Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Perindopril Actavis 4 mg tabletta: fehér, hosszúkás, oldalsó bemetszéssel ellátott tabletta, egyik oldalán 'PP', másik oldalán '4' jelzéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Perindopril Actavis 8 mg tabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán 'PP', másik oldalán '8' jelzéssel ellátott tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Perindopril Actavis 4 mg tabletta: 4 mg perindopril-terc-butilamint tartalmaz tablettánként, ami 3,338 mg perindoprillal egyenértékű. Ismert hatású segédanyag: 62,78 mg laktóz-monohidrát tablettánként. Perindopril Actavis 8 mg tabletta: 8 mg perindopril-terc-butilamint tartalmaz tablettánként, ami 6,676 mg perindoprillal egyenértékű. Ismert hatású segédanyag: 125,56 mg laktóz-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hidrofób kolloid szilícium-dioxid Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia: Hypertonia kezelése. Kizárólag a 4 mg hatáserősségre vonatkozóan: Szívelégtelenség: Tüneteket okozó szívelégtelenség kezelése. Stabil koszorúér-betegség: Cardialis események kockázatának csökkentése azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében myocardialis infarctus és/vagy revascularisatio szerepel. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagot egyénre szabottan kell beállítani, a beteg profiljának (lásd 4.4 pont) és a kezelésre adott vérnyomásválasznak megfelelően. Hypertonia A Perindopril Actavis monoterápiában, vagy egyéb osztályba tartozó antihipertenzív szerekkel kombinálva is alkalmazható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). A javasolt kezdő dózis 4 mg naponta egyszer, reggel bevéve. Azok a betegek, akinél a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer nagymértékben aktivált állapotban van (különösen renovascularis hypertonia, só- és/vagy folyadékhiányos állapot, cardialis dekompenzáció vagy súlyos hypertonia esetén) a kezdeti adag bevétele után súlyos vérnyomásesést tapasztalhatnak. Ezen betegek számára 2 mg-os kezdő dózis, továbbá a kezelés kezdeti szakában orvosi ellenőrzés javasolt. Egy hónapos kezelés után a gyógyszer adagja napi egyszer 8 mg-ra emelhető. A perindopril-kezelés elindítását követően tüneteket okozó hypotonia jelentkezhet, ami nagyobb valószínűséggel következhet be az egyidejűleg diuretikumokkal is kezelt betegeknél. Ilyen esetekben óvatosság ajánlott, mivel ezek a betegek folyadék- és/vagy sóhiányos állapotban lehetnek. Ahol ez lehetséges, a diuretikum alkalmazását a perindopril-kezelés előtt 2-3 nappal fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknél a diuretikum felfüggesztése nem lehetséges, a perindopril-kezelést 2 mg-os dózissal kell kezdeni. A veseműködést és a szérum káliumszintet monitorozni kell. A továbbiakban a Perindopril Actavis adagolását a vérnyomásválasznak megfelelően kell beállítani. Amennyiben az szükséges, a diuretikus kezelést is újra lehet indítani. Idős betegeknél a kezelést 2 mg-os kezdő dózissal kell kezdeni, amit egy hónap után fokozatosan 4 mg-ra, majd a vesefunkcióktól függően szükség szerint napi 8 mg-ra lehet emelni (lásd az alábbi táblázatot). Kizárólag a 4 mg hatáserősségre vonatkozóan: Tüneteket okozó szívelégtelenség Amennyiben a Perindopril Actavis-t a vele általánosan együtt adott nem-káliummegtakarító diuretikumokkal, és/vagy digoxinnal és/vagy béta-blokkolókkal kombinációban alkalmazzák, a kezelést szoros orvosi felügyelet alatt, reggel bevett 2 mg-os dózissal javasolt elindítani. Ez a dózis 2 hét után napi egyszer 4 mg-ra emelhető, ha ezt a beteg jól tolerálja. A dózis beállítását a beteg egyéni klinikai válasza alapján kell végezni. Súlyos szívelégtelenségben és egyéb, magas kockázati csoportba sorolt betegeknél (vesekárosodásban szenvedő és elektrolitzavarokra hajlamos betegeknél, továbbá az egyidejűleg diuretikumot és/vagy értágítót kapó betegeknél), a kezelést szoros felügyelet alatt kell elindítani (lásd 4.4 pont). Tüneteket okozó hypotonia magas kockázata esetén, pl. hyponatraemiával társuló vagy anélküli sóhiányban, hypovolaemiában, intenzív diuretikum kezelés során, a perindopril-kezelés megkezdése előtt lehetőleg rendezni kell ezeket az állapotokat. A vérnyomást, a vesefunkciókat és a szérum káliumszintet szoros ellenőrzés alatt kell tartani mind a perindoprillal végzett kezelés előtt, mind a terápia alatt (lásd 4.4 pont). Stabil koszorúér-betegség: A Perindopril Actavis-t naponta egyszer 4 mg-os dózissal kell elkezdeni, amit két hétig kell folytatni, majd a dózis napi 8 mg-ra emelhető a vesefunkciótól függően, illetve akkor, ha a beteg jól tűrte a 4 mg-os adagot. Idős betegeknek naponta egyszer 2 mg-ot kell kapniuk egy héten keresztül, majd naponta egyszer 4 mg-ot a következő héten, mielőtt a dózist a veseműködéstől függően napi egyszer 8 mg-ra emelnék (lásd 1. táblázat - Dózismódosítás vesekárosodásban). Az adag emelése csak akkor lehetséges, ha az előzőleg alkalmazott alacsonyabb dózist a beteg jól tűrte. Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek: Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni az alábbi, 1. táblázat alapján. 1. táblázat: Az adagolás módosítása vesekárosodásban. Kreatinin-clearance (ml/perc) Javasolt dózis ClKr ? 60 4 mg/nap 30 < ClKr < 60 2 mg/nap 15 < ClKr < 30 2 mg másodnaponként Hemodialízis-kezelés alatt álló betegek* ClKr < 15 2 mg a dialízis napján * A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc. Hemodialízis-kezelésben részesülő betegeknek a szükséges dózist a dialízis után kell bevenniük. Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont) Gyermekek és serdülők A Perindopril Actavis biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. A jelenleg hozzáférhető adatok az 5.1 pontban kerülnek ismertetésre, adagolási javaslat azonban nem adható. Ezért alkalmazása gyermekeknél, valamint serdülőknél nem javasolt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Perindopril Actavis tablettát naponta egyszer, reggel, étkezés előtt javasolt bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, bármely más ACE-gátlóval vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema az anamnézisben. - Örökletes vagy idiopathiás angiooedema. - Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). - A Perindopril Actavis egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). - Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont). - Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont). - Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egy működő vese esetén (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Stabil koszorúér-betegség Amennyiben a perindopril-kezelés első hónapjában (akár súlyos, akár nem súlyos) instabil angina pectoris epizód jelentkezik, a kezelés csak az előny/kockázat gondos mérlegelése után folytatható. Hypotonia Az ACE-gátlók vérnyomásesést okozhatnak. Szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegnél ritkán fordul elő tüneteket okozó hypotonia, ami nagyobb valószínűséggel jelentkezik diuretikum-kezelés, sószegény étrend, dialízis, hasmenés vagy hányás miatti hypovolaemiában, illetve súlyos, reninfüggő hypertoniában szenvedő betegek esetében (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tünetekkel járó, veseelégtelenséggel vagy anélkül kialakult szívelégtelenségben ugyancsak észleltek tünetekkel járó hypotoniát. Ez leginkább a súlyosabb fokú, és emiatt nagy dózisú kacsdiuretikummal kezelt, hyponatraemiával és funkcionális vesekárosodással járó szívelégtelenségben jelentkezik. Tünetekkel járó hypotonia fokozott kockázatának kitett betegeknél gondos orvosi felügyelettel kell elkezdeni a kezelést, illetve elvégezni a dózismódosítást (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hasonló megfontolások vonatkoznak az ischaemiás szívbetegségben és agyi érbetegségben szenvedő betegre, akiknél a túlzott mértékű vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis történést idézhet elő. Hypotonia jelentkezésekor a beteget hanyatt kell fektetni és szükség esetén 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatot kell adni intravénás infúzióban. A múló jellegű hypotoniás válasz nem ellenjavallata a további kezelésnek, ami már általában problémamentesen végezhető a vérnyomás volumenpótlást követő emelkedése után. Egyes pangásos szívelégtelenségben szenvedő normotenziós vagy alacsony vérnyomású betegek szisztémás vérnyomása a perindopril hatására tovább csökkenhet. Erre a hatásra számítani lehet, bekövetkezése általában nem indokolja a kezelés abbahagyását. Ha a hypotonia tüneteket okoz, szükségessé válhat a perindopril adagjának csökkentése vagy alkalmazásának megszakítása. Aorta- és mitrális billentyű-stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia Más ACE-gátlókhoz hasonlóan, a mitrális billentyű stenosisa, valamint a bal kamra kiáramlási pályájának obstrukciója esetén (pl. aortastenosisban, hypertrophiás cardiomyopathiában) a perindoprilt is körültekintően kell alkalmazni. Vesekárosodás Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) a perindopril kezdő adagját a kreatinin-clearance-nek megfelelően (lásd 4.2 pont), majd ezt követően a beteg kezelésre adott válasza alapján kell megszabni. Ezeknél a betegeknél a kreatinin- és káliumszint rutinszerű monitorozása az elfogadott orvosi gyakorlat része (lásd 4.8 pont). Tünetekkel járó szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelés elindítása után jelentkező hypotonia tovább súlyosbíthatja a vesefunkció-károsodást. Akut, általában reverzíbilis veseelégtelenség kialakulásáról is beszámoltak ilyen esetekben. Néhány bilateralis arteria renalis stenosisban vagy szoliter vese artériájának stenosisában szenvedő betegnél az ACE-gátló-kezelés a vér karbamid- és a szérum kreatinin szintjének emelkedését eredményezte, melyek általában reverzíbilisnek bizonyultak a kezelés felfüggesztésekor. Ennek bekövetkezte főként meglévő veseelégtelenség esetén valószínű. Amennyiben renovascularis hypertonia is jelen van, fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának kockázata. Ezen betegek kezelését gondos orvosi felügyelet mellett, kis dózissal kell elkezdeni, majd óvatos dózistitrálással lehet folytatni. Mivel a fenti rendellenességek kialakulásához a diuretikum-kezelés is hozzájárulhat, ennek alkalmazását a perindopril-kezelés első heteiben fel kell függeszteni és ellenőrizni kell a veseműködést. Egyes, a veseerek kimutatható betegségében nem szenvedő hypertoniás betegeknél a vér karbamid- és a szérum kreatinin szintjének általában kismértékű és átmeneti emelkedését figyelték meg, különösen, ha a perindoprilt diuretikummal adták együtt. Ez nagyobb eséllyel jelentkezik régebb óta fennálló vesekárosodásban. Szükségessé válhat a diuretikum és/vagy a perindopril adagjának csökkentése és/vagy elhagyása. Hemodialízis-kezelésben részesülő betegek Az ún. "high flux" membránokkal hemodializált és egyidejűleg ACE-gátlóval kezelt betegeknél anaphylactoid reakciókról számoltak be. Ezeknél a betegeknél megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy más osztályba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása. Vesetranszplantáció Közelmúltban veseátültetésen átesett betegek perindopril-kezelésével kapcsolatosan nincsenek tapasztalatok. Renovascularis hypertonia Azoknál a betegeknél, akiknél kétoldali arteria renalis stenosis, vagy az egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkülete áll fenn, az ACE-gátlóval történő kezelés fokozza a súlyos hypotensio és a veseelégtelenség rizikóját (lásd 4.3 pont). A diuretikum-kezelés súlyosbító tényező lehet. Akár egyoldali veseartéria-szűkület esetén is csökkenhet a vesefunkció, a szérum kreatinin kisebb eltérése mellett. Hiperszenzitivitás/ angiooedema Ritkán az ACE-gátlókkal, így a perindoprillal kezelt betegeknél is beszámoltak az arc, a végtagok, az ajkak, a nyálkahártyák, a nyelv, garat és/vagy a gége angiooedemájáról (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés bármely szakaszában bekövetkezhet. Ilyen esetekben a perindopril alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, a beteget megfelelő monitorozás alá kell helyezni, és a tünetek teljes megszűnéséig megfigyelés alatt kell tartani. Az arcra és az ajkakra korlátozódó duzzanat általában minden külön kezelés nélkül visszafejlődik, bár az antihisztaminok hasznosnak bizonyultak a tünetek enyhítésében. A gégeödémával társuló angiooedema végzetes is lehet. A nagy valószínűséggel légúti elzáródást okozó nyelv-, garat- vagy gégeduzzanat bekövetkeztekor azonnali sürgősségi beavatkozás szükséges. Ebbe beletartozhat adrenalin alkalmazása és/vagy a légutak átjárhatóságának biztosítása. A beteget a tünetek teljes és végleges megszűnéséig gondos orvosi felügyelet alatt kell tartani. Azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátló-kezeléstől függetlenül is előfordult már angiooedema, az ACE-gátló alkalmazása növelheti az angiooedema előfordulásának kockázatát (lásd 4.3 pont). ACE-gátlóval kezelt betegeknél ritkán intestinalis angiooedemáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom jelentkezett (émelygéssel, hányással vagy ezek nélkül). Bizonyos esetekben nem előzte meg a tüneteket facialis angiooedema és a C-1-észteráz-szint normális volt. Az angiooedema diagnózisához CT- vagy ultrahangvizsgálat vagy sebészi feltárás vezetett és a tünetek elmúltak az ACE-gátló-kezelés leállítását követően. ACE-gátló-terápiában részesülő betegeknél jelentkező hasi fájdalom differenciál-diagnózisakor figyelembe kell venni az intestinalis angiooedema lehetőségét is. A perindopril szakubitril/valzartánnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont). Az ACE-gátlók NEP-inhibitorokkal (pl. racekadotrillal), mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Anaphylactoid reakciók alacsony sűrűségű lipoprotein- (LDL) aferezis alatt ACE-gátló-kezelésben részesülő betegek dextrán-szulfáttal végzett alacsony sűrűségű lipoprotein-aferezise során ritkán életet veszélyeztető anaphylactoid reakcióról számoltak be. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha az aferezis előtt átmenetileg felfüggesztették az ACE-gátló kezelést. Deszenzibilizálás közben fellépő anaphylaxiás reakciók ACE-gátlót szedő betegeknél a (pl. hymenoptera méreggel végzett) deszenzibilizáló kezelés során anaphylactoid reakciókat észleltek. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók elkerülhetőek voltak, ha az ACE-gátló-kezelést átmenetileg szüneteltették, míg az ACE-gátló véletlen újbóli alkalmazása esetén ismét jelentkeztek. Májelégtelenség Az ACE-gátlóval végzett kezelés ritkán cholestasisos sárgasággal kezdődő és fulmináns májnekrózissá fokozódó, (esetenként) halálos kimenetelű szindróma bekövetkeztével volt összefüggésbe hozható. A szindróma mechanizmusa nem tisztázott. Azoknál a betegeknél, akiknél az ACE-gátló-kezelés során sárgaság alakul ki vagy a májenzim-értékek nagymértékben emelkednek, az ACE-gátló-terápiát le kell állítani és a beteg állapotát megfelelő orvosi felügyelettel kell nyomon követni (lásd 4.8 pont). Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia Neutropeniát/agranuocytosist, thrombocytopeniát és anaemiát írtak le az ACE-gátlóval kezelt betegeknél. Normál veseműködésű, egyéb szövődményektől mentes betegeknél ritkán jelentkezik neutropenia. A perindoprilt csak rendkívül körültekintően szabad alkalmazni kollagén-érbetegségben szenvedőknél, immunszuppresszív-kezelésben részesülőknél, allopurinollal vagy prokainamiddal kezelt betegeknél, illetve ezen komplikációkhoz vezető tényezők kombinációja esetén, különösen már előzőleg fennálló károsodott veseműködésben. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések is kialakultak, melyek egyes esetekben intenzív antibiotikus kezelésre sem reagáltak. Ezen betegek perindopril-kezelésekor a fehérvérsejtszám gyakori ellenőrzése ajánlott, és a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a fertőzés bármely jelére (pl. torokfájás, láz) keresse fel orvosát. Rassz Az ACE-gátlók feketebőrű betegeknél sűrűbben idéznek elő angiooedemát, mint a nem-feketebőrűeknél. Az egyéb ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril is kevésbé hatékony vérnyomáscsökkentőnek bizonyulhat feketebőrű egyéneknél, mint a nem-feketebőrűeknél, aminek oka feltehetően a feketebőrű hypertoniás betegek populációjában magasabb arányban előforduló alacsony plazma reninszintű állapot. Köhögés Az ACE-gátlók alkalmazásával kapcsolatosan köhögésről is beszámoltak. Ez jellegzetesen száraz, tartós és az ACE-gátló elhagyásakor megszűnő köhögés. A köhögés differenciáldiagnózisa során az ACE-gátló mellékhatásaként fellépő köhögést is számításba kell venni. Műtét/anesztézia Jelentős műtéti beavatkozás vagy vérnyomáscsökkenést okozó szerekkel végzett anesztézia során a perindopril gátolhatja a renin-felszabadulás által kiváltott kompenzációs angiotenzin II-képződést. A műtét előtt egy nappal a perindopril-kezelést fel kell függeszteni. Ha vélhetően az előbbi mechanizmus miatt mégis hypotonia alakul ki, ezt volumenpótlással lehet korrigálni. Hyperkalaemia ACE-gátló- (mint például perindopril) kezelésben részesülő betegeknél a szérum káliumszint emelkedését észlelték. Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata fokozott azokban a betegekben, akiknél az alábbi betegségek vagy állapotok állnak fenn: veseelégtelenség, a vesefunkció károsodása, időskor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens fertőzések, különösen fokozott dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis, továbbá káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló készítmények vagy káliumtartalmú sópótlók egyidejű alkalmazása, valamint más, a szérum káliumszintet emelő gyógyszerek (például heparin, ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol) és különösképpen az aldoszteron-antagonisták, illetve az angiotenzinreceptor-blokkolók egyidejű alkalmazása. Káliumpótló készítmények, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók használata - különösen vesefunkció-károsodás esetén - a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha halálos kimenetelű ritmuszavarokat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá, a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Amennyiben a fent említett gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás szükséges, akkor óvatosan és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni őket (lásd 4.5 pont). Diabeteses betegek Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegeknél az ACE-gátló-kezelés első hónapjában gondosan ellenőrizni kell a vércukorszint-beállítás hatékonyságát (lásd 4.5 pont). Lítium Perindopril és lítium kombinációja általában nem javasolt (lásd 4.5 pont). Káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók A perindopril és a káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók együttes szedése általában nem javasolt (lásd 4.5 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és a csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Primaer hyperaldosteronismus Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért a készítmény alkalmazása nem javasolt. Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Segédanyag(ok) Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz- hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A perindoprilnak nincs közvetlen hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre, de egyes betegeknél előfordulhatnak az alacsony vérnyomásra adott eltérő egyéni reakciók, főleg a kezelés kezdetén vagy más antihipertenzív gyógyszerrel történő együttes adagolás esetén. Fentiek miatt a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek gyengülhetnek. 4.9 Túladagolás Humán túladagolásról csupán korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Az ACE-gátlók túladagolásával összefüggő tünet lehet többek között a hypotonia, cardiovascularis shock, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. A túladagolás kezelésére intravénás infúzióban alkalmazott 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldat javasolt. Hypotonia bekövetkeztekor a beteget antishock-fektetésben kell elhelyezni. Ha rendelkezésre áll, mérlegelhető angiotenzin II infúzió és/vagy katekolaminok intravénás adása. A perindopril a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker bevezetése javasolt. A beteg vitális paramétereit, a szérum elektrolitok és a kreatinin szintjeit folyamatosan monitorozni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril-kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: aliszkirén, káliumtartalmú készítmények, káliummegtakarító vízhajtók (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek, mint például a ciklosporin vagy a takrolimusz, valamint a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumhoz, mint például az amilorid, hasonló hatást fejt ki. Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Együttadásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Aliszkirén Diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott. Extrakorporális kezelések Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása. Együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont) Aliszkirén Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott. ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-antagonista együttadása Szakirodalomban leírták, hogy igazolt atheroscleroticus megbetegedésben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-antagonista együttadásához gyakrabban társul hypotensio, ájulás, hyperkalaemia és romló vesefunkció (ide értve az akut veseelégtelenséget), egy önmagában alkalmazott renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerrel összehasonlítva. A kettős blokád (például ACE-gátló adása angiotenzin II-receptor-antagonistához) egyedileg meghatározott esetekre korlátozandó a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szigorú monitorozása mellett (lásd 4.4 pont). Esztramusztin Fennáll bizonyos mellékhatások, például az angioneuroticus oedema (angiooedema) fokozott kockázata. Káliummegtakarító diuretikumok (például triamteren, amilorid), káliumsók Hyperkalaemia (akár halálos kimenetellel), főleg károsodott veseműködés fennállása esetén (additív hyperkalaemizáló hatás). Nem javasolt a perindoprilt a fenti gyógyszerekkel kombinálni (lásd 4.4 pont). Amennyiben mégis szükség van ezen gyógyszerek együttes adására, ezt a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett, fokozott óvatossággal kell tenni. A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább. Lítium Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a lítium szérumszintjének és toxicitásának reverzíbilis emelkedéséről számoltak be. A perindopril és a lítium együttes alkalmazása nem javallt, de ha mégis elkerülhetetlen, akkor gondosan monitorozni kell a szérum lítiumszintjét (lásd 4.4 pont). Körültekintést igénylő egyidejű alkalmazás Antidiabetikimok (inzulin, orális vércukorszint-csökkentő szerek) Epidemiológia vizsgálatok arra utalnak, hogy ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulinok, orális vércukorszint-csökkentő szerek) egyidejű alkalmazása a vércukorcsökkentő hatás fokozódását idézheti elő, ami a hypoglykaemia kockázatával jár együtt. Úgy tűnik, hogy ez a jelenség nagyobb valószínűséggel fordul elő a kombinált kezelés első hetében, illetve olyan betegeknél, akik vesekárosodásban szenvednek. Baklofén Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás. Monitorozni kell a vérnyomást, és szükség esetén módosítani kell a vérnyomáscsökkentő adagolását. Nem-káliummegtakarító diuretikumok Az ACE-gátló-kezelés elindítása után a diuretikumokat szedő betegek - elsősorban azok, akik volumen- és/vagy sóhiányban szenvednek - nagymértékű vérnyomáscsökkenést tapasztalhatnak. A hypotoniás hatások előfordulása csökkenthető a diuretikum leállításával, a kezelés előtt a volumen- vagy a sóbevitel növelésével, valamint a perindopril alacsony, illetve fokozatosan emelkedő adagjainak alkalmazásával. Artériás hypertoniában, amikor az előzetes diuretikus terápia só-/volumenhiányt okozhatott, akkor vagy a diuretikumot kell leállítani az ACE-gátló elindítása előtt, amely esetben később ismét el lehet kezdeni a nem-káliummegtakarító diuretikum adását, vagy az ACE-gátlót először alacsony dózisban kell alkalmazni, és az adagot fokozatosan kell emelni. Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenségben, az ACE-gátlót nagyon alacsony dózissal kell kezdeni, az együtt adott, nem-káliummegtakarító diuretikum adagjának esetleges csökkentése után. Minden esetben monitorozni kell a vesefunkciót (kreatininszint) az ACE-gátló -ezelés első heteiben. Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton) Napi 12,5-50 mg eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátlók: Az olyan szívelégtelenségben szenvedő betegek (NYHA II-IV.) esetében, akiknél az ejekciós frakció < 40%, és akiket már kezelnek ACE-gátlókkal és kacsdiuretikumokkal, fennáll az akár halálos kimenetelű hyperkalaemia veszélye, különösen ha nem tartják be a kombinációra vonatkozó adagolási útmutatásokat. A kombinációs kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a hyperkalaemia és a vesekárosodás fennállását. Ajánlott a kálium- és kreatininszint szoros monitorozása, a kezelés első hónapjában hetente, majd havonta. Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), beleértve az acetilszalicilsavat is ? 3 g/nap dózisban ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátlók (pl. gyulladáscsökkentő dózisban adott acetilszalicilsav, COX-2-inhibitorok, és nem-szelektív NSAID-ok) együttes alkalmazása esetén előfordulhat az antihipertenzív hatás gyengülése. ACE-gátlók és NSAID-ok együttes adása a vesefunkció-romlásának (ideértve az akut veseelégtelenség és a szérum káliumszint emelkedésének lehetőségét is) fokozott kockázatával járhat főleg olyan betegeknél, akiknek a kezelést megelőzően is beszűkült volt a vesefunkciójuk. A kombinációt fokozott óvatossággal kell adni, különösen idős betegek esetén. A betegeket megfelelően kell hidratálni, továbbá a vesefunkciók ellenőrzése ajánlott a kezelés kezdetekor és azt követően rendszeresen. Bizonyos fokú körültekintést igénylő egyidejű alkalmazás Vérnyomáscsökkentők és értágítók E szerek egyidejű alkalmazása fokozhatja a perindopril vérnyomáscsökkentő hatását. A nitroglicerin és más nitrát-készítmények vagy egyéb értágítók együttes adása tovább csökkentheti a vérnyomást. Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok Az ACE-gátlók bizonyos anesztetikumokkal, triciklusos antidepresszánsokkal és antipszichotikumokkal együtt adva további vérnyomáscsökkentést idézhetnek elő (lásd 4.4 pont). Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Arany Nitritoid reakciókról (melynek tünetei az arc kipirulása, émelygés, hányás, hypotonia) számoltak be parenterális aranykészítmények (nátrium-aurotiomaleát) és ACE-gátlók, többek között a perindopril együttes adagolása esetén. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A perindopril biztonságossági profilja megfelel az ACE-gátlók biztonságossági profiljának. A perindopril klinikai vizsgálatokban észlelt és a megfigyelések szerinti leggyakoribb mellékhatásai a következők: szédülés, fejfájás, paraesthesia, vertigo, látászavarok, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, dysgeusia, dyspepsia, hányinger, hányás, pruritis, bőrkiütés, izomgörcsök és asthenia. A mellékhatások táblázatos felsorolása A perindopril-kezelés kapcsán a klinikai vizsgálatok alatt és a forgalomba hozatalt követően az alábbi mellékhatásokat figyelték meg és csoportosították a következő gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA - szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Eosinophilia Nem gyakori* Agranulocytosis vagy pancytopenia Nagyon ritka A hemoglobinszint és a hematokritérték csökkenése Nagyon ritka Leukopenia/neutropenia Nagyon ritka Haemolyticus anaemia örökletes G-6PDH-hiányban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Thrombocytopenia Nagyon ritka Endokrinológiai betegségek és tünetek Nem megfelelő antidiuretikus hormon elválasztás szindróma (SIADH) Ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglycaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont) Nem gyakori* Hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik (lásd 4.4 pont) Nem gyakori* Hyponatraemia Nem gyakori* Pszichiátriai kórképek Hangulatzavarok Nem gyakori Alvászavarok Nem gyakori Depresszió Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori Fejfájás Gyakori Paresthaesia Gyakori Vertigo Gyakori Somnolentia Nem gyakori* Syncope Nem gyakori* Zavartság Nagyon ritka Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarok Gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Nem gyakori* Tachycardia Nem gyakori* Angina pectoris (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Arrhythmia Nagyon ritka Myocardialis infarctus, a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Érbetegségek és tünetek Hypotensio és hypotensio okozta következmények. Gyakori Vasculitis Nem gyakori* Stroke a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Raynaud-jelenség Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Gyakori Dyspnoe Gyakori Bronchospasmus Nem gyakori Eosinophil pneumonia Nagyon ritka Rhinitis Nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom Gyakori Székrekedés Gyakori Hasmenés Gyakori Dysgeusia Gyakori Dyspepsia Gyakori Nausea Gyakori Hányás Gyakori Szájszárazság Nem gyakori Pancreatitis Nagyon ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Cytolyticus vagy cholestaticus hepatitis (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus Gyakori Bőrkiütés Gyakori Urticaria (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, glottis és/vagy larynx angiooedemája (lásd 4.4 pont). Nem gyakori Fényérzékenységi reakciók Nem gyakori* Pemphigoid Nem gyakori* Túlzott verejtékezés Nem gyakori A psoriasis súlyosbodása Ritka* Erythema multiforme Nagyon ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Gyakori Arthralgia Nem gyakori* Myalgia Nem gyakori* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseelégtelenség Nem gyakori Anuria/oliguria Ritka Akut veseelégtelenség Ritka A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Gyakori Mellkasi fájdalom Nem gyakori* Rossz közérzet Nem gyakori* Perifériás ödéma Nem gyakori* Láz Nem gyakori* Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Karbamidszint-emelkedés a vérben Nem gyakori* Kreatininszint-emelkedés a vérben Nem gyakori* Bilirubinszint-emelkedése a vérben Ritka Májenzimszint-emelkedés Ritka Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Elesés Nem gyakori* *A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva. Klinikai vizsgálatok Az EUROPA vizsgálat randomizációs időszaka alatt csak a súlyos mellékhatásokat gyújtötték össze. Súlyos mellékhatások csupán kevés betegnél jelentkeztek: a perindoprillal kezelt 6122 beteg közül 16-nál (0,3%), a placebót kapó 6107 beteg közül 12-nél (0,2%). A perindoprilcsoportban 6 betegnél hypotonia, 3 betegnél angiooedema és 1 betegnél hirtelen szívmegállás következett be. Köhögés, hypotonia vagy a perindoprillal szemben fellépő egyéb intolerancia miatt több beteg hagyta abba a kezelést a perindopril-, mint a placebocsoportban, sorrendben 6,0% (n = 366) versus 2,1% (n = 129). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-inhibitorok önmagukban, perindopril ATC kód: C09A A04 Hatásmechanizmus A perindopril az angiotenzin I - angiotenzin II átalakulást katalizáló enzim (angiotenzin-konvertáló enzim [ACE]) gátlószere. A konvertáló enzim vagy kináz egy exopeptidáz, amely lehetővé teszi az angiotenzin I átalakulását a vazokonstriktor hatású angiotenzin II-vé, ugyanakkor a vazodilatátor hatású bradikinint inaktív heptapeptiddé bontja. Az ACE-gátlás eredményeként csökken az angiotenzin II szintje a plazmában, melynek következtében fokozódik a plazma reninaktivitása (a renin-felszabadulás negatív visszacsatolásának gátlásán keresztül) és csökken az aldoszteron-szekréció is. Mivel az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE-gátlás egyben a szisztémásan keringő és lokális kallikrein-kinin rendszer fokozott működését is előidézi (és ezzel kiváltja a prosztaglandin rendszer aktiválódását). Valószínűleg ez a mechanizmus is hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, és részben felelős bizonyos mellékhatásokért (pl. köhögés). A perindopril aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül hat. Az egyéb metabolitok in vitro nem mutatnak ACE-gátló hatást. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hypertonia A perindopril a hypertonia mindegyik fokozatában (enyhe, középsúlyos és súlyos) hatékony, továbbá a szisztolés és a diasztolés vérnyomást mindfekvő, mind álló helyzetben egyaránt csökkenti. A perindopril a perifériás vascularis ellenállás csökkentésével csökkenti a vérnyomást. Ennek következtében a perifériás véráramlás a pulzusszám változása nélkül nő. A vese vérátáramlása többnyire fokozódik, míg a glomerulus filtrációs ráta (GFR) változatlan marad. Egyszeri dózis beadását követően a vérnyomáscsökkentő hatás 4-6 óra múlva éri el maximumát és legalább 24 órán át fennmarad: a maradékhatás a csúcshatás mintegy 87-100%-a. A vérnyomáscsökkenés gyorsan bekövetkezik. A kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónapon belül normalizálódik, és tachyphylaxis nélkül is fennmarad. A kezelés megszakítása nem vezet "rebound" hatáshoz. A perindopril csökkenti a balkamra-hypertrophiát. Emberben a perindopril igazoltan értágító hatású. Javítja a nagy artériák rugalmasságát és csökkenti a kis artériák media-lumen arányát. Adjuváns terápiában a tiazid-diuretikum és a perindopril vérnyomáscsökkentő hatása additív típusú szinergiát mutat. Az ACE-gátló és tiazid kombinációja csökkenti a diuretikum-kezelés mellékhatásaként jelentkező hypokalaemia kockázatát. Kizárólag a 4 mg hatáserősségre vonatkozóan: Szívelégtelenség A perindopril az elő- és utóterhelés mérséklésén keresztül csökkenti a szív terhelését. Szívelégtelenségben szenvedő betegek vizsgálata az alábbiakat bizonyította: - csökkent a bal- és jobbkamrai töltőnyomás; - csökkent a teljes perifériás vaszkuláris ellenállás; - fokozódott a szív teljesítménye és javult a cardialis index. Összehasonlító vizsgálatokban az enyhe-közepesen súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknek adott első 2 mg-os perindopril adag a placebóhoz képest nem eredményezett szignifikáns vérnyomáscsökkenést. Stabil koszorúér-betegségben szenvedők Az EUROPA egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt. Tizenkétezer-kettőszáztizennyolc (12 218), 18 évnél idősebb beteget vontak be a vizsgálatba, akik 8 mg perindoprilt (n = 6110) vagy placebót (n = 6108) szedő csoportokba randomizáltak. A vizsgálati populációban a koszorúér-betegség bizonyított volt, szívelégtelenségre utaló klinikai tünetek nélkül. Összességében a betegek 90%-ának volt korábban myocardialis infarctusa és/vagy koszorúér-revaszkularizációja. A legtöbb beteg a vizsgálati gyógyszerelést a hagyományos terápián felül kapta, amelyek között thrombocyta-aggregáció-gátlók, lipidszint-csökkentők és béta-blokkolók szerepeltek. Az elsődleges hatékonysági kritérium összetevői a cardiovascularis eredetű mortalitás, a nem-halálos myocardialis infarctus és/vagy a sikeres újraélesztéssel végződő szívmegállás voltak. A napi egyszer alkalmazott 8 mg perindopril-kezelés szignifikáns, 1,9%-os abszolút csökkenést eredményezett az elsődleges végpontban, ami 20%-os (95%-os CI: 9,4-28,6; p < 0,001) relatív kockázatcsökkenéssel volt ekvivalens. Azoknál a betegeknél, akiknél myocardialis infarctus és/vagy revaszkularizáció szerepelt a kórelőzményben, az abszolút csökkenés 2,2% volt, ami 22,4% relatív kockázatcsökkenésnek (RRR) felel meg (95%-os CI: 12,0-31,6; p < 0,001) az elsődleges végpont tekintetében a placebóhoz képest. Gyermekek és serdülők A perindopril biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Egy nyílt végű, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban, melybe 62 hypertoniás, 2-15 éves kor közötti gyermeket és serdülőt vontak be, akiknek glomerulus filtrációs rátája > 30 ml/perc/1,73 m2 volt, a betegek átlagosan 0,07 mg/ttkg perindopril adagot kaptak. Az adagot egyénre szabottan állapították meg, a beteg profilja és a kezelés eredményeként elért vérnyomáscsökkenés alapján, ami 0,135 mg/ttkg/nap maximális dózist jelentett. 59 beteg fejezte be a három hónapos kezelési periódust, és 36 beteg fejezte be a vizsgálat kiterjesztett periódusát, ugyanis a betegeket legalább 24 hónapon keresztül követték nyomon (a vizsgálat átlagos ideje: 44 hónap). Az előzőleg vérnyomáscsökkentő kezelésben részesült betegeknél a szisztolés és diasztolés vérnyomás stabil maradt a beválasztástól az utolsó értékelésig, és csökkent azoknál a betegeknél, akik még nem kaptak vérnyomáscsökkentő kezelést. A gyermekek több mint 75%-ánál a szisztolés és diasztolés vérnyomás a legutolsó mérésnél tapasztalt érték 95%-a alatt maradt. A biztonságosság a perindopril ismert biztonságossági profiljának megfelelő volt. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádját értékelő klinikai vizsgálati adatok Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os adagolást követően a perindopril gyorsan felszívódik, plazma csúcskoncentrációját 1 órán belül eléri. A perindopril felezési ideje a plazmában 1 óra. A perindopril egy prodrug. Az alkalmazott perindopril adag 27%-a jut be a véráramba aktív metabolit, azaz perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül még öt másik metabolit is képződik, de ezek mindegyike inaktív. A perindoprilát plazma csúcskoncentrációja kb. 3-4 óra alatt alakul ki. Mivel a táplálékfogyasztás csökkenti a perindoprillá történő átalakulást és ennélfogva a biohasznosulást is, a perindopril-terc-butil-amint szájon át napi egyszeri adagban, reggel, étkezés előtt kell alkalmazni. A perindopril adagja és plazmában mért expozíciója között lineáris összefüggést mutattak ki. Eloszlás Az eloszlási térfogat mintegy 0,2 l/ttkg a szabad perindoprilátra számolva. A perindoprilát plazmafehérjékhez kötődése 20%, elsősorban az angiotenzin-konvertáló enzimhez kötődik, de ez koncentráció-függő. Elimináció A perinodoprilát a vizelettel eliminálódik, nem kötött, keringő frakció terminális felezési ideje mintegy 17 óra, aminek eredményeként a dinamikus egyensúlyi állapot 4 napon belül kialakul. Különleges betegcsoportok A perindoprilát eliminációja csökkent mértékű időseknél, valamint a szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Veseelégtelenségben módosítani kell az adagolást a károsodás (kreatinin-clearance) mértékétől függően. A perindoprilát clearance-e dialízissel 70 ml/perc. A perindopril farmakokinetikai tulajdonságai megváltoznak májcirrózisban szenvedő betegeknél, mivel az anyamolekula hepaticus clearance-e a felére csökken. Mindazonáltal a képződő aktív perindoprilát mennyisége nem csökken, ezért nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Krónikus per os toxicitási vizsgálatokban (patkányoknál és majmoknál) a vesében, mint célszervben reverzíbilis károsodás mutatkozott. In vitro vagy in vivo vizsgálatokban mutagenitást nem figyeltek meg. A reproduktív toxicitás vizsgálatok (patkányokon, egereken, nyulakon és majmokon) sem embriotoxicitást, sem teratogenitást nem mutattak. Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók, mint gyógyszerosztály azonban, a késői magzati fejlődésben igazoltan káros mellékhatásokat okoznak, rágcsálóknál és nyulaknál magzati halált és congenitalis hatásokat: renalis laesiókat, valamint a peri- és postnatalis mortalitás növekedését idézik elő. A termékenység nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányoknál. Hosszú távú patkány, ill. egér vizsgálatokban nem mutattak ki karcinogenitást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tabletták Al//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db és 90 db tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf Dalshraun 1 220 Hafnarfjordur Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA Perindopril Actavis 4 mg tabletta OGYI-T-20895/05 28× Al//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20895/06 30× Al//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20895/07 56× Al//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20895/08 60× Al//Al buborékcsomagolás Perindopril Actavis 8 mg tabletta OGYI-T-20895/09 28× Al//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20895/10 30× Al//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20895/11 56× Al//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20895/12 60× Al//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. május 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. április 16. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. április 23. 17 OGYÉI/32566/2023 OGYÉI/32576/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatalis toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okozhat (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, javasolt a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése. ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan kell vizsgálni a hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3, 4.4 pont). Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre adat a Perindopril Actavis szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a Perindopril Actavis adása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén -, olyan készítményt kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott. Termékenység Nem figyeltek meg a szaporodóképességre vagy termékenységre gyakorolt hatást. | 
