Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. A 25 mg-os tabletta kék színű, filmbevonatú, lekerekített rombusz alakú, egyik oldalán "Pfizer", a másikon "VGR25" jelzéssel. Az 50 mg-os tabletta kék színű, filmbevonatú, lekerekített rombusz alakú, egyik oldalán "Pfizer", a másikon "VGR50" jelzéssel. A 100 mg-os tabletta kék színű, filmbevonatú, lekerekített rombusz alakú, egyik oldalán "Pfizer", a másikon "VGR100" jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Viagra 25 mg: Tablettánként 25 mg sildenafilum (szildenafil) (35,112 mg sildenafili citras formájában). Viagra 50 mg: Tablettánként 50 mg sildenafilum (szildenafil) (70,225 mg sildenafili citras formájában). Viagra 100 mg: Tablettánként 100 mg sildenafilum (szildenafil) (140,45 mg sildenafili citras formájában). Segédanyagokat lásd a 6.1 fejezetben. Segédanyag6.1 Segédanyagok jegyzéke Tabletta-mag: mikrokristályos cellulóz, vízmentes kalcium-hidrogénfoszfát, kroszkarmellóz-nátrium, magnézium-sztearát. Filmbevonat: "Opadry Clear YS-2-18114-A": hipromellóz, triacetin "Opadry Blue OY-LS-20921": indigókármin Al. Lakk (E 132), triacetin, titán-dioxid (E 171), hipromellóz, laktóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Férfiak erectilis dysfunctiojának kezelésére, mely a kielégítő szexuális teljesítéshez szükséges penis erectio elérésének, illetve fenntartásának képtelensége. A Viagra hatásának eléréshez szexuális ingerlés szükséges. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Per os alkalmazásra. Felnőttek kezelése Javasolt adagja 50 mg, amit hozzávetőleg 1 órával a szexuális tevékenység előtt kell bevenni. A hatásosságtól és a készítmény tolerálhatóságától függően az adag100 mg-ra növelhető vagy 25 mg-ra csökkenthető. A legnagyobb adag 100 mg. A készítmény naponta legfeljebb egyszer alkalmazható. Amennyiben a Viagrát étkezés közben veszik be, a hatás megjelenése késhet az éhgyomorra bevett szer hatásának megjelenéséhez képest (ld. 5.2). Alkalmazása idős korban Mivel idős korban a szildenafil eliminációja csökkent (lásd 5.2 fejezet ), első adagként 25 mg alkalmazandó. A hatásosság és a tolerálhatóság függvényében az adag 50 mg-ra ill. 100 mg-ra emelhető. Alkalmazása károsodott vesefunkciójú betegek esetében A Felnőttek kezelése pontban leírtak szerint alkalmazandó enyhe és középsúlyos veseelégtelenség esetén (kreatinin-clearance 30-80 ml/min). Súlyos veseelégtelenség esetén (kreatinin clearance <30 ml/min) a szildenafil eliminációja csökken, ezért ilyen esetben a 25 mg-os adag alkalmazása fontolandó meg. A hatásosság és a tolerálhatóság függvényében az adag emelhető 50 ill. 100 mg-ra. Alkalmazása károsodott májfunkciójú betegek esetében Májkárosodás esetén (pl. cirrhosis) a szildenafil eliminációja csökken, ezért ez esetben a 25 mg-os tabletta adása fontolandó meg. A hatásosság és tolerálhatóság függvényében az adag 50 mg-ra ill. 100 mg-ra emelhető. Gyermekek kezelése Nem javallt 18 éves kor alatt a Viagra filmtabletta alkalmazása. Alkalmazása más gyógyszereket szedő betegeknek: A ritonavirt kivéve, melynek együttadása a szildenafillal nem javallt (lásd 4.4 fejezet), az egyidejű CYP3A4 gátlószer kezelésben részesülő betegek részére a 25 mg-os kezdő adag adása fontolandó meg (lásd 4.5 fejezet). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A hatóanyaggal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. A nitrogén-monoxid/ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) anyagcsereútra kifejtett ismert hatásai következtében (lásd 5.1 fejezet) a szildenafil potenciálja a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-monoxid-képző vegyületek (pl. amil-nitrit) vagy nitrát készítmények minden gyógyszerformájával ellenjavallt. Nem adható erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló gyógyszer, ide értve a szildenafilt is, azoknak a férfiaknak, akik számára a szexuális aktivitás nem ajánlatos (pl. súlyos szív- és érrendszeri betegségben szenvedők, mint pl. instabil angina vagy súlyos szívelégtelenség). A következő betegcsoportokban a szildenafil kezelés biztonságosságát nem vizsgálták, ezért alkalmazása ellenjavallt: súlyos májkárosodás, alacsony vérnyomás (<90/50 Hgmm), a közelmúltban történt stroke vagy myocardialis infarctus, és a retina ismert örökletes degeneratív betegségei, mint például a retinitis pigmentosa (ezen betegek kisebb részében a retinalis foszfodieszteráz örökletes elváltozása áll fenn). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések A gyógyszeres kezelés javallata előtt az erectilis dysfunctio kórismézése és lehetséges kiváltó okainak feltárása céljából részletes kórelőzményt kell felvenni és fizikális vizsgálatot kell végezni. Az erectilis dysfunctio bármilyen jellegű kezelésének megkezdése előtt szükséges a beteg cardiovascularis állapotának felmérése, mivel a nemi aktivitás bizonyos fokú cardiovascularis kockázattal jár. A szildenafil értágító hatású, ami enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést idéz elő (lásd 5.1 fejezet). Az orvosnak a gyógyszer felírása előtt alaposan meg kell fontolnia, hogy egyes alapbetegségek esetén ez az értágító hatás hátrányosan érintheti a betegeket, főleg ha egyidejűleg szexuális aktivitást is kifejtenek. A vasodilatátorokkal szemben fokozott érzékenységet mutató betegek közé azok tartoznak, akik balkamrai kiáramlási obstrukcióban (pl. aorta stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia) szenvednek, vagy a vérnyomás autonom kontrolljának súlyos elégtelenségében megnyilvánuló multisystemás atrophia ritka esetei. A Viagra fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.3 fejezet ). Súlyos cardiovascularis eseményeket, beleértve a myocardialis infarktust, instabil angina pectorist (intermedier coronaria szindroma), hirtelen szívhalált, ventricularis arrhythmiát, cerebrovascularis vérzést, transiens ischaemias attack-ot, hypertensiot és hypotensiot jelentettek a Viagra bevételével időbeni összefüggésben, a forgalomba kerülése óta eltelt időszakban. A betegek többségének már meglévő cardiovascularis rizikófaktora volt, de nem minden esetben. Az esemény többször szexuális aktus közben, vagy közvetlenül utána fordult elő, néhány esetben pedig röviddel a Viagra bevétele után, szexuális aktivitás kifejtése nélkül. Nem lehet meghatározni, hogy ezek az események a fenti, vagy egyéb más faktorokkal közvetlen összefüggésben fordultak-e elő. Az erectilis dysfunctio kezelésére ajánlott gyógyszerek, a szildenafilt is beleértve, a hímvessző anatómiai rendellenességei (pl. a corpus cavernosum angulatioja, fibrosisa vagy Peyronie-betegség) esetén, továbbá priapismusra hajlamosító kórképekben (pl. sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) csak fokozott óvatossággal alkalmazhatók. A szildenafil és az erectilis dysfunctio más kezelési módjainak kombinációját hatásosság és biztonságosság tekintetében még nem vizsgálták, ezért ezek a kombinációk nem javasoltak. A szildenafil együttadása ritonavirral nem javallt (lásd 4.5 fejezet). A szildenafilt körültekintéssel kell alkalmazni alfa-blokkolók egyidejű adásakor, mivel együttadásuk szimptómás hypotensiohoz vezethet (lásd 4.5 fejezet) néhány betegnél. A szildenafil (>25 mg) legkorábban 4 óra elteltével alkalmazható alfa-blokkoló bevételét követően. Humán thrombocytákon végzett kísérletek azt mutatják, hogy a szildenafil in vitro fokozza a nitroprusszid-nátrium thrombocyta aggregatio gátló hatását. Nem ismert, hogy vérzékenységben vagy aktív peptikus fekélyben szenvedőknek biztonságosan alkalmazható-e a szildenafil. Ezekben az állapotokban a szildenafil csak az előny/kockázat körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Nem javallt a nők számára történő alkalmazása. 4.7 Hatása a gépjárművezetésre és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Mivel a szildenafil-vizsgálatok során szédülésről és látászavarról is beszámoltak, vezetés, illetve gépek használata előtt a betegnek tudnia kell azt, hogyan reagál a Viagrára. 4.9 Túladagolás Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok során legfeljebb 800 mg-os egyszeri adagok alkalmazását követően az alacsonyabb dózisszinteken már észleltekhez hasonló nemkívánatos hatások jelentkeztek, azonban gyakoriságuk és súlyosságuk fokozódott. A 200 mg-os adagok mellett a hatásosság nem, ellenben a mellékhatások (fejfájás, kipirulás, szédülés, dyspepsia, orrdugulás, látászavar) előfordulási gyakorisága növekedett. Túladagolás esetén a szükségletnek megfelelő, szokásos tüneti kezelést kell alkalmazni. Vesedializis várhatóan nem gyorsítja meg a szer kiürülését, mivel a szildenafil nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez és nem ürül a vizelettel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és más jellegű interakciók Más gyógyszerek hatása a szildenafilra In vitro vizsgálatok: A szildenafil a cytochrom P450 (CYP) enzimrendszerben, elsősorban a 3A4 izoenzimek és kisebb mértékben a 2C9 izoenzimek hatására metabolizálódik. Ennek megfelelően, az ezeknek az izoenzimeknek a működését gátló vegyületek csökkenhetik a szildenafil clearance-ét. In vivo vizsgálatok: A klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok populációs farmakokinetikai elemzésével megállapították, hogy az egyidejűleg adott CYP3A4 inhibitorok (pl. ketokonazol, eritromicin vagy cimetidin) csökkentik a szildenafil eliminációját. Bár a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága nem emelkedett azon betegekben, akik a szildenafillal egyidejűleg adott CYP3A4-inhibitor medikációban részesültek, ilyen esetben mégis a 25 mg-os kezdő adag fontolandó meg. A HIV proteáz gátló ritonavir, mely nagyon hatékony P450 gátlószer, dinamikus egyensúlyi állapotban (500 mg napi kétszer) történő együttadása szildenafillal (100 mg napi egyszer) 300 %-os (4-szeres) szildenafil Cmax-emelkedést, valamint a szildenafil AUC értékének 1000 %-os (11-szeres) növekedését idézte elő. 24 óra múlva a szildenafil plazmaszintje még mindig kb. 200 ng/ml volt, szemben a szildenafil önmagában történő adagolásakor tapasztalható kb. 5 ng/ml-rel. Ez egybevág a ritonavirnek a P450 szubsztrátok széles körében kimutatott jelentős hatásával. A szildenafil nincs hatással a ritonavir farmakokinetikájára. Ezeknek a farmakokinetikai eredményeknek az alapján szildenafil együttadása ritonavirral nem javallt (lásd 4.4 fejezet), valamint a szildenafil maximális dózisa semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot 48 óra leforgása alatt. A HIV proteáz gátló saquinavir, mely a CYP3A4 inhibitora, dinamikus egyensúlyi állapotban (1200 mg naponta háromszor) együttadása szildenafillal (100 mg naponta egyszer) 140 %-os szildenafil Cmax-emelkedést, valamint a szildenafil AUC értékének 210 %-os növekedését idézte elő. A szildenafil nincs hatással a saquinavir farmakokinetikájára (lásd 4.2 fejezet). Erősebb hatású CYP3A4 gátlók esetén, mint amilyen a ketokonazol és az intrakonazol, nagyobb hatás várható. Eritromicin, egy CYP3A4 specifikus inhibitor (5 napon keresztül tartó, napi 2-szer 500 mg-os) fenntartó adagolása mellett egyszeri 100 mg szildenafil alkalmazásakor 182 %-os emelkedést észleltek a szildenafil-expozícióban (AUC). Egészséges férfi önkéntesekben nem volt jele, hogy az azithromycin (500 mg-os napi adag három napon át) hatással lett volna a szildenafil, vagy fő keringő metabolitjainak AUC , Cmax , tmax értékeire, az eliminációs rátára vagy következményesen a felezési idejükre. Egészséges önkéntesekben a cytochrom P450 inhibitor és nem specifikus CYP3A4-inhibitor cimetidin (800 mg) 50 mg szildenafillal történő együttadása a plazma-szildenafil koncentráció 56 %-os növekedését okozta. A grapefruit, mivel gyenge inhibitora a bélfal CYP3A4 metabolizmusának, mérsékelten megemelheti a szildenafil plazmaszintjét. Antacid szerek (magnézium-hidroxid/alumínium-hidroxid) egyszeri adagja nem befolyásolta a szildenafil biohasznosulását. Bár minden gyógyszerre vonatkozó, specifikus interakciós vizsgálat nem készült, a populációs farmakokinetikai elemzés eredményei szerint az egyidejűleg adott CYP2C9 inhibitorok (pl. tolbutamid, warfarin, fenitoin), CYP2D6-gátlók (pl. a szelektív szerotonin-újrafelvétel gátlói, triciklikus antidepressansok), továbbá a tiazid- és rokon diuretikumok, a kacs-, valamint káliummegtakarító diuretikumok, az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók, a kalciumcsatorna-blokkolók, a ß-receptor antagonisták, ill. a CYP450 anyagcsere induktorai (pl. rifampicin és barbiturátok) nem módosítják a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit. A szildenafil hatása más gyógyszerekre: In vitro vizsgálatok: A szildenafil kis mértékben gátolja a cytochrom P450 enzimrendszer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeinek aktivitását (IC50>150 µM). A javasolt dózisok alkalmazása után várható, kb. 1 µM maximális plazmakoncentráció esetén nem valószínű, hogy a Viagra módosítja a felsorolt izoenzimek szubsztrátjainak eliminációját. Nincs adat a szildenafil és nem specifikus foszfodieszteráz-gátlók (pl. teofillin, dipiridamol) közötti gyógyszerkölcsönhatásokról. In vivo vizsgálatok: Nem mutatkozott szignifikáns interakció a CYP2C9 által metabolizált tolbutamid (250 mg), illetve warfarin (40 mg) szildenafillal (50 mg) történő együttadásakor. A szildenafil (50 mg-os adagban) nem fokozta a vérzési időnek az acetilszalicilsavval (150 mg) történt megnyújtását. A maximum 80 mg/dl átlagos véralkohol-szintű egészséges önkéntesekben a szildenafil (50 mg-os adagban) nem potenciálta az alkohol vérnyomáscsökkentő hatását. Az alábbi antihypertensiv gyógyszeres kezeléseket egy csoportba összevonva, nem mutatkozott eltérés a mellékhatás-profilban az antihypertensiv szert szildenafillal, és az antihypertensiv szert placeboval szedő betegek adatai között: diuretikumok, ß-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin-II antagonisták, vérnyomáscsökkentők, (értágítók és centrális hatásúak), adrenerg neuron blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, valamint alfa-adrenoreceptor-blokkolók. Egy specifikus interakciós vizsgálatban, mely során magasvérnyomásban szenvedő betegeknek 100 mg szildenafilt adtak amlodipinnel együtt, 8 Hgmm-es átlagos additív systolés vérnyomáscsökkenést, ill. 7 Hgmm átlagos additiv diastoles vérnyomáscsökkenést mértek fekvő helyzetben. Ezen addicionális értékek hasonló nagyságrendűek voltak, mint az egészséges önkéntesekben észlelt vérnyomáscsökkenés, ha a szildenafilt önmagában alkalmazták (lásd 5.1 fejezet ). A szildenafil egyidejű alkalmazása alfa-blokkoló terápiában részesülő betegeknél szimptómás hypotensiohoz vezethet, főleg nagyobb szildenafil dózisok alkalmazásakor (>25 mg). Ez különösen a szildenafil adását követő 4 órában fordul elő (lásd 4.4 fejezet). A szildenafilnak (100 mg) nem volt hatása a saquinavir és a ritonavir (CYP3A4 szubsztrát HIV proteáz inhibitorok) dinamikus egyensúlyi farmakokinetikájára. A nitrogén-monoxid/cGMP anyagcsereútra kifejtett ismert hatásai révén (lásd 5.1 fejezet ) a szildenafil fokozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-oxid-képző vegyületekkel vagy bármely gyógyszerformájú nitrátkészítményekkel ellenjavallt (lásd 4.3 fejezet ). 6.2 Inkompatibilitások Nem ismert. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások A placebokontrollált klinikai vizsgálatok során a javasolt adagolás szerint kezelt betegek esetében beszámoltak nemkívánatos hatásokról (incidencia >1 %). Az adverz reakciók általában enyhék, közepesek voltak; előfordulási gyakoriságuk és súlyosságuk az adag emelésével növekedett. A fix dózisú vizsgálatokban a dyspepsia (12 %) és a látászavar (11 %) jóval gyakoribb volt 100 mg esetében, mint alacsonyabb adagok esetén. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatás a fejfájás és kipirulás volt, lásd 1. táblázat. Nagyon gyakori: >1/10 Gyakori: >1/100, <1/10 Nem gyakori: >1/1 000, <1/100 Ritka: >1/10 000, <1/1 000 Nagyon ritka: <1/10 000 1. táblázat Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Nemkívánatos hatások Sildenafil(%)N=3350 Placebo(%)N=2995 Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori fejfájás 10,8 2,8 Gyakori szédülés 2,9 1 SzembetegségekGyakori látászavar (a fény fokozott érzékelése, homályos látás) 2,5 0,4 Gyakori chromatopsia (enyhe és átmeneti, elsősorban színlátási zavar) 1,1 0,03 SzívbetegségekGyakori palpitatio 1,0 0,2 Érrendszeri betegségekNagyon gyakori kipirulás 10,9 1,4 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségekGyakori orrdugulás 2.1 0,3 Emésztőrendszeri betegségekGyakori dyspepsia 3,0 0,4 Azokban az esetekben, amikor a szildenafilt az előírtnál gyakrabban alkalmazták, izomfájdalmakról számoltak be. A forgalomba hozatalt követően a következő adverz eseményeket nem gyakran vagy ritkán jelentették: A 2. táblázat a jelentések gyakoriságát mutatja, nem az aktuális incidencia hányadost - amit nem lehet a klinikai vizsgálatok pontosságával kiszámolni, mivel a kezelt betegek aktuális száma nem ismert. 2. táblázat Immunrendszeri betegségek nagyon ritka túlérzékenységi reakciók (ideértve a bőrkiütéseket is) SzembetegségekNem gyakori szemfájdalom és -pirosság /conjunctiva bevérzés Szívbetegségeknem gyakori tachycardia nagyon ritka myocardialis infarktus, instabil angina pectoris (intermedier coronaria syndroma), hirtelen szívhalál, ventricularis arrhythmia Érrendszeri betegségekritka epistaxis, hypotensiv esemény sildenafil és alfa-blokkoló együttes alkalmazását követően (lásd 4.4 és 4.5 fejezet ) nagyon ritka syncope, cerebrovascularis vérzés, hypertensio, hypotensio ( lásd 4.4 fejezet ), tranziens ischaemias attack (lásd 4.4 fejezet) Anyagcsere- és táplálkozási betegségeknem gyakori hányás A reproduktív rendszer és az emlő betegésgei nagyon ritka meghosszabbodott erectio, priapismus Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK ATC: G04B E03 5.1 Farmakodinamiás tulajdonságok Gyógyszerhatástani csoport: Az erectilis dysfunctio kezelésére használatos szerek. ATC: G04B E03. A szildenafil oralisan alkalmazható gyógyszer az erectilis dysfunctio kezelésére. Természetes körülmények között (azaz szexuális ingerre) a penisbe irányuló véráramlás fokozásával helyreállítja a károsodott erectilis funkciót. A hímvessző merevedéséért felelős élettani folyamatok során a szexuális ingerlésre nitrogénmonoxid (NO) szabadul fel a corpus cavernosumban. A nitrogén-monoxid a guanil-cikláz enzim aktiválása révén növeli a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintet, ami a corpus cavernosum simaizomzatának ellazulását és a vér beáramlását eredményezi. A szildenafil hatékony és szelektív inhibitora a barlangos testekben található cGMP-specifikus 5-ös típusú foszfodiészteráznak (PDE5), ahol az a cGMP lebontásáért felelős. A szildenafil erekcióra kifejtett hatásának támadáspontja perifériás. Izolált corpus cavernosumon a szildenafil nem fejt ki közvetlen simaizom ellazító hatást, ellenben ezen szövetben hatékonyan fokozza a nitrogén-monoxid izomrelaxáló hatását. A NO-/cGMP anyagcsereút aktivált állapotában, miként szexuális ingerlés esetében is, a PDE5 szildenafillal való gátlása emelkedett cGMP-szintet eredményez a corpus cavernosumban. A szildenafil kívánt farmakológiai hatásának létrehozásához tehát szexuális ingerlésre szükség van. In vitro vizsgálatok során megállapították, hogy a szildenafil szelektíven kötődik az erekció folyamatában részt vevő PDE5-höz. Jóval hatékonyabban kötődik a PDE5-höz, mint más ismert foszfodieszterázokhoz. Szelektivitása tízszerese a PDE6-énak, ami a retina fototransductiós anyagcsereútjában vesz részt. Maximális ajánlott adagolásnál 80-szor szelektívebben kötődik, mint a PDE1-hez, ill. több, mint 700-szor szelektívebben, mint a PDE2,3,4,7,8,9,10 és 11 izoenzimekhez. Különösen, a szildenafil 4000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a szívizomzat kontraktilitásának szabályozásában részt vevő cAMP-specifikus PDE3-hoz. Két klinikai vizsgálatot terveztek annak vizsgálatára, hogy bevétele után mikortól meddig képes erekciót okozni szexuális ingerlésre adott válaszként a szildenafil. Éhomi állapotú betegeken végzett penis-plesthysmographos (RigiScan) vizsgálat során azok esetében, akik elérték a 60 %-os merevedést (ami elégséges a nemi közösüléshez), átlagosan 25 perc (12-37 perc) telt el a fenti állapot eléréséig a szildenafil bevételét követően. Egy másik RigiScan vizsgálat során a szildenafil a bevételt követően 4-5 órával is képes volt erekciót okozni a szexuális ingerlésre adott válaszként. A szildenafil enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz, ami az esetek többségében nem jár klinikai következménnyel. A szildenafil 100 mg-os orális adagolása után a fekvő helyzetben mért systolés vérnyomáscsökkenés maximumának átlaga 8,4 Hgmm volt. Ugyanez a változás a fekvő diastolés vérnyomás értékében 5,5 Hgmm volt. A vérnyomáscsökkenés a szildenafil értágító hatásának a következménye, mely minden bizonnyal az érfali simaizomzat cGMP szintjének növekedéséből ered. Egészséges önkénteseken a szildenafil legfeljebb 100 mg-os egyszeri adagjai nem idéztek elő klinikailag számottevő EKG-eltérést. 14 súlyos koronária-artéria betegségben szenvedő betegen (akiknél legalább egy koronária-artéria több mint 70%-os sztenózisa állt fenn) a szildenafil egyszeri 100 mg-os dózisa haemodinamikai hatásának vizsgálata során az átlagos nyugalmi szisztolés és diasztolés vérnyomás az alapértékhez képest 7%-al illetve 6%-al csökkent. Az átlagos pulmonáris szisztolés vérnyomás 9%-al csökkent. A szildenafil perctérfogatot befolyásoló hatást nem mutatott, és nem károsította a sztenózisos koronária artériákban a vér átáramlást. A szildenafilt placebóval összehasonlítva nem mutatkozott klinikailag jelentős eltérés az angina csökkentéséhez szükséges időtartamban egy kettős-vak, placebo kontrollált, terheléses vizsgálat során, ahol 144 erektilis diszfunkcióban és krónikus stabil anginában szenvedő beteget vizsgáltak, akik rendszeresen antianginás gyógyszereket szedtek (kivéve a nitrátokat). A 100 mg-os egyszeri dózis adását követően 1 óra múlva ritkán a szín-megkülönböztetés (kék/zöld színlátás) kismértékű és átmeneti zavarát mutatták ki Farnsworth-Munsel 100 színárnyalat teszttel; 2 órával a gyógyszeradag bevétele után azonban ez már nem volt észlelhető. A színlátás zavara feltehetően a retina fototranszdukciós kaszkádjának működéséhez szükséges PDE6 enzim gátlásából ered. Szildenafil nem befolyásolja a látásélességet vagy a fénykontraszt-érzékelést. Egy kis betegszámú, placebo kontrollált vizsgálatban dokumentált korai öregkori macula degenerációban szenvedő betegekben (n=9) a szildenafil (100 mg egyszeri adagja) nem okozott szignifikáns változásokat a látásvizsgálatok értékeiben (látásélesség, Amsler-rács, szimulált közlekedési fények színmegkülönböztetése, Humphrey-féle látótér és fotostressz vizsgálat). A szildenafil egyszeri 100 mg-s orális adagolása után egészséges önkéntesekben a spermiumok motilitásában és morfológiájában semmiféle változást nem észleltek. A klinikai vizsgálatok további adatai Klinikai vizsgálatok során több, mint 3000, 19-87 éves korú beteg részesült szildenafil kezelésben. Az alábbi betegcsoportok nagy arányban képviseltettek: idős korú (21%), magasvérnyomású (24%), diabetes mellitusban (16%), ischaemiás szívbetegségben vagy más cardiovascularis betegségben (14%), hyperlipidaemiában szenvedők (14%), gerincvelő-sérültek (6%), depressziósok (5%), transurethralis prostataresectio (TURP) utáni (5%), radikális prostatectomia utáni betegek (4%). Az alábbi csoportok nem voltak megfelelően reprezentálva, illetve ki voltak zárva: kismedencei sebészeti beavatkozás, ill. sugárkezelés után levő, súlyos vese-, ill. májkárosodásban, valamint bizonyos cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegek (lásd 4.3 fejezet). A fix dózisú vizsgálatokban a 25 mg-os dózissal kezelt betegek 62 %-a, az 50 mg-mal kezeltek 74 %-a, illetve a 100 mg-mal kezeltek 82 %-a jelzett javulást az erekcióban, szemben a placeboval kezelt csoport 25 %-ával. A kontrollált klinikai vizsgálatok során a szildenafil miatti gyógyszerelhagyások aránya alacsony volt, a placebóéhoz hasonló. Valamennyi vizsgálatot egybevetve, a szildenafillal kezelt betegek közül javulást észlelők megoszlása a következő volt: pszichogén erectilis dysfunctio (84%), kevert erectilis dysfunctio (77%), organikus erectilis dysfunctio (68%), idős korú (67%), diabetes mellitusos (59%), ischaemiás szívbetegség (69%), magasvérnyomás (68%), TURP után (61%), radikális prostatectomia után (43%), gerincvelősérülésben (83%), depresszióban (75%). A szildenafil biztonságossága és hatékonysága a hosszú távú vizsgálatok során is fennmaradt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A szildenafil rövid idő alatt felszívódik. A gyógyszert éhgyomorra, szájon át adva 30-120 percen (középértékben 60 percen) belül kialakul a maximális plazmaszint. Az abszolút orális biohasznosulás átlagértéke 41% (25-63%). A szildenafil per os adását követően a javasolt dózistartományban (25-100 mg) dózisfüggően változik az AUC és Cmax értéke. A szildenafilt étkezés közben bevéve csökken a felszívódás üteme; átlagosan 60 perccel nő a Tmax és átlagosan 29 %-kal csökken a Cmax értéke. Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil átlagos megoszlási térfogata (Vd) 105 liter, mely nagymértékű szöveti eloszlásra utal. A szildenafil átlagos maximális össz-plazmakoncentrációja egyszeri 100 mg-os adag szájon át történő adását követően kb. 440 ng/ml (CV 40 %). Mivel a szildenafil (és a vérben keringő legjelentősebb, N-dezmetil metabolitjának) 96 %-a kötődik plazmafehérjékhez, ez azt eredményezi, hogy a szildenafil átlagos maximális szabad plazmakoncentrációja 18 ng/ml (38 nM). A fehérjekötődés mértéke független a gyógyszer összkoncentrációtól. Egészséges önkénteseken, 100 mg-os, egyszeri dózisban alkalmazott szildenafil adása után 90 perccel a gyógyszeradag kevesebb mint 0,0002 %-a (átlagosan 188 ng) volt kimutatható az ejaculatumban. Metabolizmus A szildenafilt elsősorban a máj mikroszomális enzimrendszerének CYP3A4, kisebb mértékben a CYP2C9 izoenzimei metabolizálják. A szildenafil legjelentősebb keringő metabolitja N-demetilációval keletkezik. Ezen metabolit foszfodieszteráz-szelektivitási profilja hasonló a szildenafiléhoz; a PDE5-höz való in vitro affinitása pedig annak kb. 50 %-a. A metabolit plazmakoncentrációja a szildenafilénak kb. 40 %-a. Az N-dezmetil metabolit tovább bomlik, terminális felezési ideje kb. 4 óra. Elimináció A szildenafil teljes-test clearance-e 41 liter/óra; amely 3-5 órás terminális felezési időnek felel meg. A szájon át vagy intravénásan adott szildenafil metabolitok alakjában, elsősorban a széklettel (az alkalmazott dózis kb. 80 %-a), kisebb mértékben (az alkalmazott dózis kb. 13 %-a) a vizelettel ürül. Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban Idős betegek Idős (65 éves vagy idősebb), egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok során a szildenafil clearance-ének csökkenését észlelték, mely a szildenafil és annak aktív N-dezmetil metabolitja plazmakoncentrációinak kb. 90 %-os emelkedését okozta a fiatal (18-45 éves) egészséges önkénteseken mértekéhez képest. A plazma fehérje kötődés korral összefüggő különbségei miatt a szabad szildenafil koncentráció következményes emelkedése kb. 40 %. Veseelégtelenség Enyhe, ill. közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő önkénteseken végzett vizsgálatok során nem észlelték az egyszeri, 50 mg-os adagban, orálisan alkalmazott szildenafil farmakokinetikai jellemzőinek módosulását. Az N-dezmetil metabolit átlagos AUC és Cmax értéke 126 %, illetve 73 %-kal emelkedett az azonos korú, nem vesebeteg önkéntesek megfelelő adataihoz képest. Mégis, a vizsgálati egyének közötti nagymértékű variabilitás miatt ezek a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Súlyos veseelégtelenségben (kreatinin clearance <30 ml/perc) csökkent a szildenafil-clearance értéke, és a hasonló korú, nem vesebeteg önkéntesekhez képest 100 %-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), ill. 88 %-kal a Cmax értéke. Ráadásul az N-dezmetil metabolit AUC és Cmax értékei szignifikánsan emelkedtek, 79 %, illetve 200 %-kal. Májelégtelenség Enyhe, ill. középsúlyos májcirrhosisban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő önkénteseken a szildenafil-clearance csökkenését észlelték. Ennek következtében a hasonló korú, nem májbeteg önkéntesekhez képest 84 %-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), ill. 47 %-kal a Cmax értéke. Súlyosan károsodott májfunkciójú betegek esetében a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit nem tanulmányozták. 5.3 Preklinikai biztonságossági adatok A biztonságossági farmakológiai, ismételt adagolású toxikológiai, genotoxicitási, karcinogenitási, valamint reprodukciós toxicitási szokásos vizsgálatokból származó preklinikai adatok nem utaltak emberekre irányuló bármilyen veszélyre. Csomagolás6.5 Csomagolás (jellege, anyaga, kiszerelési egységek) Viagra 25 mg tabletta: 4 tabl. Aclar/alumínium bliszterben, faltkartonban. Viagra 50 mg tabletta: 4 tabl., ill. 8 tabl. Aclar/alumínium bliszterben, faltkartonban Viagra 100 mg tabletta: 4 tabl. Ill. 8 tabl. Aclar/alumínium-bliszterben, faltkartonban Nem minden csomagolási egység kerül forgalomba. 6.6 A készítmény felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások Megjegyzés X (egy kereszt) Kiadhatóság: Vényre kiadható gyógyszer (II. csoport) (lásd 4.4.1) 6.4 Különleges tárolási előírás Legfeljebb 30 °C-on, nedvességtől védve, az eredeti csomagolásban tartandó. 6.3 Lejárati idő 5 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Kft, Budapest Várandósság,szopt.4.6 Alkalmazása terhesség és a szoptatás alatt A Viagra nők kezelésére nem javallt. A patkányokon és nyulakon, per os adott szildenafillal végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek releváns nemkívánatos hatást. | 
