Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Gyomornedv-ellenálló tabletta. Sárga, kerek, egyik oldalán fekete "93" és "64" jelzéssel ellátott gyomornedv-ellenálló tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg rabeprazol-nátriumot tartalmaz (amely megfelel 18,85 mg rabeprazolnak) tablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 0,72 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mannit alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz magnézium-oxid hidroxipropilcellulóz magnézium-sztearát A bevonat alsó rétege: hipromellóz (E464) mikrokristályos cellulóz sztearinsav titán-dioxid (E171) Gyomornedv-ellenálló réteg: hipromellóz-ftalát trietil-citrát A bevonat felső rétege: laktóz-monohidrát titán-dioxid (E171) hipromellóz (E464) makrogol 4000 vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) fekete jelölőfesték (Opacode Black S-1-17823): sellak fekete vas-oxid (E172) propilénglikol ammónium-hidroxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A Rabyprex a következő betegségek kezelésére alkalmazható: - Aktív nyombélfekély. - Aktív benignus gyomorfekély. - Gastro-oesophagealis reflux betegség tüneti kezelése (szimptomatikus GORB). - Erozív vagy ulceratív gastro-oesophagealis reflux betegség tüneti kezelése. - Gastro-oesophagealis reflux betegség hosszú távú kezelése (fenntartó kezelés). - Megfelelő antibakteriális kezeléssel kiegészítve: - peptikus fekélyben vagy krónikus gastritisben szenvedő betegek esetében a Helicobacter pylori eradikációjára. - Helicobacter pylori fertőzéssel összefüggő peptikus fekély gyógyítására és relapszusának megelőzésére. - Zollinger-Ellison-szindróma és más, a gyomor patológiás eredetű, fokozott savszekréciójának kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek/idősek Aktív nyombélfekély és aktív benignus gyomorfekély: A javasolt adag naponta egyszer 20 mg. Némely aktív nyombélfekélyes beteg reagálhat a napi egyszer alkalmazott 10 mg*-os kezelésre is. A legtöbb aktív nyombélfekélyes beteg 2-4 héten belül meggyógyul. Néhány nehezen gyógyuló betegnek a gyógyulásig további 4 hetes kiegészítő kezelésre lehet szüksége. A legtöbb aktív benignus gyomorfekély 6 héten belül meggyógyul. Néhány nehezen gyógyuló betegnek a gyógyulásig további 6 hetes kiegészítő kezelésre lehet szüksége. * Ez az adagolás a Rabyprex 20 mg gyomornedv-ellenálló tablettával nem elérhető. Gastro-oesophagealis reflux betegség tüneti kezelése (szimptomatikus GORB): Naponta egyszer 10 mg* vagy 20 mg oesophagitis esetén. Amennyiben 4 hét elteltével a tüneteket nem sikerült befolyásolni, a beteg további kivizsgálása szükséges. * Ez az adagolás a Rabyprex 20 mg gyomornedv-ellenálló tablettával nem elérhető. Erozív vagy ulceratív gastro-oesophagealis reflux betegség tüneti kezelése: A javasolt adag naponta egyszer 20 mg, 4-8 héten keresztül. Gastro-oesophagealis reflux betegség hosszú távú kezelése (fenntartó kezelés): Naponta egyszer 10 mg* vagy egyszer 20 mg fenntartó adag adható a beteg állapotától függően. * Ez az adagolás a Rabyprex 20 mg gyomornedv-ellenálló tablettával nem elérhető. Helicobacter pylori eradicatio: Gyomor-nyombélfekélyben vagy krónikus gastritisben Helicobacter pylori pozitivitás esetén a kórokozó eradikálására kombinált kezelést kell alkalmazni. Az alábbi 7 napos kombinációk egyike javasolt: - naponta kétszer 20 mg Rabyprex tabletta + naponta kétszer 500 mg klaritromicin és naponta kétszer 1 g amoxicillin, vagy - naponta kétszer 20 mg Rabyprex tabletta + naponta kétszer 500 mg klaritromicin és naponta kétszer 400 mg metronidazol. A legjobb eradicatiós eredményt, ami meghaladja a 90%-ot, akkor lehet elérni, ha a rabeprazolt klaritromicinnel és amoxicillinnel együtt alkalmazzák. A fenti kombinációk bármelyikével történő Helicobacter pylori eradicatio azt eredményezte, hogy a nyombél- vagy gyomorfekély meggyógyult, anélkül, hogy további fekélyterápiára lett volna szükség. (A Helicobacter pylori eradicatiós terápia más komponenseivel kapcsolatos további információk az egyes készítmények alkalmazási előírásában találhatók.) Zollinger-Ellison-szindróma és más, a gyomor patológiás eredetű, fokozott savszekréciójának kezelése: A javasolt kezdő adag naponta egyszer 60 mg. A további adagolást egyedileg, a beteg állapotától függően kell megállapítani. Néhány beteg esetében a napi adag több részletben történő adása válhat szükségessé. A kezelést mindaddig folytatni kell, míg a beteg állapota szükségessé teszi. Vese- és májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Rabyprex tabletta nem javasolt gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó elegendő adat hiánya miatt. Az alkalmazás módja Azon javallatok esetében, amikor a Rabyprex tablettát naponta egyszer kell bevenni, célszerű azt reggel, étkezés előtt megtenni, jóllehet sem a napszak, sem az étkezés nem befolyásolja a rabeprazol aktivitását, azonban a beteg jobb együttműködését eredményezi a kezelés során. Helicobacter pylori eradicatio esetén, amikor a Rabyprex tablettát két megfelelő antibiotikummal kombinációban alkalmazzák, naponta kétszer kell szedni. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy a tablettát nem szabad szétrágni vagy eltörni, hanem kevés vízzel, egészben kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, szubsztituált benzimidazolokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség és szoptatás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A rabeprazol kezelésre adott tüneti válasz nem zárja ki a gyomor vagy oesophagealis malignitás meglétét, ezért a malignitás lehetőségét a rabeprazol-terápia megkezdése előtt ki kell zárni. Hosszan tartó kezelés során (több mint egy év) a betegeket rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani. A keresztérzékenységi reakciók kockázata más protonpumpa-gátlókkal vagy szubsztituált benzimidazolokkal nem kizárható. A forgalomba hozatal utáni jelentések vér dyscrasiaról (thrombocytopenia és neutropenia) számoltak be. Az esetek többségében, ahol más kórok nem volt megállapítható, a tünetek enyhék voltak, és a rabeprazol kezelés abbahagyása után megszűntek. A forgalomba hozatal utáni klinikai vizsgálatok során májenzim eltéréseket is jelentettek. Az esetek többségében, ahol más kórok nem volt megállapítható, az eltérések enyhék voltak és a rabeprazol kezelés abbahagyása után megszűntek. Az enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő és a kor és nem tekintetében ugyanilyen összetételű kontrollcsoportba tartozó betegeken végzett vizsgálat során semmi sem utalt a gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos jelentős problémára. Azonban súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésével kapcsolatban nem áll rendelkezésre klinikai adat, ezért fokozott óvatosság szükséges ezen betegek rabeprazollal történő kezelése során. A rabeprazol együttadása atazanavirral nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Protonpumpa-gátlókkal, beleértve Rabyprex gyomornedv-ellenálló tablettával végzett kezelés esetén emelkedhet a gastrointestinalis fertőzések, mint például Salmonella, Campylobacter, Clostridium difficile okozta fertőzés kockázata (lásd 5.1 pont). A protonpumpa-gátlók főként nagy adagok és hosszú távú alkalmazás során (több mint 1 év), mérsékelten növelhetik a csípő-, csukló- és gerinctörések kockázatát, főként idősekben, vagy olyan betegeknél, akiknél egyéb ismert kockázati tényezők is fennállnak. Megfigyeléses vizsgálatok szerint a protonpumpa-gátlók 10-40%-kal növelik meg a törések kockázatát. A kockázatnövekedéshez részben egyéb kockázati tényezők is hozzájárulhatnak. Az osteoporosis kockázatának kitett betegeknek az érvényes klinikai irányelveknek megfelelő ellátásban, valamint megfelelő D-vitamin és kalcium bevitelben kell részesülniük. Hypomagnesaemia A legalább 3 hónapon, és a legtöbb esetben egy éven keresztül protonpumpa-gátlókkal, mint például rabeprazollal kezelt betegekben súlyos hypomagnesaemiáról számoltak be. A hypomagnesaemia olyan súlyos tünetekkel jelentkezhet, mint például kimerültség, tetánia, delírium, konvulzió, szédülés, kamrai ritmuszavar, mely tünetek gyakran észrevétlenül kezdődnek és eleinte figyelmen kívül hagyják őket. A legtöbb érintett betegben a hypomagnesaemia javult a magnéziumpótló terápia, és a protonpumpa-gátlókkal való kezelés abbahagyása hatására. Az orvosnak fontolóra kell venni a magnéziumszint ellenőrzését a kezelés megkezdése előtt és rendszeres időközönként a kezelés során azoknál a betegeknél, akik várhatóan hosszú távú protonpumpa-gátló terápiában részesülnek, vagy egyidejűleg digoxint, vagy olyan gyógyszereket szednek, melyek hypomagnesaemiát okozhatnak (pl.: diuretikumok). Irodalmi adatok alapján a protonpumpa-gátlók és a metotrexát (elsősorban nagy dózisban alkalmazva; lásd metotrexát alkalmazási előírása) együttes alkalmazásakor a metotrexát és/vagy metabolitjának vérszintje emelkedhet és elnyúlhat, ami metotrexát toxicitáshoz vezethet. A metotrexát nagy dózisú alkalmazásakor a protonpumpa-gátló kezelés átmeneti megszakítása megfontolható egyes betegeknél. Laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás A megnövekedett kromogranin-A (CgA) szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. Ezen kölcsönhatás elkerülése érdekében a rabeprazol-kezelést legalább 5 nappal a CgA mérés előtt fel kell függeszteni (lásd 5.1 pont). Amennyiben a CgA- és gasztrinszintek az eredeti mérés után nem térnek vissza a referencia tartományba, a protonpumpa-gátló kezelés felfüggesztése után 14 nappal meg kell ismételni a mérést. Vesekárosodás A rabeprazollal kezelt betegeknél akut tubulointerstitialis nephritist (TIN) figyeltek meg, amely a rabeprazol-terápia során bármikor jelentkezhet (lásd 4.8 pont). Az akut tubulointerstitialis nephritis veseelégtelenségbe progrediálhat. TIN gyanúja esetén a rabeprazol-kezelést le kell állítani, és azonnal meg kell kezdeni a megfelelő kezelést. Subacut cutan lupus erythematosus (SCLE) A protonpumpa-gátlók használata nagyon ritkán kapcsolatba hozható SCLE esetekkel. Elváltozások esetén, különösen, ha ez a bőr napnak kitett területén van, valamint ha ízületi fájdalommal társul, sürgősen orvoshoz kell fordulni és meg kell fontolni a Rabyprex adagolásának leállítását. Az SCLE előfordulása valamely protonpumpa-gátlóval történő korábbi kezelés esetén növelheti az SCLE esélyét más protonpumpa-gátlók használata esetén is. Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a Rabyprex gyomornedv-ellenálló tablettát nem szabad szétrágni vagy összetörni, hanem egészben kell lenyelni. Segédanyagok A Rabyprex aktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galatóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A farmakodinámiás tulajdonságok és a mellékhatás profil alapján valószínűtlen, hogy a rabeprazol ezen képességeket befolyásolná. Azonban álmosság, szédülés jelentkezése esetén nem szabad gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni. 4.9 Túladagolás Tünetek A szándékos vagy véletlen túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak ez idáig. Az ismert expozíció legmagasabb értéke nem haladta meg a napi kétszer 60 mg-ot, illetve a naponta egyszer 160 mg-ot. A hatások minimálisak, az ismert mellékhatás profilba illőek, további orvosi beavatkozás nélkül reverzibilisek. Kezelés Nincs specifikus ellenszere. A rabeprazol nagymértékben kötődik a fehérjékhez, és ezért nem könnyen dializálható. Mint minden túladagolás esetén, tüneti kezelést kell alkalmazni és általános támogató intézkedéseket kell bevezetni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A rabeprazol lebomlása, mint a protonpumpa-gátlók csoportjának többi tagja is, a citokróm P450 (CYP450) hepatikus gyógyszermetabolizáló rendszeren keresztül megy végbe. Humán máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a rabeprazol a CYP450 (CYP2C19 és CYP3A4) izoenzimeken metabolizálódik. Az egészséges személyeken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a rabeprazolnak nincs klinikailag jelentős interakciója más, a CYP450 rendszeren keresztül metabolizálódó vizsgált gyógyszerrel, beleértve a warfarin, fenitoin, teofillin vagy diazepám hatóanyagokat (függetlenül attól, hogy gyors vagy lassú diazepam-metabolizálókról volt-e szó). Kombinációs terápia antibiotikumokkal - 16 egészséges önkéntes kapott 20 mg rabeprazolt, 1000 mg amoxicillint, 500 mg klaritromicint vagy a három hatóanyag kombinációját (rabeprazol, amoxicillin, klaritromicin - RAC) egy négy utas, keresztezett vizsgálatban. A klaritromicin és az amoxicillin esetében az AUC és a cmax hasonlóak voltak a kombinált terápiában a monoterápiához viszonyítva. A rabeprazol esetében az AUC és a cmax 11%-kal, ill. 34%-kal növekedett, a 14-hidroxi-klaritromicin (a klaritromicin aktív metabolitja) esetében 42%-kal, ill. 46%-kal növekedett a kombinált terápia alatt a monoterápiához képest. Ezek az expozíciónövekedések nem voltak klinikailag jelentősek. A rabeprazol jelentősen és tartósan gátolja a gyomorsav-szekréciót. Azon vegyületekkel, melyek felszívódása pH függő lehet, az interakció lehetőségét tanulmányozták. A rabeprazol együttadása ketokonazollal, ill. digoxinnal megközelítőleg 30% ketokonazolszint csökkenést és 22% digoxinszint növekedést okozott egészséges emberben. A beteg monitorozása szükségessé válhat, ha ketokonazolt, itrakonazolt, digoxint vagy más pH függő felszívódású gyógyszereket a Rabyprex gyomornedv-ellenálló tablettával együtt szedi az adagolás módosítása érdekében. Atazanavir 300 mg atazanavir/ 100 mg ritonavir és omeprazol (naponta egyszer 40 mg), vagy 400 mg atazanavir és lanzoprazol (naponta egyszer 60 mg) együttes alkalmazása az atazanavir expozíció jelentős csökkenését eredményezte, egészséges önkénteseknél. Az atazanavir felszívódása pH függő. Habár a rabeprazollal való együttes alkalmazást nem vizsgálták, hasonló eredmények várhatók más protonpumpa-gátlók esetében. Ezért a protonpumpa-gátlók, beleértve a rabeprazolt nem adhatók együtt atazanavirral. Az antacidok és rabeprazol gyomornedv-ellenálló tabletta együttes alkalmazása során fellépő interakció tanulmányozására tervezett farmakokinetikai vizsgálatban nem tapasztaltak klinikailag jelentős kölcsönhatást alumínium-hidroxid géllel vagy magnézium-hidroxiddal. Étellel nem tapasztaltak klinikailag fontos interakciót Japánban, alacsony zsírtartalmú étellel végzett vizsgálatban. A rabeprazolt magas zsírtartalmú étellel együtt adva a rabeprazol felszívódásának ideje 4 órával vagy azt meghaladóan megnyúlhat, mindamellett a cmax, illetve a felszívódás mértéke (AUC) változatlan marad. Ciklosporin humán máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a rabeprazol IC50=62 mikroM koncentrációval gátolta a ciklosporin metabolizmusát, mely koncentráció 50-szer magasabb, mint a 20 mg rabeprazollal, 14 napig kezelt egészséges önkénteseknél mért cmax. A gátlás foka hasonló az omeprazoléhoz ekvivalens koncentrációknál. Metotrexát Esetleírások, publikált populációs farmakokinetikai vizsgálatok, illetve retrospektív elemzések alapján a protonpumpa-gátlók és a metotrexát (elsősorban nagy dózisban alkalmazva; lásd metotrexát alkalmazási előírása) együttes alkalmazásakor a metotrexát és/vagy metabolitjának, a hidroxi-metotrexátnak a vérszintje emelkedhet és elnyúlhat. Azonban metotrexát és protonpumpa-gátlók együttes adásával kapcsolatban formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A rabeprazollal elvégzett, kontrollos klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, hasmenés, hasi fájdalom, asthenia, flatulencia, bőrkiütés és szájszárazság voltak. A klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatások többsége enyhe, vagy középsúlyos és múló jellegű volt. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentették. A mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint jelöljük: - Gyakori: (?1/100-<1/10) - Nem gyakori: (?1/1000-<1/100) - Ritka: (?1/10 000-<1/1000) - Nagyon ritka: (<1/10 000) - Nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropenia, leukopenia, thrombocytopenialeukocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység1,2 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek anorexia hyponatraemia, hypo-magnesaemia4 Pszichiátriai kórképek insomnia idegesség depresszió zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás, szédülés álmosság Szembetegségek és szemészeti tünetek látászavar Érbetegségek és tünetek perifériás oedema Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, pharyngitis, rhinitis bronchitis, sinusitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom, székrekedés, flatulencia, fundus mirigy polipok (benignus) dyspepsia, szájszárazság, öklendezés gastritis, stomatitis, ízérzés-zavar mikroszkópos vastagbél-gyulladás (colitis) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hepatitis, icterus, hepaticus encephalopathia3 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, erythema2 viszketés, verejtékezés, hólyagos bőrreakciók2 erythema multiforme, toxikus epidermális necrolysis (TEN), Stevens-Johnson-szindróma (SJS) subacut cutan lupus erythematosus (lásd 4.4 pont). A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nem specifikus fájdalom, hátfájás myalgia, lábikragörcsökarthralgia, csípő-, csukló- vagy gerinctörések4 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek húgyúti fertőzés Tubulointerstitialis nephritis (amely veseelégtelenségbe progrediálhat) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia, influenzaszerű tünetek mellkasi fájdalom, hidegrázás, láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett májenzimek értékek3 testtömeg-növekedés 1 Beleértve: arcduzzanat, hypotonia és dyspnoe. 2 Az erythema, a bullás reakciók és a túlérzékenységi reakciók rendszerint megszűntek a kezelés abbahagyása után. 3 Cirrhosisban szenvedő betegeknél ritkán beszámoltak hepatikus encephalophatiáról. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében tanácsos körültekintően eljárni, amikor első ízben kezdik meg rabeprazol kezelésüket. 4 Lásd 4.4 pont. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Savtermelés zavarával járó betegségek gyógyszerei ATC kód: A02B C04 Hatásmechanizmus A rabeprazol az antiszekréciós szerek, szubsztituált benzimidazolok csoportjába tartozik, és nem mutat antikolinerg vagy H2 antagonista tulajdonságot, de gátolja a gyomorsav szekréciót a H+/K+-ATP-áz enzim (sav- vagy protonpumpa) specifikus gátlásával. A hatás dózisfüggő és a kiváltó ingertől függetlenül mind a bazális, mind a stimulált savszekréció gátlásához vezet. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a rabeprazol alkalmazása után gyorsan eltűnik mind a plazmából, mind a gyomor mucosából. Minden beadott adag után a rabeprazol, mint gyenge bázis, gyorsan felszívódik, és a parietalis sejtek savas környezetében koncentrálódik. A rabeprazol protonálás révén az aktív szulfonamid formájává alakul át, majd a protonpumpa szabad ciszteinjeivel reakcióba lép. Antiszekréciós aktivitás 20 mg rabeprazol per os alkalmazása után az antiszekréciós hatás kezdete 1 órán belül, míg a maximális hatás 2-4 óra elteltével alakul ki. Az alap savkiválasztás és az étel stimulálta savkiválasztást gátló hatás 23 órával a rabeprazol első adagjának bevétele után 69%-os, ill. 82%-os, és a gátló hatás 48 órán keresztül megmarad. A rabeprazol savkiválasztásra gyakorolt gátló hatása az ismételt napi egyszeri adagolással kissé nő, és 3 nap után eléri az egyensúlyi állapotot. A gyógyszer megvonásakor a szekréciós aktivitás 2-3 napon belül normalizálódik. A bármilyen okból csökkent gyomoraciditás, ide értve a protonpumpa-gátlókkal, mint például a rabeprazollal való kezelés növeli a normálisan a gastrointestinalis rendszerben jelen levő baktériumok számát. Protonpumpa-gátlókkal végzett kezelés esetén emelkedhet a gastrointestinalis fertőzések, mint például Salmonella, Campylobacter, Clostridium difficile okozta fertőzés kockázata. A Helicobacter pylori fertőzés összefügg a peptikus betegségekkel, beleértve a nyombélfekélyt és a gyomorfekélyt is. Ilyen betegeknél a Helicobacter pylori-t, mint a gastritis és a fekély kialakulásában fontos szerepet játszó tényezőt kell figyelembe venni. Újabb adatok szintén arra utalnak, hogy a Helicobacter pylori és a gyomorkarcinóma között okozati összefüggés van. A rabeprazol in vitro baktericid hatást mutatott a Helicobacter pylori-val szemben. A Helicobacter pylori rabeprazollal és antimikróbás szerekkel történő eradicatiója a mucosalis laesiók nagy arányú gyógyulását eredményezi. Kontrollos, randomizált klinikai vizsgálatokból merített tapasztalatok azt mutatják, hogy a gyomor-nyombélfekélyes betegek 1 hétig tartó napi kétszeri 20 mg rabeprazollal és két (megfelelő dózisban adott) antibiotikummal, pl. klaritromicinnel és amoxicillinnel vagy klaritromicinnel és metronidazollal történő kezelése 80% feletti Helicobacter pylori eradicatiós arányt eredményez. Mint várható volt, egyrészt szignifikánsan alacsonyabb eradicatiós arányra utaló trend alakult ki az alap metronidazol rezisztens Helicobacter pylori-val rendelkező betegek esetében, másrészt kialakult egy, a másodlagos rezisztencia kifejlődésére mutató trend is. Ezért figyelembe kell venni a rezisztencia prevalenciájára vonatkozó helyi adatokat és a helyi terápiás irányelveket a Helicobacter pylori eradicatiós kombinációs terápia kiválasztásakor. Azonkívül perzisztens infekcióban szenvedő betegeknél az antibakteriális szerrel szembeni esetleges másodlagos rezisztencia kifejlődését is számításba kell venni, mikor az új, ismételt kezelésről döntenek. Szérum gasztrin hatás Klinikai vizsgálatokban a betegeket napi egyszeri 10 mg vagy 20 mg rabeprazol-nátriummal kezelték 43 hónapon át. A szérum gasztrinszint az első 2-8 hét alatt - válaszul a savszekréciót gátló hatásra - megemelkedett, és stabil maradt a kezelés folytatása során. A kezelés befejezése után a gasztrin értékek rendszerint 1-2 héten belül a normál értékre tértek vissza. 8 hétig rabeprazolt vagy összehasonlító kezelést kapott, több mint 500 beteg antrumából és fundusából származó gyomorbiopszia mintái nem mutattak elváltozást az ECL-sejt hisztológia, a gastritis foka, az atrophiás gastritis előfordulási gyakorisága, az intestinalis metaplázia vagy a Helicobacter pylori fertőzés megoszlása szempontjából. Több mint 250 beteg 36 hónapos folyamatos kezelése során nem találtak eltérést a kiindulási értékekhez viszonyítva. A savszekréciót gátló gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a savszekréció csökkenésére adott válaszként a szérum gasztrinszint emelkedik. A gyomor csökkent aciditása miatt a CgA is emelkedik. A megnövekedett CgA szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. A rendelkezésre álló, publikált bizonyítékok arra utalnak, hogy a protonpumpa-gátlókat a CgA mérések előtt 5-14 nappal fel kell függeszteni. Ez lehetővé teszi, hogy a PPI-kezelést követően esetleg hamisan emelkedett CgA-szint visszatérjen a referencia tartományba. Nyelőcső és gyomor nyákelválasztás fokozó hatás A rabeprazolról kimutatták, hogy fokozza a nyelőcső és a gyomor nyákelválasztását, továbbá jelentős mértékben visszafordítja a naproxén által a gyomorban kiváltott nyáktermelés csökkenést mind pentagasztrin által stimulált (67%-kal, p=0,003), mind alapállapotban (40%-kal, p=0,05). A rabeprazol nyáktermelést fokozó hatása függetlennek látszik a protonpumpa-gátló hatástól és a hatóanyag specifikus kémiai szerkezetével állhat kapcsolatban. A rabeprazol ezen különleges farmakológiai tulajdonsága additíven hozzájárulhat a tápcsatorna felső része nyálkahártyájának savhatás elleni védelméhez. Egyéb hatások Ez ideig nem tapasztaltak a rabeprazollal kapcsolatosan a központi idegrendszerre, cardiovascularis és légzőrendszerre kifejtett szisztémás hatást. A 2 hétig per os adott 20 mg rabeprazol nem befolyásolta a pajzsmirigyfunkciót, a szénhidrát-metabolizmust vagy a parathyreoid hormonok, kortizol, ösztrogén, tesztoszteron, prolaktin, kolecisztokinin, szekretin, glükagon, follikulus stimuláló hormon (FSH), luteinizáló hormon (LH), renin, aldoszteron vagy szomatotrop hormon keringési szintjét. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Rabyprex rabeprazol-nátrium bélben oldódó (gyomornedv-ellenálló) tabletta gyógyszerformában. Ez a gyógyszerforma azért szükséges, mert a rabeprazol sav hatására bomlik. A rabeprazol felszívódása tehát csak azután kezdődik meg, miután a tabletta elhagyta a gyomrot. A felszívódás gyors, és a rabeprazol plazma csúcskoncentrációja 20 mg-os adag bevételét követően megközelítőleg 3,5 óra múlva alakul ki. 10-40 mg dózistartományban a rabeprazol plazma csúcskoncentráció (cmax) és a görbe alatti terület (AUC) lineárisan alakul. A per os adott 20 mg-os adag abszolút biohasznosulása (az intravénás alkalmazáshoz viszonyítva) kb. 52% a nagymértékű preszisztémás metabolizmusnak köszönhetően. A biohasznosulás nem növekedett ismételt adagolás esetén. Egészséges egyénekben a plazma felezési idő megközelítőleg 1 óra (0,7 - 1,5 óra), a teljes test clearance 283?98 ml/perc-re tehető. Sem az elfogyasztott étel, sem az adagolásra választott napszak nem befolyásolja a rabeprazol felszívódását. Eloszlás A rabeprazol megközelítőleg 97%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció és elimináció Emberben a tioéter (M1) és a karboxilsav (M6) a fő plazmametabolit, míg a kisebb metabolitok, mint a szulfon (M2), a dezmetil-tioéter (M4) és a merkaptursav (M5) rendelkezik kevés antiszekréciós aktivitással, de ez nem jelenik meg a plazmában. 14C-vel jelzett, egyszeri per os 20 mg rabeprazol adag után a gyógyszer változatlan formában nem jelent meg a vizeletben. Az alkalmazott adag megközelítőleg 90 %-a távozott a vizelettel, főleg két metabolit formájában: merkaptursav konjugátumként (M5) és karboxilsav konjugátumként (M6), továbbá két ismeretlen metabolitként. A dózis maradéka a széklettel távozott. Kor, nem A rabeprazol eliminációja valamelyest csökken idős korban. 7 napig tartó, napi 20 mg rabeprazol adagot követően az AUC kb. a kétszeresére nőtt, a cmax 60%-kal, a t1/2 megközelítőleg 30%-kal nőtt egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Mindeközben semmi sem utalt a rabeprazol akkumulációjára. Egyszeri 20 mg adag alkalmazása után - figyelembe véve a testtömeget és a magasságot - nincs szignifikáns különbség a nemek között a farmakokinetikai paraméterek tekintetében. Vesekárosodás Stabil, végállapotú, fenntartó hemodialízist igénylő vesebetegségben szenvedőknél (kreatinin-clearance ?5 ml/perc/1,73 m2) a rabeprazol hasonló eloszlást mutatott, mint egészséges önkéntesekben. Az AUC és a cmax paraméter ezekben a betegekben 35%-kal alacsonyabb volt, mint egészséges önkéntesekben. A rabeprazol átlagos felezési ideje egészséges önkéntesekben 0,82 óra, míg betegekben a hemodialízis alatt 0,95 óra és a hemodialízis után 3,6 óra volt. A gyógyszer-clearance a fenntartó haemodialízist igénylő vesebetegekben megközelítőleg kétszeres volt az egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Májkárosodás Enyhe és közepes fokú krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri 20 mg rabeprazol adag után a rabeprazol AUC megduplázódott, míg a felezési idő 2-3-szoros lett az egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Mindamellett, 7 napon át, napi 20 mg adagban adott rabeprazol esetén a felezési idő csak 1,5-szeresére, míg a cmax csak 1,2-szeresére nőtt. Májkárosodásban a rabeprazol felezési ideje 12,3 óra az egészséges önkéntesek 2,1 órás felezési idejével szemben. A farmakodinámiás válasz (gyomor pH ellenőrzés) hasonló volt a két csoportban. CYP2C19 polimorfizmus 7 napos, napi 20 mg rabeprazol adagolást követően a CYP2C19 lassú metabolizálók AUC és t1/2 értékei megközelítőleg 1,9-szeres és 1,6-szeres növekedést mutattak az extenzíven metabolizálók megfelelő paramétereihez viszonyítva, míg a cmax csak 40%-kal nőtt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Preklinikai hatásokat csak a maximális humán dózist meghaladó adag esetén figyeltek meg, így az állatkísérletek alapján a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A mutagenitási vizsgálatok kétértelmű eredményt szolgáltattak. Az egér lymphoma sejtvonalon végzett teszt pozitív, míg az in vivo micronucleus és az in vivo és in vitro DNS repair teszt negatív volt. A karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak különös kockázatot az emberre vonatkozóan. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14, 28, 56 db tabletta Al//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen Pallagi út 13. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-20811/04 14× OGYI-T-20811/05 28× OGYI-T-20811/06 56× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. március 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 31. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. február 19. 3 OGYÉI/2516/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Patkányon és nyúlon végzett reprodukciós vizsgálatok nem utaltak a rabeprazol által kiváltott csökkent fertilitásra vagy magzati károsodásra, jóllehet alacsony foeto-placentaris transzfer előfordul patkányban. Nincs adat a rabeprazol emberi terhesség alatti biztonságosságáról. A Rabyprex tabletta ellenjavallt terhességben. Szoptatás Nem ismert, hogy a rabeprazol kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Nem végeztek vizsgálatokat szoptató anyákkal. A rabeprazol viszont megjelenik a patkány emlőváladékban. A Rabyprex tabletta ellenjavallt szoptatás ideje alatt. | 
