Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

* Postmenopausalis tünetek kezelésére csak abban az esetben alkalmazandó HRT, ha a tünetek kedvezőtlenül befolyásolják az életminőséget. Minden esetben legalább évente egyszer gondosan mérlegelni kell az előnyöket és a kockázatokat, és a HRT csak akkor folytatandó, ha az előnyök meghaladják a kockázatot.

* Korai menopausa kezelésére alkalmazott HRT kockázatáról kevés adat áll rendelkezésre. Ugyanakkor, fiatalabb nőknél az alacsony abszolút kockázat miatt az előny-kockázat arány kedvezőbb lehet, mint az idősebb nőknél.

Orvosi vizsgálat/ellenőrzés
* HRT kezdése vagy újrakezdése előtt komplett családi és egyéni anamnézist kell felvenni. A fizikális orvosi vizsgálatot (a medence és az emlők vizsgálatát is beleértve) az ennek során nyert információk, valamint az ellenjavallatoknál és a figyelmeztetéseknél leírtak által vezérelve kell végezni. A kezelés alatt rendszeres - egyénre szabott gyakorisággal és mélységben - orvosi vizsgálat ajánlott. Tájékoztatni kell a nőket, hogy az emlőjükben észlelt változások melyikét kell jelenteniük orvosuknak vagy a nővérnek (lásd "Emlőrák" lentebb). A vizsgálatokat, beleértve a megfelelő képalkotó eljárásokat, pl. a mammográfiát, a jelenleg elfogadott szűrési gyakorlatnak megfelelően, egyénre igazítva kell elvégezni.

Felügyeletet igénylő állapotok
* Ha az alábbi állapotok bármelyike jelen van, előfordult korábban, és/vagy súlyosbodott terhesség vagy korábbi hormonkezelés alatt, a beteg szoros felügyeletre szorul. Gondolni kell arra, hogy ezek az állapotok kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak az Ovestin-kezelés alatt. Különösen az alábbiak:
- leiomyoma (uterin fibroidok) vagy endometriosis;
- thromboemboliás betegségek rizikófaktorai (lásd lentebb);
- ösztrogénfüggő tumorok rizikófaktorai, pl. emlőrák az elsőfokú rokonságban;
- hypertonia;
- májbetegségek (pl. májadenoma);
- diabetes mellitus az erek érintettségével vagy a nélkül;
- cholelithiasis;
- migrén vagy (súlyos) fejfájás;
- szisztémás lupus erythematosus;
- endometrialis hyperplasia az anamnézisben (lásd lentebb);
- epilepsia;
- asthma;
- otosclerosis.

A terápia azonnali felfüggesztésének indokai
A kezelés azonnal felfüggesztendő bármely ellenjavallat felfedezésekor vagy az alábbi helyzetekben:
* sárgaság vagy a májműködés romlása;
* a vérnyomás jelentős emelkedése;
* migrén jellegű fejfájás első jelentkezése;
* terhesség.

Endometrialis hyperplasia és carcinoma
* Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az osztott napi adagok és magas dózisok hosszú távú alkalmazása az endometrium stimulációjához vezethet. Ezenkívül egy epidemiológiai vizsgálat azt mutatta, hogy az orálisan adott kis dózisú ösztriol növelheti az endometriumrák kockázatát. A kizárólag ösztrogént szedő nőknél az endometriumrák kockázatának 2-12-szeres növekedéséről számoltak be az ösztrogént nem szedőkhöz képest, a kezelés időtartamától és az ösztrogén dózisától függően (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása után a kockázat legalább 10 éven át emelkedett maradhat.
* A progesztogén ciklusos, havonta/28 napos ciklusok során legalább 12 napig történő kiegészítő alkalmazása vagy a kombinált ösztrogén-progesztogén terápia alkalmazása hysterectomián át nem esett nőknél megelőzi a csak ösztrogént tartalmazó HRT-vel kapcsolatos kockázatnövekedést.
* A fokozott kockázat főként kevéssé invazív és magasan differenciált tumorokat érintett. Ép uterusú nőknél az alábbi elővigyázatossági intézkedéseket kell betartani:
* A teljes napi adagot egyszerre kell bevenni.
* A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hüvelyi vérzés észlelésekor értesítse orvosát. A kezelés alatti hüvelyi vérzést mindig ki kell vizsgálni.
* Hosszú távú kezelés alatt az endometriumot legalább évente monitorozni kell, vagy minden naptári hónap legalább 12-14 napján progesztogént is kell alkalmazni.
Az emlőráknak a kombinált ösztrogén-progesztogén kezeléssel összefüggő megnövekedett kockázatát figyelembe kell venni, amikor az endometrium monitorozása vagy a progesztogén alkalmazása mellett döntenek.

Emlőrák
Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatát mutatták ki az ösztrogén-progesztogén kombinációt vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától.

Kombinált ösztrogén-progesztogén kezelés

- A randomizált, placebokontrollos vizsgálat (Women's Health Initiative study, WHI) és prospektív epidemiológiai vizsgálatok metaanalízise következetesen azt állapítja meg, hogy megnövekedett az emlőrák kockázata a kombinált ösztrogén-progesztogén tartalmú hormonpótló kezelést kapó nőknél, ami körülbelül 3 (1-4) év után válik nyilvánvalóvá (lásd 4.8 pont).

Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés

- A WHI-vizsgálat alapján az emlőrák kockázata nem emelkedik a csak ösztrogént tartalmazó HRT-t alkalmazó, hysterectomián átesett nőknél. A megfigyeléses vizsgálatokban többnyire a diagnosztizált emlőrák kockázatának kismértékű növekedéséről számoltak be, ami azonban alacsonyabb volt, mint az ösztrogén-progesztogén kombinációkat szedők esetében (lásd 4.8 pont).

Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés leállítását követően a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat.

A HRT, különösen az ösztrogén-progesztogén kombinált kezelés növeli a mammográfiai denzitást, ami hátrányosan befolyásolhatja az emlőrák radiológiás észrevételét. Klinikai vizsgálatoknál arról számoltak be, hogy a megnövekedett mammográfiás denzitás kialakulásának valószínűsége az ösztriollal kezelt betegeknél alacsonyabb volt, mint a más ösztrogénekkel kezelt betegeknél.

* Nem ismert, hogy az Ovestinnél fennállnak-e ezek a kockázatok. Több, populáción alapuló, eset-kontroll vizsgálatban az ösztriol alkalmazása - a többi ösztrogénnel ellentétben - nem járt együtt fokozott emlőrákkockázattal. Mindazonáltal ezeknek az eredményeknek a klinikai vonatkozásai jelenleg még nem ismertek. Ezért fontos, hogy az emlőrák kockázatát megbeszéljük a beteggel és a HRT ismert előnyeivel szemben mérlegeljük.

Petefészekrák
A petefészekrák sokkal ritkábban fordul elő, mint az emlőrák. Egy nagy meta-analízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén-progesztogén hormonpótló kezelést kapnak. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken.

Néhány további vizsgálat például a WHI vizsgálat, arra utal, hogy a kombinált hormonpótló kezelések alkalmazása hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázattal járhat együtt (lásd 4.8 pont).

Nem tisztázott, hogy a kis potenciálú ösztrogének (mint amilyen az Ovestin) hosszú távú alkalmazása a más, csak ösztrogént tartalmazó készítményekétől eltérő kockázatot hordoz-e.

Vénás thromboembolia
* A HRT kapcsolatban áll a vénás thromboembolia (VTE), pl. mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia kialakulásának 1,3-3-szoros kockázatemelkedésével. Az esemény bekövetkezésének nagyobb esélye van az első évben, mint később (lásd 4.8 pont). A vizsgálatokban nem alkalmaztak Ovestint, és adatok hiányában nem ismert, hogy ugyanez a kockázat az Ovestin esetében fennáll-e.
* Az ismert thrombophiliás betegségekben szenvedő betegeknél fokozott a VTE kialakulásának kockázata. A HRT növelheti ezt a kockázatot. A HRT ezért ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont).
A VTE általánosan elfogadott rizikófaktorai közé tartozik az ösztrogének használata, az idősebb életkor, nagyobb műtétek, az elhúzódó immobilizáció, az obesitas (testtömeg-index >30 kg/m2), a terhesség/postpartum periódus, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák. A varicosus vénák tekintetében nincs konszenzus.

Ahogy minden posztoperatív betegnél, a műtétet követő VTE megelőzésére itt is különös figyelmet kell fordítani. Ahol az elektív műtétet követően elhúzódó immobilizáció várható, a HRT 4-6 héttel korábbi ideiglenes leállítása javasolt. A kezelést akkor szabad újból elkezdeni, amikor a nő már teljesen mozgásképessé vált.

* Ha az Ovestint a nők "pre- és posztoperatív kezelésére" alkalmazzuk, a thrombosis elleni profilaktikus kezelés megfontolandó.

* Ha a nő anamnézisében a VTE nem szerepel, de az elsőfokú rokonság anamnézisében viszont szerepel a fiatalkori thrombosis, szűrés végezhető a nőnél a szűrés korlátainak ismertetésével (a thrombophiliára hajlamosító rendellenességek csak egy része azonosítható a szűréssel). Amennyiben olyan thrombophiliára hajlamosító rendellenességet azonosítanak, amely a családtagokban thrombosist idézett elő, vagy ha a rendellenesség "súlyos" (például antithrombin, protein-S, vagy protein-C hiánya, vagy e rendellenességek kombinációja), a HRT ellenjavallt.

* Azoknál a nőknél, akiknél már folyamatban van az antikoaguláns-terápia, a HRT alkalmazásának előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell.

* Ha a VTE a kezelés megkezdése után fejlődik ki, a terápiát abba kell hagyni. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy esetleges thromboemboliás tünetek (pl. a lábak fájdalmas megdagadása, hirtelen mellkasi fájdalom, nehézlégzés) észlelése esetén azonnal értesíteniük kell orvosukat.

Szívkoszorúér-betegség (CAD)
* Randomizált, kontrollos vizsgálatok nem támasztották alá a kombinált ösztrogén-progesztogén vagy csak ösztrogén HRT-kezelésben részesülő, szívkoszorúér-betegségben (CAD) szenvedő, illetve nem szenvedő nők szívinfarktussal szembeni védelmét.

Kombinált ösztrogén-progesztogén-terápia:

Enyhén megemelkedik a CAD relatív kockázata a kombinált ösztrogén-progesztogén HRT során. Mivel alapesetben a CAD abszolút kockázata erősen életkorfüggő, az ösztrogén-progesztogén-kezelés miatt előforduló CAD esetek száma nagyon kevés a változókor-közeli egészséges nőkben, de az életkor előrehaladtával az esetek száma nő.

Ösztrogénterápia:

A randomizált kontrollos adatok alapján a hysterectomián átesett, kizárólag ösztrogénterápiában részesülő nőkben a CAD kockázata nem emelkedik.

Ischaemiás stroke
* A kombinált ösztrogén-progesztogén-terápia és a csak ösztrogénnel végzett terápia kapcsolatban áll az ischaemiás stroke kialakulásának 1,5-szeres kockázatával. A relatív kockázat nem változik az életkorral vagy a menopausa óta eltelt idővel. Mivel a stroke kockázata alapvetően erősen életkorfüggő, a stroke általános kockázata a HRT-ben részesülő nőknél az életkor előrehaladtával megnövekszik (lásd 4.8 pont).

Egyéb állapotok
* Az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, ezért a szív-, vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek fokozott figyelmet igényelnek.
* Az ösztriol gyenge gonadotropin-inhibitor, az endokrin rendszerre kifejtett egyéb hatások nélkül.
* Az exogén ösztrogének örökletes, illetve nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.
* A HRT nem javítja a kognitív funkciókat. Vannak arra utaló eredmények, hogy a folyamatos kombinált kezelést vagy kizárólag ösztrogénnel történő kezelést 65 éves koruk után elkezdő nők esetleges demenciájának kockázata emelkedett.
* Az Ovestin nem alkalmas fogamzásgátlóként való alkalmazásra.
* A készítmény tablettánként 86,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

GPT- (ALAT) szint-emelkedés
Klinikai vizsgálatok során hepatitis C-vírussal fertőzött betegeknél, akik ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs kezelést kaptak dazabuvirral vagy anélkül, a GPT (ALAT) szintjének a normáltartomány felső határának ötszörösénél nagyobb emelkedése szignifikánsan gyakoribb volt etinilösztradiolt (például a kombinált hormonális fogamzásgátlókat) alkalmazó nőknél. Ezenfelül, a glekaprevir/pibrentaszvir kombinációval kezelt betegeknél is GPT- (ALAT) szint-emelkedést figyeltek meg etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszereket (például kombinált hormonális fogamzásgátlókat) alkalmazó nőknél. Etinilösztradioltól eltérő ösztrogéneket tartalmazó gyógyszereket (például ösztradiolt) alkalmazó nőknél a GPT- (ALAT) szint-emelkedés mértéke hasonló volt azokéhoz, akik nem kaptak ösztrogént; mindazonáltal az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt elővigyázatosság szükséges az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs kezelés (dazabuvirral együttesen vagy anélkül) és a glekaprevir/pibrentaszvir-kezelés esetében is. Lásd 4.5 pont.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nincs arra utaló adat, hogy az Ovestin befolyásolja a betegek gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességét.

4.9 Túladagolás

Az ösztriol akut toxicitása állatokban igen csekély mértékű. Ezért toxikus tünetek megjelenése még több tabletta egyszerre történt beszedésekor sem várható. Heveny túladagolás esetén hányinger, hányás és nőknél megvonásos vérzés alakulhat ki. Specifikus antidotum nem ismert. Szükség szerint tüneti kezelés alkalmazandó.