppresszív terápia megváltoztatását. A Modigraf a takrolimusz granulált formulációja, melyet napi kétszer kell adagolni. A Modigraf-kezelés megfelelően képzett és a szükséges eszközökkel rendelkező szakember által végzett gondos monitorozást igényel. Adagolás Az alábbiakban ajánlott kezdő adagok csak iránymutatásnak tekinthető. A Modigrafot legtöbbször más immunszuppresszív szerekkel együtt alkalmazzák, a posztoperatív időszak kezdetén. Adagja a választott immunszuppresszív protokolltól függően változhat. A Modigraf adagolásának elsősorban a kilökődés és a tolerabilitás klinikai értékelésén kell alapulnia, melyet minden betegnél egyedileg kell elvégezni, és amit a vérszint monitorozása segít (lásd alább, "Terápiás gyógyszerszint-monitorozás"). Ha a kilökődés klinikai jelei nyilvánvalóak, akkor meg kell fontolni az immunszuppresszív protokoll módosítását. A közvetlen poszt-transzplantációs időszak során a hatóanyaggal szembeni megfelelő expozíció biztosítása érdekében a transzplantációt követő első két hétben a takrolimusz mélyponti szintjeinek gondos és gyakori ellenőrzése ajánlott. Mivel a takrolimusz clearance-e alacsony, ezért a Modigraf adagolási protokolljának módosítása után a dinamikus egyensúlyi állapot beállása néhány napot is igénybe vehet (lásd alább, "Terápiás gyógyszerszint-monitorozás" és 5.2 pont). Nem szabad Modigrafról retard kapszulára (Advagrafra) átállni, mert nem zárható ki, hogy a két formuláció biohasznosulásának mértéke között klinikailag jelentős eltérés van. Általánosságban elmondható, hogy a takrolimusz azonnali és elnyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyszerformulációi közti - gondatlanságból, véletlenül vagy orvosi felügyelet nélkül történő - váltás veszélyes. Ez a takrolimusz szisztémás expozíciójának klinikailag jelentős eltéréséből fakadóan graftkilökődéshez vagy a mellékhatások, köztük az elégtelen vagy a túlzott immunszuppresszió gyakoriságának növekedéséhez vezethet. A beteget a takrolimusznak mindig egyfajta gyógyszerformulációjával kell kezelni, a megfelelő napi adagolási rend szerint. A gyógyszerformuláció vagy az adagolási rend megváltoztatása csak a transzplantációban jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 4.4 és 4.8 pont). A takrolimusz szisztémás expozíciójának állandó szinten tartása érdekében bármilyen alternatív gyógyszerformára történő váltást követően terápiás gyógyszerszint-monitorozást kell végezni és az adagot módosítani kell. A vesetranszplantátum kilökődésének profilaxisa Felnőttek Az orális Modigraf terápiát napi 0,20-0,30 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit két részre osztva (például reggel és este) kell bevenni. A gyógyszer adagolását a műtét befejezését követő 24 órán belül el kell kezdeni. Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé az orális alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,05-0,10 mg/ttkg (Prograf 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában. Gyermekek és serdülők A terápiát napi 0,30 mg/ttkg per os adaggal kell kezdeni, amit két részre osztva (például reggel és este) kell bevenni. Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé az orális alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,075 - 0,100 mg/ttkg (Prograf 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában. Dózismódosítás a transzplantációt követő időszakban felnőtteknél és gyermekeknél A takrolimusz adagját a transzplantációt követő időszakban általában csökkenteni kell. Egyes esetekben lehetséges a párhuzamosan alkalmazott immunszuppresszív terápia elhagyása, ami takrolimusz alapú kettős kezelést eredményez. Az átültetést követően a beteg állapotában bekövetkező javulás befolyásolhatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez az adagolás további módosításait teheti szükségessé. A máj traszplatátum kilökődésének profilaxisa Felnőttek Az orális Modigraf-terápiát napi 0,10-0,20 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit két részre osztva (például reggel és este) kell bevenni. A gyógyszer adagolását a műtét befejezését követően mintegy 12 óra múlva el kell kezdeni. Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé az orális alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,01-0,05 mg/ttkg (Prograf 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában. Gyermekek és serdülők A terápiát napi 0,30 mg/ttkg per os adaggal kell kezdeni, amit két részre osztva (például reggel és este) kell bevenni. Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé az orális alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,05 mg/ttkg (Prograf 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában. Dózismódosítás a transzplantációt követő időszakban felnőtteknél és gyermekeknél A takrolimusz adagját a transzplantációt követő időszakban általában csökkenteni kell. Egyes esetekben a párhuzamosan alkalmazott immunszuppresszív terápiát el lehet hagyni és a takrolimuszt monoterápiában alkalmazni. A transzplantációt követően a beteg állapotában bekövetkező javulás befolyásolhatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez az adag további módosításait teheti szükségessé. A szív transzplantátum kilökődésének profilaxisa Felnőttek A Modigraf alkalmazható antitest indukcióval együtt (lehetővé téve a takrolimusz terápia késleltetett megkezdését), illetve klinikailag stabil betegek esetén antitest indukció nélkül. Az antitest indukciót követően az orális Modigraf terápiát napi 0,075 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit két részre osztva (például reggel és este) kell bevenni. A beadást a műtét elvégzése után 5 napon belül kell megkezdeni, amint a beteg klinikai állapota stabilizálódott. Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé az orális alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,01-0,02 mg/ttkg (Prograf 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában. Egy alternatív adagolási rendről is jelent meg publikáció, mely szerint a takrolimuszt a transzplantációt követő 12 órán belül, per os adták. Ezt az adagolási módot olyan betegeknek tartották fenn, akiknek nem volt szervműködési zavara (például veseműködési zavar). Ebben az esetben a kezdő orális takrolimusz adag napi 2 - 4 mg volt, melyet mikofenolát-mofetillel és kortikoszteroidokkal vagy szirolimusszal és kortikoszteroidokkal kombinálva adtak. Gyermekek és serdülők A takrolimuszt antitest indukcióval vagy anélkül használták szívátültetések esetében gyermekeknél. Antitest indukció nélküli esetekben, ha a takrolimusz-kezelést intravénásan kezdik, akkor a kívánt 15-25 nanogramm/ml teljes vérben mért koncentráció elérése érdekében a javasolt kezdő adag napi 0,03-0,05 mg/ttkg (Prograf 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) folyamatos 24 órás infúzió formájában. Amint a betegek klinikai állapota megengedi, a kezelést át kell állítani orális formára. Az orális kezelés első adagja napi 0,30 mg/ttkg legyen, amit az intravénás kezelés leállítását követően 8 - 12 órával kell beadni. Az antitest indukciót követően, ha a Modigraf-terápiát orálisan kezdték, akkor a javasolt napi kezdő adag 0,10-0,30 mg/ttkg, amit két részre osztva (például reggel és este) kell bevenni. Dózismódosítás a transzplantációt követő időszakban felnőtteknél és gyermekeknél A takrolimusz adagját a transzplantációt követő időszakban általában csökkenteni kell. Az átültetést követően a beteg állapotában bekövetkező javulás befolyásolhatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez az adag további módosításait teheti szükségessé. A Modigraf és a Prograf takrolimusz gyógyszerformulációi közötti váltás Egészséges alanyokban az egyszeri dózisú Modigraf-kezelés esetén a takrolimusz szisztémás expozíciója (AUC) hozzávetőlegesen 18%-kal volt nagyobb, mint az egyszeri adagban adott Prograf kapszula esetén. Kritikus állapotú betegeknél a Prograf vagy Advagraf készítményről átmenetileg Modigraf granulátumra történő váltás biztonságosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azoknál a stabil allograft transzplantált betegeknél, akik eddig Modigraf granulátumot kaptak, Prograf kapszulára történő átállítás során a teljes napi dózist 1:1 (mg:mg) arányban kell átszámítani. Ha az azonos dózisok adása nem lehetséges, akkor a Prograf teljes napi adagját fel kell kerekíteni a legközelebbi kiadagolható dózisra, és a nagyobb adagot reggel, a kisebb adagot pedig este kell bevenni. Ehhez hasonlóan a Prograf kapszuláról Modigraf granulátumra átállított betegek esetében a Modigraf napi összdózisa lehetőleg azonos legyen a Prograf napi összdózisával. Amennyiben ugyanakkora dózis nem adagolható ki, akkor a Modigraf napi összdózisát a 0,2 mg-os és az 1 mg-os tasakok használatával elérhető legközelebbi dózisra lefelé kell kerekíteni. A Modigraf granulátum napi összdózisát két egyenlő részre osztva kell bevenni. Amennyiben egyenlő dózisok nem adagolhatók ki, akkor a nagyobb adagot reggel, a kisebb adagot pedig este kell bevenni. Modigraf tasakok tartalmának szétosztása tilos. Például: Ha a Prograf kapszula napi összdózisát reggel 1 mg-os, és este 0,5 mg-os adag formájában vette be a beteg, akkor a Modigraf 1,4 mg-os napi összdózisából reggel 0,8 mg-ot, este 0,6 mg-ot kell bevenni. A takrolimusz mélyponti szintjeit mérni kell az átállás előtt, valamint az átállást követő egy héten belül. A hasonló szisztémás expozíció biztosítása érdekében a dózist módosítani kell. Átállítás ciklosporinról takrolimuszra Különösen figyelni kell, amikor a betegek ciklosporin-alapú kezelését takrolimusz-alapú kezelésre állítják át (lásd 4.4 és 4.5 pont). A ciklosporin és a takrolimusz kombinációban történő alkalmazása nem javasolt. A takrolimusz terápia csak a ciklosporin vérkoncentrációjának és a beteg klinikai állapotának mérlegelése után kezdhető el. Az adagolást mindaddig el kell halasztani, amíg a ciklosporin emelkedett koncetrációban van jelen a vérben. Gyakorlatban a takrolimusz-alapú terápiát a ciklosporin-kezelés leállítása után 12-24 órával indítják. Az átállítás után a ciklosporin vérszintjét továbbra is ellenőrizni kell, mivel ez hatással lehet a ciklosporin clearance-ére. Az allograft rejekció kezelése A rejekciós epizódok kezelésére a takrolimusz adagok emelését, kiegészítő kortikoszteroid-kezelést, valamint mono-/poliklonális ellenanyagok rövid ciklusú adagolását egyaránt alkalmazzák. Ha toxicitás, mint például súlyos mellékhatások (lásd 4.8 pont) jeleit észlelik, akkor a Modigraf adagjának csökkentésére lehet szükség. Az allograft rejekció kezelése vese- vagy májtranszplantáció után felnőtteknél és gyermekeknél Az egyéb immunszuppresszív szerekről a napi kétszeri Modigraf-kezelésre történő átállításkor a kezelést a primer immunszuppresszív terápiára vonatkozóan ajánlott per os kezdő adaggal kell indítani. Az allograft rejekció kezelése szívátültetés után felnőtteknél és gyermekeknél Felnőtt betegek Modigraf-kezelésre történő átállítása esetén a kezdő 0,15 mg/ttkg adagot per os, két részre osztva (például reggel és este) kell bevenni. Gyermekek takrolimusz-kezelésre történő átállítása esetén a kezdő 0,20-0,30 mg/ttkg adagot per os, két részre osztva (például reggel és este) kell bevenni. Az allograft rejekció kezelése egyéb allograft transzplantációk után A tüdő-, pancreas- és béltranszplantált betegek kezelése esetén a dózisra vonatkozó ajánlások a Prograf formulációval végzett korlátozott számú prospektív klinikai vizsgálat adatain alapulnak. A Prografot tüdőtranszplantáción átesett betegeknél per os 0,10 0,15 mg/ttkg/nap, hasnyálmirigy transzplantáción átesett betegeknél per os 0,2 mg/ttkg/nap, béltranszplantáción átesett betegeknél per os 0,3 mg/ttkg/nap kezdő dózisban alkalmazták. Terápiás gyógyszerszint-monitorozás Az adagolásnak minden egyes beteg esetén elsősorban a kilökődés és a tolerabilitás klinikai értékelésén kell alapulnia, amit a takrolimusz teljes vér mélyponti szintjének monitorozása segít. Az adagolás optimális beállításához többféle immunoassay módszer áll rendelkezésre a teljes vér takrolimusz-koncentrációjának meghatározására. A klinikai gyakorlatban kapott egyedi értékek és az irodalomban publikált értékek összehasonlítását körültekintően, és az alkalmazott vizsgálómódszerek ismeretében kell megítélni. A jelenlegi klinikai gyakorlatban a teljesvér-szinteket immunoassay módszerek segítségével monitorozzák. A takrolimusz mélyponti szintje (C12) és szisztémás expozíciója (AUC0-12) közötti összefüggés hasonló a Modigraf granulátum és a Prograf kapszula esetén. A takrolimusz mélyponti vérszintjét a transzplantációt követő időszakban monitorozni kell. A takrolimusz mélyponti vérszintjét a Modigraf granulátum bevételét követő mintegy 12 óra elteltével, közvetlenül a következő adag bevételét megelőzően kell meghatározni. A mélyponti vérszintet a transzplantációt követő első két hétben gyakran, majd a fenntartó kezelés során rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A mélyponti vérszintet a korai poszttranszplantációs időszakban legalább hetente kétszer, majd a fenntartó kezelés során rendszeres időközönként monitorozni kell. A takrolimusz mélyponti vérszintjét a toxicitás vagy az akut kilökődés klinikai jeleinek észlelésekor, Modigraf granulátumról Profgraf kapszulára történő átállítás, dózismódosítás, az immunszuppresszív kezelési séma megváltoztatása, illetve olyan anyagok egyidejű alkalmazása után is szorosan monitorozni kell, amelyek megváltoztathatják a takrolimusz teljesvér-szintjét (lásd 4.5 pont). A vérszint-monitorozás gyakoriságának a klinikai igényeken kell alapulnia. Mivel a takrolimusz egy alacsony clearance-ű hatóanyag, ezért a Modigraf adagolási sémájának módosítása után a kívánt dinamikus egyensúlyi állapot beállása néhány napot is igénybe vehet (lásd 5.2 pont). Klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a betegek többsége sikerrel kezelhető, ha a takrolimusz mélyponti vérszintje 20 nanogramm/ml alatt tartható. A teljesvér-szint értékelésekor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát. A klinikai gyakorlatban a mélyponti vérszintek a korai poszt-transzplantációs szakaszban általában 5-20 nanogramm/ml között voltak a máj-, és 10-20 nanogramm/ml között a vese- és a szívtranszplantált betegek esetén. Az ezt követő fenntartó kezelés alatt a vérszintek rendszerint 5-15 nanogramm/ml-es tartományban voltak a máj-, vese- és szívtranszplantált betegeknél. Speciális betegcsoportok Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a mélyponti szinteknek a javasolt céltartományban történő tartása érdekében dóziscsökkentés válhat szükségessé. Vesekárosodás Mivel a takrolimusz farmakokinetikáját a veseműködés nem befolyásolja (lásd 5.2 pont), dózismódosításra nincs szükség. A takrolimusz nephrotoxicus potenciálja miatt azonban mégis szükséges a vesefunkció gondos monitorozása (a szérum kreatinin koncentrációjának rendszeres mérése, a kreatinin-clearance kiszámítása és az ürített vizelet mennyiségének ellenőrzése). Rassz A fehér betegekhez viszonyítva a fekete bőrű betegeknek hasonló mélyponti szintek eléréséhez nagyobb takrolimusz adagra lehet szükségük. Nem Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a férfi és nő betegek különböző dózisokat igényelnek a hasonló mélyponti szintek eléréséhez. Időskorú betegek Jelenleg nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy időskorú betegeknél az adagolást módosítani kellene. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél az azonos vérszintek eléréséhez általában a felnőttek számára adott dózis 11/2-2-szerese szükséges Az alkalmazás módja A takrolimusz-kezelés általában per os adagolással kezdődik. Szükség esetén a takrolimusz-kezelést a vízben szuszpendált Modigraf granulátum nasogastrialis tubuson keresztül történő adagolásával is el lehet kezdeni. A Modigraf napi dózisát per os, két részre osztva javasolt bevenni (például reggel és este). A Modigraf granulátumot a maximális felszívódás biztosítása érdekében rendszerint éhgyomorra, vagy legalább 1 órával étkezés előtt, illetve azt követően 2-3 órával kell bevenni (lásd 5.2 pont). A szükséges adagot a beteg testtömege alapján kell kiszámítani, a lehető legkevesebb tasak felhasználásával. A szuszpenziót egy csészében kell elkészíteni a takrolimusz-adag minden milligrammjára 2 ml (szobahőmérsékletű) vizet (a testtömegtől függően, de legfeljebb 50 ml-t) számítva. Ne használjon polivinilklorid (PVC)-tartalmú eszközöket (lásd 6.2 pont). A granulátumot bele kell szórni a vízbe, és el kell keverni. A tasak kiürítéséhez nem szabad folyadékot vagy más eszközt használni. A szuszpenziót fel lehet szívni fecskendővel, vagy közvetlenül is lenyelheti a beteg. Ezt követően a csészét még egyszer ki kell öblíteni azonos mennyiségű vízzel, és a betegnek azt is meg kell innia. A szuszpenziót az elkészítést követően azonnal be kell venni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A takrolimusszal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység . Egyéb makrolid vegyületekkel szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kritikus állapotú betegek esetében a Prograf vagy Advagraf készítményről átmenetileg Modigraf granulátumra történő váltás biztonságosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A Modigrafról Advagrafra történő átállás kerülendő, mert nem zárható ki, hogy a két formuláció biohasznosulásának mértéke között klinikailag jelentős eltérés van. Gyógyszerelési hibákat, például a takrolimusz azonnali vagy nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyszerformulációinak - gondatlanságból, véletlenül vagy orvosi felügyelet nélkül történő - helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Ez súlyos mellékhatásokhoz, például graftkilökődéshez vagy olyan más mellékhatások kialakulásához vezetett, amelyek a túl alacsony vagy a túl magas takrolimusz-expozíció következményei egyaránt lehettek. A betegeket a takrolimusznak mindig egyféle gyógyszerformulációjával kell kezelni, a megfelelő napi adagolási rend szerint, és a gyógyszerformuláció váltása vagy az adagolási rend megváltoztatása csak a transzplantációban jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 4.2 és 4.8 pont). A transzplantáció utáni időszak kezdetén szükséges a vérnyomás, az EKG-eredmények, a neurológiai és szemészeti státusz, az éhgyomri vércukorszint, az elektrolitszintek (különösen a kálium), a máj- és vesefunkció, a hematológiai paraméterek, a véralvadási értékek és a plazmafehérjék szintjének rutinszerű monitorozása. Klinikailag jelentős mértékű eltérések esetén megfontolandó az immunszuppresszív szer adagolási rendjének módosítása. Anyagok, amelyekkel kölcsönhatás léphet fel CYP3A4-inhibitorokat és -induktorokat - a súlyos mellékhatásokat, például kilökődést vagy toxicitást okozó potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt a CYP3A4-inhibitorokat és -induktorokat kizárólag transzplantációban jártas szakorvossal folytatott konzultációt követően szabad együttesen alkalmazni a takrolimusszal (lásd 4.5 pont). CYP3A4-inhibitorok A CYP3A4-inhibitorok együttes alkalmazása megnövelheti a takrolimusz vérszintjét, ami súlyos mellékhatásokhoz vezethet, többek között nephrotoxicitáshoz, neurotoxicitáshoz és QT-megnyúláshoz. Javasolt elkerülni az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ritonavir, kobicisztát, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin vagy jozamicin) és a takrolimusz együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A beteg veseműködését, EKG-ját (a QT-intervallumot is beleértve), valamint klinikai állapotát szintén szorosan monitorozni kell. A dózis módosításáról a betegek egyéni állapota alapján kell dönteni. Már a kezelés megkezdésekor is azonnali dóziscsökkentésre lehet szükség. (lásd 4.5 pont). Ehhez hasonlóan a CYP3A4-inhibitorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint alá csökkenhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget. CYP3A4-induktorok A CYP3A4-induktorokkal való együttes alkalmazás csökkentheti a takrolimusz vérszintjét, amelynek hatására potenciálisan megnövekedhet az átültetett szerv kilökődésének a kockázata. Javasolt elkerülni a takrolimusz erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin) való együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A graftfunkciót szintén szorosan monitorozni kell (lásd 4.5 pont). Ehhez hasonlóan a CYP3A4-induktorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint fölé emelkedhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget. P-glikoprotein Körültekintéssel kell eljárni a takrolimusz és P-glikoprotein-gátló gyógyszerek együttadásakor, mivel megemelkedhet a takrolimusz vérszintje. Szorosan monitorozni kell a takrolimusz vérszintjét a teljes vérben és a beteg klinikai állapotát. Szükség lehet a takrolimusz dózisának módosítására (lásd 4.5 pont). Gyógynövénykészítmények Az interakció kockázata miatt közönséges orbáncfűvet (Hypericum perforatum) tartalmazó vagy egyéb gyógynövény-készítmények alkalmazását kerülni kell a Modigraf szedése során, mert ez vagy a takrolimusz vérkoncentrációjának csökkenéséhez és a takrolimusz klinikai hatásának csökkenéséhez, vagy megnövekedett takrolimusz-vérkoncentrációhoz és a takrolimusz-toxicitás kockázatához vezet (lásd 4.5 pont). Egyéb kölcsönhatások A ciklosporin és a takrolimusz együttes alkalmazása kerülendő, és különös figyelemmel kell eljárni, ha olyan beteg kap takrolimuszt, aki előzőleg ciklosporint kapott (lásd 4.2 és 4.5 pont). Fokozott káliumbevitelt, illetve kálium-spóroló diuretikumok alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A takrolimusznak és ismerten neurotoxikus hatású gyógyszereknek bizonyos kombinációi fokozhatják ezen hatások kialakulásának kockázatát (lásd 4.5 pont). Védőoltások Az immunszuppresszív kezelés befolyásolhatja a védőoltásokra adott reakciót, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt adott vakcinák kevésbé lesznek hatékonyak. Kerülni kell az élő attenuált vakcinák alkalmazását. Nephrotoxicitás A takrolimusz alkalmazása transzplantált betegeknél a vesefunkció károsodását okozhatja. Beavatkozás nélkül a kialakult akut vesekárosodás krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A károsodott vesefunkciójú betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, mivel szükség lehet a takrolimusz dózisának csökkentésére. A nephrotoxicitás kockázata fokozódhat abban az esetben, ha a takrolimuszt olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyeket korábban összefüggésbe hoztak nephrotoxicitással (lásd 4.5 pont). Kerülni kell a takrolimusz és az egyéb olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről köztudott, hogy nephrotoxicus hatásuk van. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a takrolimusz mélyponti vérszintjét és a vesefunkciót szorosan monitorozni kell, nephrotoxicitás felmerülése esetén pedig megfontolandó a dóziscsökkentés. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Takrolimusszal kezelt betegeknél gastrointestinalis perforatióról számoltak be. Mivel a gastrointestinalis perforatió orvosi szempontból jelentős esemény, amely életet veszélyeztető vagy súlyos állapothoz vezethet, a gyanús panaszok vagy tünetek jelentkezésekor azonnal mérlegelni kell a megfelelő kezelések alkalmazását. Mivel a takrolimusz vérszintje jelentősen módosulhat hasmenéses epizódok során, ezért hasmenés fennállása esetén a takrolimusz-koncentráció soron kívüli ellenőrzése javasolt. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritkán cardiomyopathiaként jelentett ventricularis vagy septum hypertrophiát figyeltek meg. A legtöbb eset reverzíbilis volt, és olyankor fordult elő, amikor a takrolimusz mélyponti vérszintje nagymértékben meghaladta az ajánlott maximális szintet. Megfigyelték, hogy ezen klinikai állapotok kockázatát egyéb tényezők is növelik, például a már fennálló szívbetegség, kortikoszteroidok alkalmazása, magas vérnyomás, vese- vagy májműködési zavar, fertőzések, folyadéktúlterhelés és ödéma. Ennek megfelelően a fokozott kockázatnak kitett betegeket, különösen a kisgyermekeket és a jelentős immunszuppresszióban részesülő betegeket az átültetés előtt és után (például először az átültetést követő 3., majd a 9-12. hónapban) echokardiográfiával és EKG-val ellenőrizni kell. Kóros eltérések esetén a Modigraf dózisát csökkenteni kell, vagy meg kell fontolni más immunszuppresszív kezelésre történő áttérést. A takrolimusz megnyújthatja a QT-intervallumot, Torsades de pointes típusú ritmuszavar kialakulását okozhatja. Óvatosság szükséges olyan betegeknél, akiknél fennáll a QT-szakasz megnyúlásának kockázata, ideértve azokat a betegeket, akiknek ez egyéni vagy családi anamnézisében QT-megnyúlás, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhythmia és elektrolitzavarok szerepelnek. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknél veleszületett hosszú QT-szindrómát vagy szerzett QT-szakasz megnyúlást diagnosztizáltak, illetve fennáll ezek gyanúja, valamint olyan betegek esetében, akiknél egyidejűleg olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyekről ismeretes, hogy megnyújtják a QTc-intervallumot, elektrolitzavarokat okoznak vagy fokozzák a takrolimuszexpozíciót (lásd 4.5 pont). Lymphoproliferatív betegségek és malignitások Takrolimusszal kezelt betegeknél Epstein-Barr vírus (EBV)-fertőzéshez társuló lymphoproliferatív betegség kialakulását jelentették (lásd 4.8 pont). Immunszuppresszív szerekkel történő kombináció, mint például az antilymphocyta antitestek (például baziliximab, daklizumab) egyidejű alkalmazása fokozza az EBV-fertőzéshez társuló lymphoproliferatív betegségek kialakulásának kockázatát. EBV-virális kapszid antigén (VCA)-negatív betegek esetében lymphoproliferatív betegség kialakulásának fokozott kockázatáról számoltak be. Ezért ebben a betegcsoportban a Modigraf-kezelés megkezdése előtt EBV-VCA szerológiai vizsgálat szükséges. A kezelés ideje alatt EBV-PCR segítségével történő gondos monitorozás javasolt. A PCR vizsgálattal EBV-re kapott pozitivitás hónapokig fennmaradhat, és önmagában nem jelzi lymphoproliferatív betegség vagy lymphoma kialakulását. Ugyanúgy, mint más hatékony immunszuppresszív vegyületek esetében, a szekunder karcinómák kialakulásának kockázata ismeretlen (lásd 4.8 pont). Más immunszuppresszív szerekhez hasonlóan, a rosszindulatú bőrelváltozások kockázata miatt a napfény- és UV-fény expozíciót megfelelő védelmet nyújtó ruházat viselésével és magas fényvédő faktorú krém használatával csökkenteni kell. Fertőző betegségek, az opportunista fertőzéseket is beleértve Az immunszuppresszánsokkal (köztük Modigraffal) kezelt betegeknél nagyobb a fertőzések - beleértve az opportunista (bakteriális, gomba-, vírus-, illetve protozoon) fertőzéseket - kockázata, például citomegalovírus- (CMV) fertőzés, BK vírus fertőzéshez társuló nephropathia és JC vírus fertőzéshez társuló progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) kockázata. A betegek fokozottan ki vannak téve a vírusos hepatitis-fertőzések (például hepatitis B-és C-reaktiváció vagy de novo fertőzés, illetve az akár krónikussá váló hepatitis E) kockázatának is. E fertőzések előfordulása gyakran a magas immunszuppresszív összterheléssel áll kapcsolatban, és súlyos, illetve halálos állapotok kialakulásához vezethet beleértve a graftkilökődést, amire az orvosnak gondolnia kell a romló máj- vagy vesefunkciójú vagy neurológiai tüneteket mutató, immunszupprimált betegek állapotának differenciáldiagnózisa során. A megelőzést és a kezelést a megfelelő klinikai irányelvekkel összhangban kell végezni. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) Takrolimusszal kezelt betegek esetében posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) kialakulásáról számoltak be. Amennyiben takrolimusszal kezelt betegnél a PRES tünetei jelentkeznek, például fejfájás, megváltozott mentális állapot, görcsrohamok és látászavarok, akkor radiológiai (például MR) vizsgálatot kell végezni. PRES diagnózisa esetén a vérnyomás és görcsrohamok megfelelő karbantartása, és a szisztémásan adott takrolimusz azonnali leállítása javasolt. Megfelelő kezelés után a legtöbb beteg teljesen felépül. Szembetegségek és tünetek A takrolimusszal kezelt betegeknél szembetegségeket jelentettek, amelyek olykor látásvesztésig progrediáltak. Néhány esetben alternatív immunszuppresszióra történő váltáskor ennek megszűnéséről számoltak be. A betegeknek javasolni kell, hogy jelezzék a látásélességben, színlátásban bekövetkező változásokat, a homályos látást vagy a látótérkiesést, és ilyen esetekben szemészhez történő beutalás és azonnali kivizsgálás javasolt. Thromboticus mikroangiopathia (TMA) (beleértve a haemolyticusus uraemiás szindrómát (HUS) és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP)) A TMA lehetséges diagnózisát (beleértve thromboticus thrombocytopeniás purpurát [TTP] és a haemolyticusus uraemiás szindrómát [HUS]) - amely esetenként veseelégtelenséghez vagy halálhoz vezethet - figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai státusz, vesekárosodás és láz tüneteit mutatja. A TMA diagnózisa esetén azonnali kezelésre van szükség és a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a takrolimusz-kezelés leállítását. A takrolimusz és az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a haemoliticus uraemiás szindrómát és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát) kockázatát. Tiszta vörösvértest aplasia Takrolimusszal kezelt betegeknél tiszta vörösvértest aplasia eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA). Minden beteg beszámolt PRCA rizikófaktorokról, mint például parvovírus B19 fertőzés, PRCA-val járó alapbetegség vagy egyidejű gyógyszeres kezelés. Speciális betegcsoportok Korlátozott a tapasztalat a nem kaukázusi rasszba tartozó és a (például retranszplantáció, panel reaktív antitestek [PRA] jelenléte miatt) fokozott immunológiai kockázatnak kitett betegek esetén. Súlyos májkárosodás esetén az adag csökkentése szükséges lehet (lásd 4.2 pont). Segédanyagok Mivel a Modigraf granulátum laktózt tartalmaz, ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A takrolimusz látási és neurológiai zavarokat okozhat. Ez a hatás fokozódhat, ha a takrolimuszt alkohollal együtt alkalmazzák. A takrolimusz (Modigraf) gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Több esetben is beszámoltak a takrolimusz véletlen túladagolásról, melynek tünetei a következők: tremor, fejfájás, hányinger, hányás, fertőzések, urticaria, letargia, valamint emelkedett karbamid- és szérum kreatininszint, illetve alanin-aminotranszferáz aktivitás. A takrolimusznak nincs specifikus antidótuma. Túladagolás esetén általános szupportív és tüneti kezelést kell alkalmazni. A nagy molekulatömeg, rossz vízoldékonyság, az igen erős vörösvértest- és plazmaprotein-kötődés miatt a takrolimusz feltehetően nem dializálható. Egyes betegeknél, akiknek a plazmakoncentrációja igen magas volt, a hemofiltráció vagy hemodiafiltráció hatásosan csökkentette a toxikus koncentrációkat. Per os intoxikáció esetén gyomormosás és/vagy adszorbensek, például aktív szén használata hatásos lehet, ha röviddel a beadás után alkalmazzák. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metabolikus kölcsönhatások A szisztémásan hasznosuló takrolimuszt a hepatikus CYP3A4 metabolizálja. Van bizonyíték a CYP3A4 által a bélfalban zajló gastrointestinalis metabolizmusra is. Olyan gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények egyidejű használata, melyekről ismert, hogy gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, befolyásolhatja a takrolimusz metabolizmusát, és ezzel növelheti vagy csökkentheti a takrolimusz vérszintjét. Ehhez hasonlóan az ilyen termékek vagy gyógynövénykészítmények leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusának sebességére, ezáltal pedig a takrolimusz vérszintjére. A farmakokinetikai vizsgálatok arra az eredményre jutottak, hogy a CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazott takrolimusz vérszintjének növekedését főként a takrolimusz gastrointestinalis metabolizmusának gátlása miatt megnövekedett orális biohasznosulása okozza. A hepatikus clearancere gyakorolt hatása kevésbé hangsúlyos. A takrolimusz vérszintjét a graftfunkciót, a QT-megnyúlást (EKG-val), a vesefunkciót és más mellékhatásokat, ideértve például a neurotoxicitást, különösen ajánlatos szorosan ellenőrizni egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, ha egyidejűleg olyan hatóanyagok kerülnek alkalmazásra, amelyek képesek megváltoztatni a CYP3A4 metabolizmusát.A hasonló takrolimuszexpozíció fenntartásához szükséges lehet a takrolimusz dózisának módosítása, vagy a takrolimusz adásának megszakítása (lásd 4.2 és 4.4 pont). A betegeket abban az esetben is szorosan monitorozni kell, amikor a takrolimuszt több olyan gyógyszerrel alkalmazzák együtt, amelyek hatással vannak a CYP3A4-re, emiatt pedig növelhetik vagy csökkenthetik a takrolimusz-expozíciót. A takrolimuszra hatást kifejtő készítményeket az alábbi táblázatban soroljuk fel. A példaként felsorolt gyógyszerek közötti kölcsönhatások listája nem teljes körű, ezért a takrolimusszal együttesen alkalmazott minden gyógyszernél el kell olvasni az alkalmazási előírást, és meg kell ismerni a metabolikusés az interakciós útvonalakat, a potenciális kockázatokat és az együttes alkalmazás során szükséges speciális eljárásokat. A takrolimuszra hatást kifejtő készítmények Gyógyszer/hatóanyag kategóriája vagy neve Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok Grépfrút vagy grépfrútlé Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) [lásd 4.4 pont]. Kerülje a grépfrút, illetve a grépfrútlé fogyasztását Ciklosporin Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben. Emellett szinergista/additív nephrotoxikus hatás is felléphet. A ciklosporin és a takrolimusz párhuzamos alkalmazása kerülendő [lásd 4.4 pont]. Köztudottan nephrotoxicus vagy neurotoxikus hatású gyógyszerek: aminoglikozidok, girázinhibitorok, vankomicin, szulfametoxazol + trimetoprim, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, ganciklovir, aciklovir, amfotericin B, ibuprofén, cidofovir, foszkarnet Növelheti a takrolimusz nephrotoxicus vagy neurotoxikus hatásait. Kerülni kell a takrolimusz és az egyéb olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről köztudott, hogy nephrotoxicus hatást váltanak ki. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a vesefunkciót szorosan monitorozni kell, szükség esetén pedig megfontolandó a takrolimusz dózisának csökkentése. Erős CYP3A4-inhibitorok: gombaellenes szerek (pl. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol), a makrolid antibiotikumok (pl. telitromicin, troleandomicin, klaritromicin, jozamicin), HIV-proteáz-gátlók (pl. Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. nephrotoxicitás, neurotoxicitás, QTmegnyúlás), amely szoros Javasolt elkerülni az együttes alkalmazást. Amennyiben az erős CYP3A4-inhibitorral való együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazásának az első napján fontolja meg a takrolimusz Gyógyszer/hatóanyag kategóriája vagy neve Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok ritonavir, nelfinavir, szakinavir), HCV-proteázgátlók (pl. telaprevir, boceprevir és az ombitaszvir és a paritaprevir ritonavirral alkalmazott kombinációja daszabuvirral vagy a nékül történő alkalmazás esetén), nefazodon, a farmakokinetikai hatásfokozó kobicisztát és a kinázinhibitor idelalisib és ceritinib Erőteljes kölcsönhatásokat figyeltek meg továbbá az eritromicin makrolid antibiotikummal monitorozást igényel [lásd 4.4 pont] Az együttes alkalmazás 1- 3. napjában a takrolimusz gyors és éles emelkedésére kerülhet sor a takrolimusz dózisának azonnali csökkentése ellenére. A takrolimusz teljes expozíciója több mint 5-szörösére növekedhet. Ritonavirral való együttes alkalmazás esetén a takrolimusz expozíciója akár több mint 50-szeresére is növekedhet. Szinte minden beteg esetén szükség van a takrolimusz dózisának a csökkentésére, esetenként pedig a takrolimusz alkalmazásának ideiglenes megszakítására is szükség lehet. Az együttes alkalmazás befejezését követően a takrolimusz vérkoncentrációjára gyakorolt hatás több napig megmaradhat. aznapi dózisának az elhagyását. A takrolimusz dózisának, illetve az alkalmazás gyakoriságának a módosításáról minden beteg esetén egyénileg kell dönteni a takrolimusz mélyponti koncentrációja alapján, melyet már az alkalmazás elején fel kell mérni, majd (az első néhány naptól kezdve) folyamatosan monitorozni kell, a CYP3A4inhibitor alkalmazásának befejezése idején és azt követően pedig ismét el kell végezni a kiértékelését. A CYP3A4-inhibitor alkalmazásának a befejezése után a takrolimusz megfelelő dózisát és alkalmazási gyakoriságát a takrolimusz vérbeli koncentrációja alapján kell meghatározni. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók. Közepes-gyenge CYP3A4inhibitorok: gombaellenes szerek (pl. flukonazol, izavukonazol, klotrimazol, mikonazol), a makrolid antibiotikumok (pl. azitromicin), kalciumcsatorna-blokkolók (pl. nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil), amiodaron, danazol, etinilösztradiol, lanzoprazol, omeprazol, a hepatitis Cvírus elleni antivirális gyógyszerek: elbasvir/grazoprevir és glecaprevir/pibrentaszvir, a CMV elleni letermovir, és a tirozin-kináz-inhibitorok: nilotinib, krizotinib, imatinib, valamint a Schisandra sphenanthera kivonatát tartalmazó (kínai) gyógynövénykészítmények Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) [lásd 4.4 pont]. A takrolimusz szintjének gyors emelkedése következhet be. Az együttes alkalmazás első néhány napjától kezdve rendszeresen monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben . Szükség esetén csökkentse a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QTmegnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók. In vitro vizsgálatban a következő anyagok Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a Gyógyszer/hatóanyag kategóriája vagy neve Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok bizonyultak a takrolimuszmetabolizmus potenciális inhibitorainak: bromokriptin, kortizon, dapszon, ergotamin, gesztodén, lidokain, mefenitoin, midazolám, nilvadipin, noretiszteron, kinidin, tamoxifen teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellélhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) [lásd 4.4 pont]. teljes vérben, szükség esetén pedig csökkentse a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók. Erős CYP3A4-induktorok: rifampicin, fenitoin, karbamazepin, apalutamid, enzalutamid, mitotán vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a kilökődés kockázatát [lásd 4.4 pont]. Az együttes alkalmazást követően a takrolimusz vérkoncentrációjára gyakorolt maximális hatás 1-2 héten belül alakul ki. A hatás a kezelés befejezését követően 1-2 hétig maradhat meg. Javasolt elkerülni az együttes alkalmazást. Amennyiben elkerülhetetlen, a takrolimusz dózisának a növelésére lehet szükség. A takrolimusz dózismódosításairól minden beteg esetén egyénileg kell dönteni a takrolimusz mélyponti koncentrációja alapján, melyet már az alkalmazás elején fel kell mérni, majd rendszeresen (az első néhány naptól kezdve)monitorozni kell, a CYP3A4-induktor alkalmazásának befejezése idején és azt követően pedig ismét el kell végezni a kiértékelését. A CYP3A4induktor alkalmazásának a befejezése után szükség lehet a takrolimusz dózisának fokozatos módosítására. A graftfunkció szorosan monitorozandó. Közepes CYP3A4induktorok: metamizol, fenobarbitál, izoniazid, rifabutin, efavirenz, etravirin, nevirapin; gyenge CYP3A4induktorok: flukloxacillin Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a kilökődés kockázatát [lásd 4.4 pont]. Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig növelje a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A graftfunkció szorosan monitorozandó. Kaszpofungin Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a kilökődés kockázatát. A kölcsönhatás hatásmechanizmusa nem alátámasztott. Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig növelje a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A graftfunkció szorosan monitorozandó. Kannabidiol (P-gp-inhibitor) A takrolimusz és a kannabidiol együttes alkalmazása során a takrolimusz vérszintjének emelkedéséről számoltak be. Ez az intestinalis P-glikoprotein gátlásának A takrolimuszt és a kannabidiolt körültekintéssel kell együtt alkalmazni, szorosan monitorozva a mellékhatásokat. Monitorozza a takrolimusz teljes vérben mért mélyponti Gyógyszer/hatóanyag kategóriája vagy neve Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok tulajdonítható, ami a takrolimusz biohasznosulásának fokozódásához vezet. koncentrációját, és szükség esetén módosítsa a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 és 4.4 pont]. A plazmafehérjék iránt ismerten nagy affinitással rendelkező hatóanyagok, például: nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, szájon át szedhető véralvadásgátlók, szájon át szedhető antidiabetikumok A takrolimusz rendkívüli mértékben kötődik a plazmafehérjékhez. Az olyan anyagok esetén, amelyek köztudottan jól kötődnek a plazmafehérjékhez, a potenciális kölcsönhatásokat is szem előtt kell tartani. Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig módosítsa a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. Prokinetikus szerek: metoklopramid, cimetidin és magnézium-alumíniumhidroxid Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellélhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás). Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig csökkentse a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók. A kortikoszteroidok fenntartó dózisai Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a kilökődés kockázatát [lásd 4.4 pont]. Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig növelje a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A graftfunkció szorosan monitorozandó. Nagy dózisú prednizolon vagy metilprednizolon Az akut kilökődésre való alkalmazása esetén hatással lehet a takrolimusz vérszintjére (növeli vagy csökkenti). Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig módosítsa a takrolimusz dózisát. Közvetlen hatású vírusellenes szerrel (DAA) végzett kezelés A hepatitis vírus clearence-szel összefüggő DAA-kezelés során a májfunkció megváltozása hatással lehet a takrolimusz farmakokinetikai tulajdonságaira. A takrolimusz vérszintje csökkenhet. Egyes DAA-készítmények CYP3A4-inhibíciós potenciálja megszüntetheti ezt a hatást vagy a takrolimusz vérszintjének a növekedéséhez is vezethet. Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig módosítsa a takrolimusz dózisát, ezzel biztosítva a folyamatos hatékonyságot és biztonságosságot. A takrolimusz és az mTOR-gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a haemoliticus uraemiás szindrómát és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát) kockázatát. (lásd 4.4 pont) Kerülni kell a jelentős káliumbevitelt vagy a káliummegtakarító diuretikumok (pl. amilorid, triamteren vagy spironolakton) alkalmazását, mivel a takrolimusz-kezelés összefüggésbe hozható hyperkalaemia kialakulásával, vagy fokozhatja a már fennálló hyperkalaemiát (lásd 4.4 pont). Körültekintéssel kell eljárni, ha a takrolimuszt más, a szérum káliumszintjét növelő szerekkel, például trimetoprimmel és kotrimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) adják együtt, mivel a trimetoprimról ismert, hogy káliummegtakarító diuretikumként hat, mint az amilorid. A szérumkálium-szint szoros monitorozása javasolt. A takrolimusz hatása más gyógyszerek metabolizmusára A takrolimusz ismert CYP3A4-inhibitor; ezért a takrolimusz olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyekről ismert, hogy azokat a CYP3A4 metabolizálja, befolyásolhatja ezen gyógyszerek metabolizmusát. Takrolimusz egyidejű alkalmazásakor a ciklosporin felezési ideje megnő. Emellett szinergista/additív nephrotoxicus hatás is felléphet. Ezért a ciklosporin és a takrolimusz kombinált alkalmazása nem ajánlott, és óvatosan kell eljárni, ha olyan beteg kap takrolimuszt, akit előzőleg ciklosporinnal kezeltek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kimutatták, hogy a takrolimusz emeli a fenitoin vérszintjét. Mivel a takrolimusz csökkentheti a szteroid-alapú fogamzásgátlók clearance-ét, ami megnövekedett hormonexpozícióhoz vezet, ezért különös gonddal kell eljárni a fogamzásgátló módszer megválasztásakor. Takrolimusz és sztatinok közötti interakciókról korlátozott ismeret áll rendelkezésre. A klinikai adatok arra utalnak, hogy a sztatinok farmakokinetikája a takrolimusszal való együttes alkalmazáskor nagyrészt változatlan. Állatkísérletes adatok arra utalnak, hogy a takrolimusz potenciálisan csökkenti a pentobarbitál és fenazon clearance-ét, és megnöveli a felezési idejét. Mikofenolsav. Kombinációs terápiában ciklosporinról - ami befolyásolja a mikofenolsav enterohepaticus körforgását - takrolimuszra történő váltás során, ami nem rendelkezik ilyen hatással, elővigyázatosság szükséges, mivel a mikofenolsav-expozíció változhat. Azok a gyógyszerek, amelyek befolyásolják a mikofenolsav enterohepaticus körforgását, potenciálisan csökkentik a mikofenolsav plazmaszintjét és hatásosságát. A mikofenolsav terápiás szintjének ellenőrzése indokolt lehet ciklosporinról takrolimuszra, vagy fordítva történő váltáskor. Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják a védőoltásokra adott választ, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt adott vakcinák kevésbé hatékonyak. Kerülni kell az élő, attenuált vakcinák alkalmazását (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások A takrolimusz nem kompatibilis a PVC-ből (polivinilkloridból) készült műanyagokkal. A szuszpenzió készítéséhez és alkalmazásához tilos PVC-ből készített ivó edényeket, poharakat vagy tubust használni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Biztonságossági profil összefoglalása Az alapbetegség és az egyszerre alkalmazott többféle gyógyszerkészítmény miatt gyakran nehéz megítélni az immunszuppresszív szerek mellékhatás-profilját. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek több mint 10%-ánál fordulnak elő) a tremor, a vesekárosodás, a hyperglykaemiás állapotok, a diabetes mellitus, a hyperkalaemia, a fertőzések, a hypertonia és az insomnia. ának gyakoriságát a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Amint az más, potens immunszuppresszív szerek esetében ismert, a takrolimuszt szedő betegeknél gyakran megnő a (vírusos, bakteriális, gombás, protozoon) fertőzések veszélye. A már meglevő fertőzések lefolyása súlyosbodhat. Mind általános, mind helyi fertőzések előfordulhatnak. CMV-fertőzés, BK-vírus-fertőzéshez társuló nephropathia, valamint JC-vírus-fertőzéshez társuló progresszív, multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették immunoszuppresszánsokkal (köztük Modigráffal) kezelt betegeknél. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Az immunszuppresszív kezelés alatt álló betegeknél megnő a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata. A takrolimusz-kezeléssel kapcsolatban leírtak jóindulatú daganatokat, valamint rosszindulatú daganatokat, köztük EBV-fertőzéshez társuló lymphoproliferatív kórképeket és malignus bőrelváltozásokat is. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek gyakori: anémia, thrombocytopenia, leukopenia, kóros vörösvértest paraméterek, leukocytosis nem gyakori: koagulopathiák, pancytopenia, neutropenia, kóros koagulációs és vérzékenységi paraméterek, thromboticus microangiopathia ritka: thomboticus thrombocytopeniás purpura, hypoprothrombinaemia nem ismert: tiszta vörösvértest aplasia, agranulocytosis, haemolyticus anaemia, lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek A takrolimusszal kezelt betegek körében allergiás és anafilaktoid reakciókat figyeltek meg (lásd 4.4 pont). Endokrin betegségek és tünetek ritka: hirsutizmus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nagyon gyakori: diabetes mellitus, hyperglykaemiás állapotok, hyperkalaemia gyakori: metabolikus acidosis, egyéb elektrolit eltérések, hyponatraemia, folyadéktúlterhelés, hyperuricaemia, hypomagnesaemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, csökkent étvágy, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hypertriglyceridaemia, hypophosphataemia nem gyakori: dehidráció, hypoglykaemia, hypoproteinaemia, hyperphosphataemia Pszichiátriai kórképek nagyon gyakori: álmatlanság gyakori: zavartság és dezorientáció, depresszió, szorongásos tünetek, hallucináció, mentális betegségek, depresszív hangulat, hangulatzavarok, rémálmok nem gyakori: pszichotikus zavar Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: fejfájás, tremor gyakori: idegrendszeri betegségek, görcsrohamok, tudatzavarok, perifériás neuropathiák, szédülés, paraesthesiák és dysaesthesiák, az íráskészség romlása nem gyakori: encephalopathia, központi idegrendszeri vérzés és cerebrovascularis történések, kóma, beszéd- és nyelvi-kommunikációs zavarok, paralysis és paresis, amnézia ritka: hypertonia nagyon ritka: nem ismert: Myasthenia posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) Szembetegségek és szemészeti tünetek gyakori: szembetegségek, homályos látás, fotofóbia nem gyakori: cataracta ritka: vakság nem ismert: opticus neuropathia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei gyakori: tinnitus nem gyakori: hypacusis ritka: idegi alapú süketség nagyon ritka: Nagyothallás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek gyakori: ischaemiás koronáriabetegségek, tachycardia nem gyakori: szívelégtelenség, kamrai arrhythmiák és szívmegállás, supraventricularis arrhythmiák, cardiomyopathiák, kamrai hypertrophia, palpitáció ritka: pericardialis folyadékgyülem nagyon ritka: Torsade de pointes Érbetegségek és tünetek nagyon gyakori: hypertonia gyakori: thromboemboliás és ischaemiás események, vaszkuláris eredetű hipotóniás zavarok, vérzés, perifériás érbetegségek nem gyakori: végtagi mélyvénás thrombosis, sokk, infarktus Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek gyakori: tüdő-parenchyma betegségek, dyspnoe, pleurális folyadékgyülem, köhögés, pharyngitis, orrdugulás és -gyulladás nem gyakori: légzési elégtelenség, légúti betegségek, asztma ritka: akut respiratórikus distressz szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: hasmenés, hányinger gyakori: gastrointestinalis panaszok és tünetek, hányás, gastrointestinalis és hasi fájdalmak, gastrointestinalis gyulladásos állapotok, gastrointestinalis vérzések, gastrointestinalis fekély és perforatio, ascites, stomatitis és szájfekélyek, székrekedés, dyspepsiás panaszok és tünetek, bélgázosodás, felfúvódás és hasfeszülés, laza széklet nem gyakori: akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, peritonitis, paralyticus ileus, gastrooesophagealis reflux-betegség, nehezített gyomorürülés ritka: hasnyálmirigy pseudocysta, subileus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori: epevezeték rendellenesség, hepatocellularis károsodás és hepatitis, cholestasis és sárgaság ritka: venoocclusiv májbetegség, arteria hepatica thrombosisa nagyon ritka: májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei gyakori: bőrkiütés, pruritus, alopecia, akne, fokozott verejtékezés nem gyakori: dermatitis, fényérzékenység ritka: toxikus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma) nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori: ízületi fájdalom, hátfájás, izomspazmusok, végtagfájdalom nem gyakori: ízületi betegségek ritka: csökkent mobilitás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek nagyon gyakori: Vesekárosodás gyakori: veseelégtelenség, akut veseelégtelenség, toxikus nephropathia, renalis tubularis necrosis, vizeletürítési zavarok, oliguria, hólyag- és urethralis tünetek nem gyakori: hemolitikus urémiás szindróma, anuria nagyon ritka: nephropathia, haemorrhagiás cystitis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori: dysmenorrhoea és méhvérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori: lázas kórképek, fájdalom és diszkomfortérzés, gyengeséggel járó állapotok, ödéma, a testhőmérséklet percepciós zavara nem gyakori: influenza-szerű betegség, idegesség, nyugtalanság, több szervi elégtelenség, mellkasi nyomásérzés, hőmérséklet intolerancia ritka: elesés, fekély, mellkasi szorítás, szomjúság nagyon ritka: a zsírszövet megszaporodása Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei nagyon gyakori: májfunkciós vizsgálatok kóros eltérései gyakori: a vér alkalikus-foszfatáz szintjének emelkedése, testtömeg-növekedés nem gyakori: amilázszint emelkedés a vérben, kóros EKG-lelet, kóros pulzusszám, testtömegcsökkenés, a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése nagyon ritka: kóros echokardiogram, QT-megnyúlás az elektrokardiogramon Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények gyakori: primer graft diszfunkció Kiemelt mellékhatások leírása: Kalcineurin-inhibitor indukálta fájdalom szindróma (CIPS = Calcineurin Inhibitor Induced Pain Syndrome) részeként több esetben számoltak be végtagfájdalomról. Ez a tünet tipikusan kétoldali és szimmetrikus, súlyos, felszálló fájdalomként jelenik meg az alsó végtagokban és feltehetően összefüggésbe hozható a terápiás érték feletti takrolimusz szintekkel. A tünetegyüttes a takrolimusz dózis csökkentésére reagálhat. Egyes esetekben más immunszuppresszióra történő váltásra volt szükség. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív anyagok, kalcineurin, ATC kód: L04AD02 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Úgy tűnik, molekuláris szinten a takrolimusz úgy fejti ki hatását, hogy kötődik a citoszolban található egyik fehérjéhez (FKBP12), amely a vegyület intracelluláris felhalmozódásáért felelős. Az FKBP12-takrolimusz komplex specifikusan és kompetitíven kötődik a kalcineurinhoz, és gátolja azt. Ez a T-sejtekben a jelátvitel kalcium-függő gátlását eredményezi, meggátolva így a lymphokin gének különálló szakaszainak transzkripcióját. A takrolimusz rendkívül hatékony immunszuppresszív hatású készítmény, amely in vitro és in vivo kísérletek során egyaránt hatásosnak bizonyult. A takrolimusz elsősorban a kilökődési folyamatokért leginkább felelős cytotoxicus lymphocyták képződését gátolja. A takrolimusz gátolja a T-sejt aktivációt és a T-helpersejt függő B-sejt proliferációt, valamint a lymphokinek (például az interleukin-2, -3 és a ?-interferon) képződését és az interleukin-2 receptor expresszióját. A napi kétszer adott takrolimusz klinikai hatékonysága és biztonságossága egyéb primer szerv transzplantációja esetén Prospektív, publikált vizsgálatokban a per os adagolt takrolimuszt (Prograf kapszulát) körülbelül 175 tüdő-, 475 hasnyálmirigy- és 630 béltranszplantáción átesett beteg körében vizsgálták primer immunszuppresszánsként alkalmazva. Ezekben a publikált vizsgálatokban a per os adagolt takrolimusz biztonságossági profilja összességében hasonlónak bizonyult a takrolimuszt vese-, máj-, és szívtranszplantáció esetében primer kezelésként értékelő nagy vizsgálatokra vonatkozóan leírtakhoz. A legnagyobb vizsgálatok hatékonysági eredményei az alábbiakban kerülnek összefoglalásra. Tüdőtranszplantáció Egy friss multicentrikus vizsgálat előzetes elemzése 110 beteg eredményeit értékelte. A betegek 1:1 arányban randomizálva kaptak takrolimuszt vagy ciklosporint. A takrolimuszt folyamatos intravénás infúzió formájában kezdték napi 0,01-0,03 mg/ttkg, majd per os napi 0,05-0,3 mg/ttkg dózisban adták. A transzplantáció utáni első éven belül a takrolimusznál az akut kilökődési epizódok a ciklosporinhoz viszonyított kisebb előfordulási gyakoriságáról (11,5% vs. 22,6%), és a krónikus kilökődéseknek, a bronchiolitis obliterans szindróma alacsonyabb előfordulási gyakoriságáról (2,86% vs. 8,57%) számoltak be. A betegek egyéves túlélési aránya 80,8% volt a takrolimusz- és 83% volt a ciklosporin-csoportban. Egy másik randomizált vizsgálatban 66 beteg kapott takrolimuszt és 67 beteg kapott ciklosporint. A takrolimusz folyamatos intravénás infúzióval indult napi 0,025 mg/ttkg dózisban, a per os takrolimuszt napi 0,15 mg/ttkg dózisban adták, majd azt követően a dózist úgy állították be, hogy elérjék a 10-től 20 nanogramm/ml-ig tartó mélyponti szintet. A betegek egyéves túlélési aránya 83% volt a takrolimusz- és 71% volt a ciklosporin-csoportban, a kétéves túlélési arány sorrendben 76%, illetve 66% volt. A 100 betegnapra számított akut kilökődési epizódok száma numerikusan kisebb volt a takrolimusz- (0,85 epizód), mint a ciklosporin-csoportban (1,09 epizód). A takrolimusz-csoportban a betegek 21,7%-ában alakult ki obliteratív bronchiolitis, míg a ciklosporin-csoportban levő betegeknél ez az arány 38,0% volt (p=0,025). Szignifikánsan több ciklosporinnal kezelt betegnek kellett takrolimuszra váltani (n=13), mint ahány takrolimusszal kezelt betegnek kellett ciklosporinra váltani (n=2) (p=0,02). Egy további 2 centrumos vizsgálatban 26 beteget randomizáltak a takrolimusz-, míg 24 beteget a ciklosporin-csoportba. A takrolimusz folyamatos intravénás infúzió formájában indult napi 0,05 mg/ttkg dózisban, a takrolimuszt per os napi 0,1-0,3 mg/ttkg dózisban adták, majd a dózist úgy állították be, hogy elérjék 12-től 15 nanogramm/ml-ig tartó mélyponti szintet. A takrolimuszcsoportban az egyéves túlélési arány 73,1% volt, a ciklosporin-csoportban 79,2%. Hat hónapnál az akut kilökődéstől való mentesség nagyobb volt a takrolimusz-csoportban (57,7% vs. 45,8%) és egy évvel a tüdőtranszplantáció után is (50% vs. 33,3%). A 3 vizsgálat hasonló túlélési arányokat mutatott. Az akut kilökődések száma mindhárom vizsgálatban numerikusan kisebb volt takrolimusz esetén, és az egyik vizsgálatban a bronchiolitis obliterans szindróma szignifikánsan kisebb előfordulási gyakoriságát írták le takrolimusz alkalmazása mellett. Hasnyálmirigy-transzplantáció Egy multicentrikus vizsgálatban 205, szimultán hasnyálm | 
