Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. 50 mg/12,5 mg filmtabletta Világossárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, 8 mm átmérőjű filmtabletta. 100 mg/25 mg filmtabletta Világossárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, 10 mm átmérőjű filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg lozartán-kálium és 12,5 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): A készítmény filmtablettánként 25,6 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. 100 mg lozartán-kálium és 25 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): A készítmény filmtablettánként 51,1 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Mikrokristályos cellulóz, Laktóz-monohidrát Hidegen duzzadó kukoricakeményítő Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Losartan-HCT 1 A Pharma 50 mg/12,5 mg filmtabletta Filmbevonat: Hipromellóz Hidroxipropilcellulóz Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Losartan-HCT 1 A Pharma 100 mg/25 mg filmtabletta Filmbevonat: Hipromellóz Hidroxipropilcellulóz Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Makrogol (400) Talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok A Losartan-HCT 1 A Pharma filmtabletta a magas vérnyomás kezelésére szolgál olyan betegek esetében, akiknek a vérnyomását a lozartán vagy a hidroklorotiazid önmagában nem rendezte megfelelően. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Magas vérnyomás A lozartán és a hidroklorotiazid kombinációja nem kezdő terápiaként alkalmazandó, hanem olyan betegek kezelésére szolgál, akik vérnyomását a lozartán-kálium vagy a hidroklorotiazid önmagában nem rendezte megfelelően. Ajánlott az adagolás titrálása az egyes összetevőkkel (lozartán és hidroklorotiazid). Klinikailag indokolt esetben a monoterápiáról való közvetlen áttérés a fix kombinációra mérlegelhető az olyan betegnél, akinek a vérnyomás beállítása volt nem megfelelő. Losartan-HCT 1 A Pharma 50 mg/12,5 mg filmtabletta A szokásos fenntartó adag naponta egyszer 1 db Losartan-HCT 1 A Pharma 50 mg/12,5 mg filmtabletta (50 mg lozartán /12,5 mg HCT). Amennyiben a beteg nem reagál megfelelően a Losartan-HCT 1 A Pharma 50 mg/12,5 mg filmtablettára, az adag legfeljebb napi 2 db Losartan-HCT 1 A Pharma 50 mg/12,5 mg filmtablettára vagy 1 db Losartan-HCT 1 A Pharma 100 mg/25 mg filmtablettára (100 mg lozartán /25 mg HCT) emelhető. A teljes vérnyomáscsökkentő hatás általában a kezelés megkezdésétől számított három/négy héten belül alakul ki. Losartan-HCT 1 A Pharma 100 mg/25 mg filmtabletta Az adható legmagasabb adag naponta egyszer egy Losartan-HCT 1 A Pharma 100 mg/25 mg filmtabletta. A teljes vérnyomáscsökkentő hatás általában a kezelés megkezdésétől számított három/négy héten belül alakul ki. Vesekárosodásban és hemodialízis Közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance: 30-50 ml/perc) a kezdeti adag módosítására nincs szükség. A lozartán és a hidroklorotiazid nem ajánlott hemodializált betegeknek. A lozartán/HCT tabletta nem alkalmazható súlyos vesekárosodás (ha a kreatinin-clearance < 30 ml/perc) esetén (lásd 4.3 pontot). Intravascularis volumenhiány A lozartán/HCT filmtabletta alkalmazása előtt a volumen- és/vagy a nátriumdepléciót rendezni kell. Májkárosodás Súlyos májkárosodás esetén a lozartán/HCT alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Idősek Idős betegek esetében az adag módosítására rendszerint nincs szükség. Gyermek és serdülők A Losartan-HCT 1 A Pharma filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. A Losartan-HCT 1 A Pharma filmtabletta nem adható gyermekeknek és serdülőknek. Az alkalmazás módja A Losartan-HCT 1 A Pharma filmtabletta más vérnyomáscsökkentőkkel együtt is alkalmazható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). A Losartan-HCT 1 A Pharma filmtablettát egy pohár vízzel, egészben kell lenyelni. A Losartan-HCT 1 A Pharma filmtabletta étkezéstől függetlenül is bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * Lozartánnal, szulfonamid-származékokkal (mint pl. a hidroklorotiazid) vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység * Terápiarezisztens hypokalaemia vagy hyperkalcaemia * Súlyos májkárosodás, cholestasis, biliáris obstrukcióval járó kórképek * Refrakter hyponatraemia * Tüneteket okozó hyperuricaemia/köszvény * Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont) * Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) * Anuria * A Losartan-HCT 1 A Pharma filmtabletta egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Lozartán Angioödéma Az olyan betegeteket, akiknek az anamnézisében angioödéma (az arc, az ajkak, a torok és/vagy a nyelv duzzanata) szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont). Hypotonia és intravascularis volumenhiány Szimptómás hypotonia jelentkezhet - különösen az első adagot követően - forszírozott diuretikus kezelés, sómegvonás, hasmenés vagy hányás következtében volumen- és/vagy nátriumhiányban szenvedő betegeknél. Ezeket az állapotokat rendezni kell a Losartan-HCT 1 A Pharma filmtabletta alkalmazása előtt (lásd 4.2 és 4.3 pont). Az elektrolit-háztartás zavarai Rendezni kell az elektrolit-háztartás zavarait, melyek gyakoriak a vesekárosodott betegnél cukorbetegség egyidejű fennállása mellett vagy anélkül. A plazma káliumkoncentrációját és a kreatinin-clearance-t szorosan kell monitorozni; különösen szívelégtelenség esetén és akkor, ha a kreatinin-clearance 30-50 ml/perc között van. Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók és káliumtartalmú sópótlók egyidejű használata lozartánnal/hidroklorotiaziddal nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Májkárosodás Azon farmakokinetikai adatok alapján, amelyek a lozartán plazmaszintjének jelentős emelkedését mutatják cirrózisban, a Losartan-HCT 1 A Pharma filmtabletta óvatosan adható olyan betegeknek, akiknél enyhe vagy közepes fokú májkárosodás áll fenn. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs a lozartánra vonatkozó terápiás tapasztalat . Ezért a Losartan-HCT 1 A Pharma filmtabletta ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedők esetében (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pontok). Vesekárosodás A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) gátlása következtében a vesefunkció károsodásáról, ezen belül veseelégtelenség kialakulásáról is beszámoltak (különösen olyan betegeknél, ahol a vesefunkció a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszertől függ, például súlyos szívelégtelenségben vagy a kezelést megelőzően fennálló vesefunkció-károsodás esetén). Más renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerekhez hasonlóan, a karbamid-nitrogén- és szérum kreatininszint emelkedéséről is beszámoltak bilaterális veseartéria-szűkület vagy a szoliter vese artériájának szűkülete esetén, a vesefunkció ezen változásai a kezelés abbahagyása után reverzibilisek lehetnek. A lozartán óvatosan alkalmazható a bilaterális veseartéria-szűkületben vagy a szoliter vese artériájának szűkületében szenvedőknél. Veseátültetés Nincsen terápiás tapasztalat közelmúltban veseátültetésen átesett betegekkel. Primaer hyperaldosteronismus A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak az olyan vérnyomáscsökkentőre, amelyik a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásán keresztül hat. Ezért ilyen betegekben a Losartan-HCT 1 A Pharma filmtabletta alkalmazása nem ajánlott. A koszorúerek betegsége és az agyi erek betegsége Más vérnyomáscsökkentőkhöz hasonlóan, a túlzott vérnyomáscsökkenés az ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben myocardialis infarctus vagy stroke kialakulását eredményezheti. Szívelégtelenség A vesekárosodással járó vagy az anélkül fennálló szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, ahogy az egyéb renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek esetében is, fennáll a súlyos artériás hypotonia és (gyakran akut) vesekárosodás veszélye. Aorta- és mitrális billentyű-stenosis, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia Ahogy a többi értágító esetében is, különös figyelem szükséges az aorta- vagy mitrális billentyű-stenosisban, vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedőknél. Etnikai csoportok Ahogy az angiotenzin-konvertáz enzimgátlóknál is megfigyelhető, a lozartán és az egyéb angiotenzin-antagonisták kevésbé hatékonyak a feketebőrű populációban, mint az egyéb népcsoportokban, valószínűleg amiatt, mert az alacsony reninszint gyakoribb a magas vérnyomásban szenvedő feketebőrűek körében. Terhesség ATII-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3, 4.6 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Hidroklorotiazid Hypotonia és az elektrolit-/folyadék-egyensúly zavarai Ahogy bármilyen vérnyomáscsökkentő kezelésnél, egyes betegek esetében tünetekkel járó hypotonia alakulhat ki. A betegeknél figyelni kell a folyadék- vagy elektrolit-háztartás egyensúlyzavaraira utaló klinikai jeleket, pl. volumencsökkenés, hyponatraemia, hypochloraemiás alkalosis, hypomagnesaemia vagy hypokalaemia jeleit, amelyek visszatérő hasmenés vagy hányás során alakulhatnak ki. Az ilyen betegnél a szérum elektrolitok szintjét szükség szerinti gyakorisággal rendszeresen meg kell határozni. Az ödémás betegnél nagy melegben diluciós hyponatraemia alakulhat ki. Anyagcsere- és endokrin hatások A tiazid-kezelés ronthatja a glükóztoleranciát. Szükség lehet az antidiabetikumok, köztük az inzulin adagjának módosítására (lásd 4.5 pont). Tiazid-kezelés alatt a látens cukorbetegség manifesztté válhat. A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalcium-kiválasztást, és a szérum kalcium időszakos és enyhe emelkedését okozhatják. Kifejezett hypercalcaemia rejtett hyperparathyreosis jele lehet. A tiazidok szedését abba kell hagyni a mellékpajzsmirigy funkcionális vizsgálata előtt. A tiazid diuretikus kezelés a koleszterin- és triglicerid-értékek emelkedésével járhat. A tiazid-kezelés egyes betegeknél hyperuricaemiát és/vagy köszvényt válthat ki. Mivel a lozartán csökkenti a húgysav szintjét, a lozartán hidroklorotiaziddal kombinálva csökkenti a húgyhajtó indukálta hyperuricaemiát. Májkárosodás A tiazidok óvatosan alkalmazandók károsodott májműködésű vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel intrahepaticus cholestasist okozhatnak, és mivel a folyadék- és elektrolit-háztartás kisfokú eltérései májkómát válthatnak ki. A Losartan-HCT 1 A Pharma filmtabletta ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél (lásd 4.3 és 5.2 pontok). Nem-melanomatípusú bőrrák A nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC) [bazálsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Egyéb A tiazid-kezelésben részesülő betegnél túlérzékenységi reakció alakulhat ki, ismert allergiás betegség vagy asthma bronchiale mellett, vagy anélkül. A tiazidok alkalmazása mellett a szisztémás lupus erythematosus aktiválódását vagy kiújulását is jelentették. Doppingteszt Doppingvizsgálat alkalmával a hidroklorotiazid pozitív eredményt adhat. Különleges figyelmeztetések a segédanyagokkal kapcsolatban A Losartan-HCT 1 A Pharma filmtabletta laktózt tartalmaz. A ritka, öröklött galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedők ne alkalmazzák ezt a gyógyszert. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén gondolni kell arra, hogy a vérnyomáscsökkentő kezelés alatt, különösen a kezelés kezdetén vagy az adag emelésének időszakában alkalomszerűen szédülés vagy aluszékonyság jelentkezhet. 4.9 Túladagolás A lozartán/hidroklorotiazid-túladagolás kezelésével kapcsolatban nem állnak rendelkezésre a gyógyszerre specifikus adatok. A kezelés tüneti és szupportív. A Losartan-HCT 1 A Pharma filmtabletta alkalmazását fel kell függeszteni és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. A javasolt eljárások: ha a bevétel nem régen történt, akkor hánytatás, egyébként a dehidráció és az elektrolitegyensúly-zavar rendezése, a májkóma és a hypotonia kezelése a bevett módszerekkel. Lozartán A túladagolással kapcsolatosan emberben csak kevés adat áll rendelkezésre. A túladagolás legvalószínűbb megnyilvánulása a hypotonia és tachycardia, paraszimpatikus (vagus) stimulációt követően bradycardia alakulhat ki. Ha a hypotonia tüneteket okoz, akkor szupportív kezelést kell alkalmazni. Sem a lozartán, sem az aktív metabolitja nem távolítható el dialízissel. Hidroklorotiazid A leggyakrabban megfigyelt jeleket és tüneteket az elektrolitok csökkenése (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és a dehidráció okozza, ezeknek oka a jelentős diurézis. Ha digitáliszt is kapott a beteg, akkor a hypokalaemia súlyosbíthatja a szívritmuszavarokat. Nem ismert, hogy a hidroklorotiazid milyen mértékben távolítható el dialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Lozartán Beszámoltak arról, hogy a rifampicin és a flukonazol csökkentik a lozartán aktív metabolitjának szintjét. Ezen interakciók klinikai következményeit nem vizsgálták. Más gyógyszerekhez hasonlóan, amelyek az angiotenzin II-t vagy hatásait gátolják, a káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren, amilorid), káliumpótlók, vagy káliumtartalmú sópótlók együttes alkalmazása a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ezek együttadása nem ajánlott. Más gyógyszerekhez hasonlóan, amelyek a nátrium kiválasztását befolyásolják, a lítium kiválasztása csökkenhet. Emiatt a szérum lítiumszintet gondosan ellenőrizni kell, ha az angiotenzin-II-receptor-antagonista mellett a beteg lítiumsókat is kap. Ha angiotenzin II-blokkolót egyidejűleg alkalmazzák nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID-ok) (pl. szelektív COX-2-gátlókkal, acetilszalicilsavval gyulladáscsökkentő adagban) és nemszelektív, nemszteroid gyulladáscsökkentőkkel, akkor a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése jelentkezhet. Angiotenzin II-gátlók vagy diuretikumok nemszteroid gyulladáscsökkentőkkel történő egyidejű alkalmazása mellett fokozott a veseműködés romlásának (akár akut veseelégtelenség is kialakulhat) és a szérum kálium emelkedésének veszélye, különösen a már meglévő csökkent vesefunkció esetében. A kombinációt óvatosan kell alkalmazni, különösen időskorban. A beteg folyadék-háztartásának egyensúlyban kell lennie, és meggondolandó a veseműködés ellenőrzése az együttes alkalmazás bevezetése után, továbbá időszakonként a későbbiekben is. Néhány, csökkent veseműködésű betegnél, akiket nemszteroid gyulladáscsökkentőkkel, köztük szelektív COX-2-gátlókkal kezelnek, az angiotenzin II-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása a veseműködés további romlását eredményezheti. Ez a hatás rendszerint reverzíbilis. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Egyéb vérnyomáscsökkenést okozó szerek, mint a triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, baklofén, amifosztin: ezen vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazva - fő hatásként vagy mellékhatásként - nőhet a hypotonia kialakulásának a veszélye. Hidroklorotiazid A tiazid diuretikumokkal egyidejűleg alkalmazva a következő gyógyszerek esetében léphetnek fel gyógyszerinterakciók: Alkohol, barbiturátok, narkotikumok, antidepresszánsok: Előfordulhat az orthostaticus hypotonia fokozódása. Antidiabetikumok (orális szerek és inzulin): A tiazid-kezelés befolyásolhatja a glukóz-toleranciát. Szükségessé válhat az antidiabetikumok adagjának módosítása. A metformint óvatosan kell alkalmazni a laktácidózis veszélye miatt, amit hidroklorotiaziddal összefüggő, esetleg kialakuló funkcionális veseelégtelenség okozhat. Egyéb vérnyomáscsökkentők Additív hatás. Kolesztiramin- és kolesztipolgyanták: Az anionos ioncserélő gyanták rontják a hidroklorotiazid felszívódását. A kolesztiramin- vagy a kolesztipolgyanták egy-egy adagja megköti a hidroklorotiazidot, és a tápcsatornából való felszívódását az előbbi akár 85%-kal, az utóbbi akár 43%-kal is csökkenti. Kortikoszteroidok, ACTH Fokozott elektrolitvesztés, különösen hypokalaemia. Katekolaminok (pl. adrenalin) Előfordulhat, hogy a pesszor aminokra adott válasz csökken, de ez nem olyan mértékű, ami eleve kizárná alkalmazásukat. Nemdepolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin) Az izomrelaxánsokkal szembeni érzékenység fokozódása előfordulhat. Lítium A diuretikumok csökkentik a lítium clearance-ét, és jelentősen fokozzák a lítiummérgezés veszélyét, az együttes alkalmazás nem ajánlott. A köszvény kezelésére alkalmazott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol) Szükségessé válhat a húgysavürülést fokozó szerek adagjának módosítása, mivel a hidroklorotiazid emelheti a húgysav szintjét a szérumban. Szükség lehet a probenecid vagy a szulfinpirazon adagjának emelésére. Tiazidok együttes alkalmazása növeli az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók veszélyét. Antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén) A tápcsatorna motilitásának és a gyomor ürülésének csökkentésével növelik a tiazid-típusú diuretikumok biológiai hasznosulását. Citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus szerek vesén keresztül történő kiválasztását és így fokozhatják azok mieloszupresszív hatását. Szalicilátok Szalicilátok nagy adagja mellett a hidroklorotiazid fokozhatja a szalicilátok központi idegrendszerre gyakorolt toxikus hatását. Metildopa Egy-egy esetben hemolitikus anémia kialakulását jelentették hidroklorotiazid és metildopa együttes alkalmazása esetén. Ciklosporin Ciklosporin egyidejű alkalmazása növelheti a hyperuricaemia és a köszvényes tünetek veszélyét. Digitálisz glikozidok A tiazidok által okozott hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegítheti a digitálisz-kiváltotta szívritmuszavarok megjelenését. Gyógyszerek, amelyeket a szérum káliumszint eltérései befolyásolnak A szérum káliumszint és az EKG rendszeres ellenőrzése javasolt, ha a lozartán/hidroklorotiazid olyan gyógyszerekkel kerül együttes alkalmazásra, amelyek hatását a szérum káliumszint eltérései befolyásolják (pl. digitálisz glikozidok és antiarritmiás szerek), vagy a következő, torsades de pointes típusú kamrai tachycardiát kiváltó gyógyszerekkel (köztük antiarritmiás szerekkel) (a hypokalaemia torsades de pointes típusú kamrai tachycardiára hajlamosít): * Ia. osztályú antiarritmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid) * III. osztályú antiarritmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) * Bizonyos antipszichotikus szerek (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol) * Egyebek (pl. bepridil, cizaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, pentamidin, terfenadin, iv. vinkamin). Kalciumsók A tiazid diuretikumok a kiválasztás csökkenése révén emelhetik a szérum kalciumszintet. Ha kalciumpótlás szükséges, a szérum kalciumszintet rendszeresen ellenőrizni kell, és a kalcium adagját ennek megfelelően kell beállítani. Interakciók laboratóriumi vizsgálatokkal A kalciumháztartásra gyakorolt hatásuk miatt a tiazidok zavarhatják a mellékpajzsmirigy-funkció vizsgálatát (lásd 4.4 pont). Karbamazepin Fenáll a tünetekkel járó hyponatraemia kialakulásának kockázata. Klinikai és laboratóriumi ellenőrzés szükséges. Jódtartalmú kontrasztanyagok A diuretikumok által kiváltott dehidráció esetén akut veseelégtelenség veszélye áll fönn, különösen ha a jódtartalmú kontrasztanyagot nagy adagban alkalmazzák. A vizsgálat előtt a beteg folyadékháztartását rendezni kell. Amfotericin B (parenterálisan), kortikoszteroidok, ACTH és stimuláló székletlazítók, vagy glicirrizin (édesgyökérben található). A hidroklorotiazid fokozhatja az elektrolitzavart, különösen a hypokalaemiát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi mellékhatások szervrendszerek szerint, azon belül pedig a következő gyakorisági kategóriák szerint kerülnek megadásra: Nagyon gyakori: ? 1/10 Gyakori: ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori: ? 1/1000 - < 1/100 Ritka: ? 1/10 000 - < 1/1000 Nagyon ritka: < 1/10 000 Nem ismert: a rendelkezésre álló adatok alapján nem megítélhető. A lozartán-káliummal és hidroklorotiaziddal folytatott klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg olyan mellékhatást, amely csak erre a kombinációra lett volna jellemző. A mellékhatások ugyanazok voltak, amiket korábban a lozartán-káliummal és/vagy hidroklorotiaziddal kapcsolatban figyeltek meg. Esszenciális hypertoniával kapcsolatos, ellenőrzött klinikai vizsgálatokban a szédülés volt az egyetlen jelentett hatóanyagfüggő mellékhatás, amely a placebocsoportban megfigyeltnél nagyobb gyakorisággal jelentkezett a lozartánnal és hidroklorotiaziddal kezelt betegek több mint 1%-ánál. Ezen hatásokon túl további mellékhatásokat jelentettek a készítmény piaci bevezetését követően a következők szerint: Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Máj- és epeutak betegségei és tünetei Hepatitis ritka Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Hyperkalaemia, ALAT (GPT) emelkedése ritka További mellékhatások, amelyeket az egyes komponensek valamelyikével kapcsolatban figyeltek meg és a lozartán-kálium/hidroklorotiaziddal kapcsolatban is megfigyelhetők lehetnek: Lozartán Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia, Henoch/Schönlein purpura, ecchymosis, hemolysis nem gyakori thrombocytopenia nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek hypotonia, orthostaticus hypotonia, sternalgia, angina pectoris, másodfokú AV-blokk, cerebrovascularis események, myocardialis infarctus, palpitáció, arritmiák (pitvarfibrilláció, sinus bradycardia, tachycardia, kamrai tachycardia, kamrafibrilláció) nem gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei forgó jellegű szédülés, fülzúgás nem gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás, égő/szúró érzés a szemben, conjunctivitis, a látásélesség csökkenése nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom, émelygés, hasmenés, dyspepsia gyakori székrekedés, fogfájás, szájszárazság, flatulencia, gastritis, hányás nem gyakori pancreatitis nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyengeség, kimerültség, mellkasi fájdalom gyakori az arc ödémája, ödéma, láz nem gyakori influenzaszerű tünetek, rossz közérzet nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek májfunkciós eltérések nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók: anaphylaxiás reakciók, angiooedema, közte légúti szűkületet okozó gégeödéma és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv duzzanata; néhány ilyen beteg kórelőzményben szerepelt más gyógyszerrel, köztük ACE-gátlókkal kapcsolatba hozható angiooedema; ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek anorexia, köszvény nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcsök, hátfájdalom, lábfájdalom, myalgia gyakori a kar fájdalma, ízületi duzzanat, térdfájdalom, a csont-/vázizomrendszeri fájdalom, a váll fájdalma, merevség, ízületi fájdalom, arthritis, csípőfájdalom, fibromyalgia, izomgyengeség nem gyakori rhabdomyolysis nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás, szédülés gyakori idegesség, paraesthesiák, perifériás neuropathia, remegés, migraine, eszméletvesztés nem gyakori dysgeusia nem ismert Pszichiátriai kórképek álmatlanság gyakori szorongás, szorongásos betegség, pánikbetegség, zavartság, depresszió, szokatlan álmok, alvászavarok, aluszékonyság, a memória romlása nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vesekárosodás, veseelégtelenség gyakori nocturia, gyakori vizelés, húgyúti fertőzés nem gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek erectilis dysfunctio, libidócsökkenés, impotencia nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, felső légúti fertőzés, orrdugulás, sinusitis, orrmelléküreg-betegségek gyakori torokfájdalom, pharyngitis, laryngitis, légszomj, bronchitis, orrvérzés, rhinitis, tüdőpangás nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei alopecia, dermatitis, száraz bőr, erythema, kipirulás, fényérzékenység, viszketés, kiütés, urticaria, izzadás nem gyakori Érbetegségek és tünetek vasculitis nem gyakori dózisfüggő orthostaticus hatások nem ismert Laboratóriumi vizsgálatok hyperkalaemia, a hematokrit-érték és a hemoglobinszint kismértékű csökkenése gyakori a karbamid (BUN) és kreatinin szérumszintek kismértékű emelkedése nem gyakori májenzimek és bilirubin emelkedése nagyon ritka hyponatraemia nem ismert Hidroklorotiazid Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek agranulocytosis, aplasticus anaemia, haemolyticus anaemia, leukopenia, purpura, trombocytopaenia nem gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek anaphylaxiás reakció ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek anorexia, hyperglykaemia, hyperuricaemia, hypokalaemia, hyponatraemia nem gyakori Pszichiátriai kórképek álmatlanság nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek átmeneti homályos látás, xanthopsia nem gyakori Érbetegségek és tünetek nekrotizáló angiitis (vasculitis, a bőr vasculitise) nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek respiratoricus distress, beleértve a pneumonitist és tüdőödémát nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nyálmirigyek gyulladása, görcsök, gyomorirritáció, émelygés, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek sárgaság (intrahepatikus cholestasis), pancreatitis nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei fényérzékenység, urticaria, toxicus epidermalis necrolysis nem gyakori cutan lupus erythematosus nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcsök nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek glycosuria, interstitialis nephritis, veseműködési zavar, veseelégtelenség nem gyakori Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) nem-melanomatípusú bőrrák (Bazálsejtes rák és Laphámsejtes rák)* nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz, szédülés nem gyakori * Nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható gyógyszerek. Angiotenzin II-antagonisták és diuretikumok, ATC-kód: C09DA01 Lozartán/hidroklorotiazid A Losartan-HCT 1 A Pharma filmtabletta összetevőiről kimutatták, hogy vérnyomáscsökkentő hatásuk additív, azaz kombinációban a vérnyomást jelentősebben csökkentik, mint az egyes komponensek külön-külön. Ez a hatás a komponensek egymást kiegészítő hatásának tudható be. Továbbá a diuretikus hatásán keresztül a hidroklorotiazid fokozza a plazmarenin-aktivitást, fokozza az aldoszteron elválasztását, csökkenti a szérum káliumszintjét, és emeli az angiotenzin II-szintet. A lozartán gátolja az angiotenzin II valamennyi lényeges élettani hatását és az aldoszteron gátlásán keresztül csökkentheti a diuretikum hatásaként létrejövő káliumvesztést. A lozartánnal kapcsolatban ismert enyhe és átmeneti húgysavürülést fokozó hatása. A hidroklorotiazid mérsékelten emeli a húgysav szintjét, a lozartán és hidroklorotiazid kombinációja csökkenti a diuretikum kiváltotta hyperuricaemiát. A lozartán/hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatása 24 órán át fennáll. A legalább egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a folyamatos kezelés alatt az antihipertenzív hatás mindvégig megmaradt. A vérnyomás szignifikáns csökkenése ellenére a lozartán-hidroklorotiazid-kezelés nem hatott klinikai szempontból jelentős mértékben a szívfrekvenciára. Klinikai vizsgálatokban az 50 mg lozartán és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinációjával végzett, 12 hetes kezelés eredményeként az ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás átlagosan akár 13,2 Hgmm-rel is csökkent. A lozartán/hidroklorotiazid hatékonyan csökkenti a vérnyomást férfiban és nőben, fekete és nemfekete bőrszínű csoportokban, fiatalabb (< 65 év) és idősebb (? 65 év) betegekben és hatékony a magas vérnyomás minden súlyossági fokában. Lozartán A lozartán szintetikus, szájon át szedhető angiotenzin II-receptor- (AT1-) antagonista. Az angiotenzin II egy erős érszűkítő hatású anyag, a renin-angiotenzin rendszer elsődleges aktív hormonja, és a magas vérnyomás patofiziológiájának fontos tényezője. Az angiotenzin II az egyes szövetekben (pl. érfali simaizom, mellékvese, vesék, szív) megtalálható AT1-receptorokhoz kötődik, és számos fontos biológiai hatást vált ki: köztük a vazokonstrikciót és az aldoszteron elválasztásának serkentését. Az angiotenzin II a simaizomsejtek proliferációját is fokozza. A lozartán szelektíven gátolja az AT1-receptorokat. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind a farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja, az E-3174 gátolja az angiotenzin II összes élettani szempontból számottevő hatását, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára. A lozartánnak nincs agonista hatása, és nem blokkolja a szív-érrendszeri szabályozásban részt vevő más fontos hormonreceptorokat vagy ioncsatornákat sem. Továbbá, a lozartán nem gátolja az angiotenzin konvertáz (kinináz II) enzimet sem, ami a bradikinin lebontását végzi. Ennek következtében nem fokozódnak a bradikinin-mediálta nemkívánatos hatások sem. A lozartán adagolása - az angiotenzin II által kiváltott negatív feedback kikapcsolása révén - megnövekedett plazmarenin-aktivitáshoz (PRA) vezet, ami a plazma angiotenzin II-szint emelkedését váltja ki. Az említett eltérések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron-koncentrációjának a szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin II-receptor-blokádot. A lozartan-terápia felfüggesztése után a PRA- és az angiotenzin II-értékek 3 nap alatt az alapértékre esnek vissza. Mind a lozartánnak, mind pedig a legfontosabb aktív metabolitjának lényegesen nagyobb az affinitása az AT1-receptorhoz, mint az AT2-receptorhoz. Fajlagosan, azonos súlyra számolva az aktív metabolit 10-40-szer olyan hatásos, mint a lozartán. Egy olyan vizsgálatban, aminek célja kifejezetten a köhögés gyakoriságának összehasonlítása volt a lozartánnal és az ACE-gátlókkal kezelt betegeknél, a lozartánt vagy hidroklorotiazidot kapó betegek esetében a köhögés előfordulása hasonló volt, és szignifikánsan alacsonyabb, mint az ACE-gátlóval kezelt betegek körében. Ezen túlmenően, 4131 betegen végzett, 16, kettős vak klinikai vizsgálat átfogó elemzése szerint a lozartánnal kezelt betegeknél a spontán közölt köhögés incidenciája hasonló volt (3,1%) ahhoz, amit a placebóval (2,6%) vagy hidroklorotiaziddal (4,1%) kezelt betegeknél tapasztaltak, míg az ACE-gátlók alkalmazása esetén ez az arány 8,8% volt. Nem cukorbeteg, magas vérnyomásban szenvedő, proteinuriás betegeknél a lozartán-kálium alkalmazása jelentősen csökkenti a proteinuriát és a frakcionált albumin- és IgG-ürítést. A lozartán megtartja a glomerulus filtrációt (GFR-t) és csökkenti a filtrációs frakciót. A lozartán a szérum húgysavszintet általában csökkenti (rendszerint 0,4 mg/dl alá), ez a hatás a krónikus kezelés során állandónak bizonyult. A lozartán nem hat a vegetatív reflexekre, és nincs tartós hatása a plazma noradrenalinszintre. Balkamra-elégtelenségben szenvedő betegeknél a 25 mg-os és 50 mg-os dózisú lozartán pozitív hemodinamikai és neurohormonális hatást váltott ki, melyet a szívindex növekedése, valamint a pulmonalis kapilláris éknyomás, az általános érellenállás, az átlagos szisztémás vérnyomás és a szívfrekvencia csökkenése jellemzett, ezen kívül ugyancsak csökkent a keringő aldoszteron és noradrenalin szintje. Ezeknél a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a hypotonia előfordulása dózisfüggő volt. Hypertoniás vizsgálatok Kontrollos klinikai vizsgálatokban a lozartán napi egyszeri adagolása enyhe vagy középsúlyos esszenciális hypertoniában a szisztolés és diasztolés vérnyomás statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte. A 24 órával az adag beadása után mért vérnyomás és az 5-6 órával az adag után mért vérnyomás összehasonlítása 24 órán át tartó vérnyomáscsökkenést mutatott, a természetes napi ritmus megtartása mellett. Az adagolási időszak végén a vérnyomáscsökkenés 70-80%-a volt az adag beadása után 5-6 órával mért értéknek. A lozartán elhagyása magas vérnyomásos betegeknél nem eredményezte a vérnyomás hirtelen emelkedését (rebound). A kifejezett vérnyomáscsökkenés ellenére a lozartán nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a szívfrekvenciát. A lozartán egyaránt hatékony férfiaknál és nőknél, fiatalabbaknál (65 év alatt) és idősebb magas vérnyomásos betegeknél. LIFE vizsgálat A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) vizsgálat egy randomizált, hármas vak, aktívkontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80 év közötti, EKG-val dokumentált balkamra-hypertrophiás, hypertoniás beteg bevonásával végeztek el. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50 mg lozartánt, vagy 50 mg atenololt kaptak. Amennyiben a kívánt vérnyomást (< 140/90 Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol adagját napi egyszeri 100 mg-ra emelték. Ha szükséges volt, a kívánt vérnyomás elérése érdekében a kezelési séma mellett egyéb vérnyomáscsökkentő kezelést is alkalmaztak ACE-gátlók, angiotenzin II-antagonisták és a béta-blokkolók kivételével. Az utánkövetés átlagos időtartama 4,8 év volt. A vizsgálat elsődleges végpontja az összegzett cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, melyet a szív-érrendszeri eredetű halálozás, a stroke és a myocardialis infarctus kombinált előfordulásával mértek. Mindkét csoportban hasonló mértékű, jelentős vérnyomáscsökkenés volt. A lozartán-kezelés az elsődleges végpont elérése szempontjából az atenololhoz viszonyítva a betegek számára 13%-os kockázatcsökkenést eredményezett. (p = 0,021, 95% konfidencia intervallum 0,77-0,98). Ezt elsősorban a stroke előfordulásának csökkenése okozta. A lozartán-kezelés az atenololhoz képest 25%-kal csökkentette a stroke veszélyét (p = 0,001, 95% konfidencia intervallum: 0,63-0,89). A cardiovascularis halálozás és myocardialis infarctus aránya nem volt jelentősen különböző a két kezelési csoportban. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid egy tiazid diuretikum. A tiazid diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok a vesetubulusokban az elektrolit-reabszorpciót befolyásolják és körülbelül azonos mértékben, közvetlenül fokozzák a nátrium és klorid kiválasztását. A hidroklorotiazid diuretikus hatásával csökkenti a plazmatérfogatot, fokozza a plazmarenin-aktivitást és fokozza az aldoszteron elválasztását, és ennek következtében fokozódik a kálium- és bikarbonátvesztés, és csökken a szérum kálium szintje. A renin-aldoszteron kapcsolatot az angiotenzin II közvetíti, így az angiotenzin II-receptor-blokkoló hozzáadása mérsékli a tiazid diuretikum okozta káliumvesztést. A készítmény bevétele után 2 órán belül megkezdődik a diurézis, ami a bevétel után körülbelül 4 órával éri el a csúcspontját, és körülbelül 6-12 órán át tart. A vérnyomáscsökkentő hatás 24 órán át fennmaradhat. Nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCT-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR-értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Lozartán Szájon át való bevételt követően a lozartán jól szívódik fel, és first-pass metabolizmuson megy keresztül, melynek során egy aktív karboxilsav-metabolit és más inaktív metabolitok képződnek. A lozartán tabletta szisztémás biohasznosulása körülbelül 33%. A lozartán az átlagos csúcskoncentrációt 1 órán belül, az aktív metabolitja pedig 3-4 órán belül éri el. A szokásos összetételű táplálékkal együtt alkalmazva a lozartán plazmakoncentrációinak profilja nem változott klinikailag jelentős mértékben. Eloszlás Lozartán Mind a lozartán, mind pedig az aktív metabolitja ? 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsődlegesen az albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34 l. Patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a lozartán nagyon kevéssé vagy egyáltalán nem jut át a vér-agy gáton. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid átjut a placentagáton, azonban a vér-agy-gáton nem. Az anyatejjel kiválasztódik. Biotranszformáció Lozartán Az intravénásan vagy szájon át bejuttatott lozartán körülbelül 14%-a alakul át az aktív metabolittá. A 14C-el jelzett lozartán-kálium intravénás és per os adása után a keringő plazma radioaktivitása elsődlegesen a lozartánnak és aktív metabolitjának tudható be. A vizsgált egyének mintegy egy százalékánál észlelték, hogy a lozartán csak minimális mértékben alakul át aktív metabolittá. Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek, egyebek között két fő metabolit alakul ki a butil-oldallánc hidroxilációja által, és egy kevésbé jelentős metabolit ? egy N-2 tetrazol-glükuronid származék képződik. Elimináció Lozartán A lozartán plazma-clearance-e körülbelül 600 ml/perc,az aktív metabolitjáé 50 ml/perc. A renális clearance a lozartán esetében 74 ml/perc, az aktív metabolit esetében pedig 26 ml/perc. Szájon át adva az adag körülbelül 4%-a ürül változatlan formában a vizelettel, és az adag körülbelül 6%-a választódik ki a vizelettel mint aktív metabolit. 200 mg adagig a lozartán és az aktív metabolit farmakokinetikája lineáris összefüggést mutat a szájon át bevitt lozartán-kálium adaggal. Szájon át bevéve a lozartán és az aktív metabolit plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, a végső féléletidő körülbelül 2 ill. 6-9 óra. Napi egyszeri 100 mg adag mellett sem a lozartán, sem az aktív metabolit nem akkumulálódik jelentősen a plazmában. A lozartán és metabolitjainak eliminációjához az epével és a vizelettel történő kiválasztás is hozzájárul. A 14C-el jelzett lozartánt szájon át bevíve embernél a radioaktivitás körülbelül 35%-a a vizeletben és körülbelül 58%-a a székletben jelenik meg. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, viszont a vesén keresztüli kiválasztása gyors. A plazmaszinteket legalább 24 óráig követve a plazma féléletidő 5,6 és 14,8 óra között változott. A szájon át bevett adag legalább 61%-a 24 órán belül, változatlan formában kiürül. Betegekre vonatkozó jellemzők Lozartán /hidroklorotiazid A lozartánnak és az aktív metabolitjának plazmakoncentrációja, valamint a hidroklorotiazid felszívódása idős és fiatal hypertoniás betegekben nem különbözik egymástól jelentősen. Lozartán Enyhe vagy közepes fokú alkoholos májcirrózisban szenvedő betegnél a szájon át bevett adagot követően a lozartán és az aktív metabolit plazmakoncentrációja 5-ször illetve 1,7-szer magasabb volt, mint fiatal férfi önkéntesekben. Farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a lozartán AUC értéke nem különbözik a japán és a nem-japán egészséges férfiaknál. A karbonsav metabolit (E-3174) AUC értéke azonban különbözőnek tűnik a két csoport között, japán embereknél mintegy másfélszer nagyobb értékkel jelentkezik, mint nem-japánoknál. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Sem a lozartán, sem az aktív metabolit nem távolítható el hemodialízissel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A lozartán/hidroklorotiazid kombináció toxicitását patkányban és kutyában vizsgálták 6 hónapig terjedő időtartamú krónikus toxicitási vizsgálatokban, a készítményt szájon át adták. Az ezekben a vizsgálatokban megfigyelt változások főként a lozartánnak tulajdoníthatók. A lozartán/hidroklorotiazid kombináció adása mellett csökkentek egyes, a vörösvértestekkel összefüggő paraméterek (vörösvértestszám, hemoglobin, hematokrit), emelkedett a szérum urea-nitrogén, csökkent a szív súlya (szövettani jellegzetességek nélkül), és gyomor/bélcsatornát érintő elváltozások (nyálkahártya-léziók, fekélyek, eróziók, vérzések) jelentkeztek. Teratogenitásra utaló jel a lozartán/hidroklorotiazid kombinációval kezelt patkányokban vagy nyulakban nem volt. Patkányokban, a nőstényeket a terhesség előtt és alatt kezelve magzati toxicitás megfigyelhető volt (enyhén növekedett a számfeletti bordák előfordulása az F1 nemzedékben). Ahogy a csak lozartánnal végzett vizsgálatokban is, nemkívánatos magzati és újszülöttet érintő hatások (köztük vesetoxicitás és magzati elhalás) voltak megfigyelhetők, ha a terhes patkányokat a lozartán/hidroklorotiazid kombinációval kezelték a késői terhesség/szoptatás alatt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A filmtabletták Alumínium//Alumínium vagy ACLAR//Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban, vagy PP zárókupakkal ellátott HDPE tartályban vannak becsomagolva. Buborékcsomagolás: 10, 14, 28, 30, 50×1, 56, 60, 90, 98 vagy 100 db filmtabletta. Tablettatartály: 100 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Losartan-HCT 1 A Pharma 50 mg/12,5 mg filmtabletta Buborékcsomagolás: Legfeljebb 30 ?C-on tárolandó. Tablettatartály: Legfeljebb 30 ?C-on tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva a nedvességtől való védelem érdekében! Losartan-HCT 1 A Pharma 100 mg/25 mg filmtabletta Buborékcsomagolás: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Tablettatartály: A tartályt tartsa jól lezárva a nedvességtől való védelem érdekében! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA 1 A Pharma GmbH Keltenring 1+3, 82041 Oberhaching Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Losartan-HCT 1 A Pharma 50 mg/12,5 mg filmtabletta OGYI-T-20940/01 28× Al//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20940/02 28× Aclar//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20940/03 30× Al//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20940/04 30× Aclar//Al buborékcsomagolás Losartan-HCT 1 A Pharma 100 mg/25 mg filmtabletta OGYI-T-20940/05 28× Aclar//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20940/06 30× Aclar//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20940/07 28× Al//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20940/08 30× Al//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. június 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. május 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. február 18. 3 OGYÉI/49857/2018 OGYÉI/49858/2018 OGYÉI/62838/2018 OGYÉI/62842/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA-k): Az AIIRA-k alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az AIIRA-k alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az AIIRA-k teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az AIIRA-val történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az AIIRA-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. Ismert, hogy az AIIRA második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatalis toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az AIIRA szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. AIIRA-t szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont). Hidroklorotiazid: A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foetoplacentaris perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolit-egyensúly felborulását és thrombocytopeniát. Hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi ödéma, terhességi hypertonia vagy praeeclampsia kezelésére a csökkent plazmatérfogat és a placenta hypoperfúziója miatt, a betegség kezelésére gyakorolt jótékony hatások nélkül. A hiroklorothiazidot nem szabad alkalmazni terhes nők esszenciális hypertoniájának kezelésére, eltekintve attól a néhány kivételtől, amikor más kezelésre nincs lehetőség. Szoptatás Angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA-k): Lozartán: Mivel nem áll rendelkezésre adat a Losartan-HCT 1 A Pharma filmtabletta szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott. Hidroklorotiazid: A hidroklorotiazid kismértékben kiválasztódik anyatejjel. A nagy dózisban alkalmazott tiazidok, intenzív diuretikus hatásuk miatt, a tejtermelés gátlását okozhatják. A Losartan-HCT 1 A Pharma filmtabletta alkalmazása nem ajánlott szoptatás ideje alatt. Amennyiben a Losartan-HCT 1 A Pharma filmtablettát mégis szoptatás ideje alatt alkalmazzák, a dózist a lehető legalacsonyabbra kell csökkenteni. Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló adatok. | 
