Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16A X03.
A nátrium-fenil-butirát egy előanyag, ami gyorsan fenil-acetáttá metabolizálódik. A fenil-acetát egy metabolikusan aktív vegyület, ami acetiláció során glutaminnal konjugálódik, így jön létre a fenilacetil-glutamin, ami majd a veséken keresztül ürül ki. Moláris szempontból a fenil-acetil-glutamin a karbamidhoz hasonló (mindkettő 2 mol nitrogént tartalmaz) és ezért egy alternatív közeget biztosít a felesleges nitrogén kiválasztódásához. A karbamid-ciklus zavaraiban szenvedő betegeknél végzett fenil-acetil-glutamin kiválasztódási vizsgálatok alapján azzal kell számolni, hogy minden beadott gramm nátrium-fenil-butirátból 0,12 és 0,15 g fenil-acetil-glutamin nitrogén képződik. Következésképpen a nátrium-fenil-butirát a karbamid-ciklus zavaraiban szenvedő betegeknél csökkenti a plazma ammónia- és glutaminszintjét. Fontos, hogy a diagnózis mielőbb felállításra kerüljön és a kezelés azonnal megkezdődjön, hogy javuljanak a túlélési esélyek és a klinikai eredmények.
Korábban, a karbamid-ciklus zavarának újszülöttkori formája az élet első évében általában majdnem mindig halálos kimenetelű volt, még abban az esetben is, ha a pácienseket peritoneális dialízissel vagy esszenciális aminosavakkal vagy azok nitrogén-mentes analóg termékeivel kezelték. Hemodialízissel vagy a felesleges nitrogén alternatív anyagcsereúton történő eltávolításának módszereivel (nátriumfenil-butirát, nátrium-benzoát és nátrium-fenil-acetát), a diétás fehérjebevitel csökkentésével és néhány esetben esszenciális aminosav pótlással azoknak az újszülötteknek a túlélési aránya, akiknél a betegséget a születést követően (de az élet első hónapján belül) diagnosztizálták, majdnem 80%-ra nőtt; a legtöbb haláleset az akut hyperammonaemiás encephalopathia idején következett be. Az újszülöttkori formában szenvedő betegeknél nagy arányban fordult elő mentális retardatio.
Azoknál a betegeknél, akiknél a terhesség alatt diagnosztizálták a kórképet, és a hyperammonaemiás encephalopathia kialakulása előtt megkezdték a kezelést, a túlélési arány 100%-os volt, de még így is sokuknál lehetett kognitív zavarokat vagy más neurológiai problémát megfigyelni.
Azoknál a betegeknél, akik a késői formában szenvedtek, beleértve az ornitin-transzkarbamiláz hiányra nézve heterozigóta nőket, és akik a hyperammonaemiás encephalopathiából meggyógyultak, majd tartósan csökkentett fehérjetartalmú étrendet kaptak, illetve nátrium-fenil-butiráttal kezelték őket, a túlélési arány 98% volt. A vizsgált betegek többségénél az IQ az átlagos és az átlagosnál alacsonyabb szint/borderline mentális retardatio közé esett. A kognitív teljesítményük viszonylag stabil maradt a fenil-butirát terápia alatt.
A korábban már fennálló neurológiai károsodást nem valószínű, hogy kezeléssel vissza lehet fordítani és a neurológiai állapot romlása a betegek egy részénél tovább folytatódhat.
Az AMMONAPS-ot vélhetőleg élethosszig szedni kell, kivéve, ha orthotop májtranszplantációra kerül sor.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A fenil-butirátról ismert, hogy fenil-acetáttá oxidálódik, ami enzimatikus folyamatok segítségével glutaminnal konjugálódik, és fenil-acetil-glutaminná alakul a májban és a vesében. A fenil-acetátot is észterázok hidrolizálják a májban és a vérben.
A fenil-butirát és metabolitjainak plazma- és vizeletbeni koncentrációját egészséges, éhező felnőttekben vizsgálták, akik egyszeri alkalommal 5 g nátrium-fenil-butirátot kaptak, továbbá olyan pácienseken, akik a karbamid-ciklus zavarában, haemoglobinopathiákban és cirrhosisban szenvedtek, és egyszeri és ismételt alkalommal szájon át 20 g/nap dózist kaptak (nem kontrollos vizsgálat). A fenil-butirát és metabolitjai diszpozícióját daganatos betegedésben szenvedő pácienseknél is megfigyelték, miután intravénásan infúziós kezelésben részesültek, melynek során nátrium-fenilbutirátot (2 g/m2) vagy fenil-acetátot kaptak.
Felszívódás
A fenil-butirát éhezés esetén gyorsan felszívódik. Az egyszeri alkalommal, 5 g dózisban szájon keresztül, tabletta formájában adott nátrium-fenil-butirát koncentrációja a beadást követően 15 perc múlva mérhető volt a plazmában. A maximális koncentrációt átlagosan 1,35 óra alatt éri el és az átlagos maximális koncentráció 218 µg/ml. A felezési időt 0,8 órára becsülik. A táplálékfelvétel felszívódásra gyakorolt hatásáról nincsenek adatok.
Megoszlás
A fenil-butirát megoszlási térfogata: 0,2 l/ttkg.
Biotranszformáció
Egyszeri alkalommal, tabletta formában beadott 5 g nátrium-fenil-butirát, sorrendben 30, illetve
60 perc múlva mérhető plazma-fenil-butirátszintet eredményez. A maximális koncentrációt átlagosan 3,74, illetve 3,43 óra alatt éri el, és az átlagos maximális koncentráció 48,5 és 68,5 µg/ml. A felezési időt 1,2 és 2,4 órára becsülik.
Az intravénásan, nagy dózisban adott fenil-acetáttal végzett vizsgálatok szerint a szer nem lineáris farmakokinetikát mutatott, amit a fenil-acetil-glutamin telíthető metabolizmusa jellemez. Ismételt fenil-acetát adagolás a clearance indukcióját mutatta.
Különböző fenil-butirát dózisokat (300 - 600 mg/ttkg/nap-tól maximum napi 20 g-ig) kapó, a karbamid-ciklus idült zavaraiban vagy haemoglobinopathiakban szenvedő betegek többségénél éjszakai koplalást követően a fenil-acetát nem volt kimutatható a plazmában. A csökkent májfunkcióval rendelkező pácienseknél a fenil-acetát fenil-acetil-glutaminná történő átalakulása viszonylag lassabban mehet végbe. Három, cirrhozisban szenvedő páciensnél (6-ból), akik szájon át ismételten nátrium-fenil-butirátot kaptak (20 g/nap, három adagban), a plazmában hosszú időn át mérhető fenil-acetát szintet mutattak a harmadik napon, ami ötszöröse volt annak a dózisnak, amit az első adag beadását követően értek el.
Egészséges önkénteseknél a fenil-butirát és fenil-acetát farmakokinetikáját illetően különbségeket tapasztaltak a nemek között (AUC és Cmax körülbelül 30-50%-kal nagyobb volt nőknél), de a fenilacetil-glutamin esetében nem. Ez valószínűleg a nátrium-fenil-butirát lipofil tulajdonságával, és a megoszlási térfogatban lévő különbségekkel magyarázható.
Elimináció
A gyógyszer kb. 80-100%-a 24 órán belül, a konjugált termék, azaz a fenil-acetil-glutamin formájában, a veséken át választódik ki.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nátrium-fenil-butirát két mutagenitási vizsgálata, úgymint az Ames-teszt és a mikronukleusz-teszt negatív eredménnyel zárult. Az eredmények azt mutatják, hogy a nátrium-fenil-butirát sem metabolikus aktivációval, sem anélkül nem indukál mutagén hatást az Ames-teszt során.
A mikronukleusz-teszt eredményei azt mutatják, hogy a nátrium-fenil-butirát nem gyakorol klasztogén hatást azokra a patkányokra, amelyeket toxikus és nem toxikus adaggal kezeltek (a vizsgálatokat az egy alkalommal szájon át 878-2800 mg/ttkg dózisban történő beadást követő 24. és 48. órában végezték el). Carcinogenitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatokat a nátrium-fenil-butiráttal nem végeztek.
Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
HDPE tartályok, gyermekbiztonsági záras kupakkal, 250 vagy 500 db tablettát tartalmaznak.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Immedica Pharma AB
SE-113 63 Stockholm
Svédország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/99/120/001 (250 tabletta) EU/1/99/120/002 (500 tabletta)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. december 8.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 8
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu ) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
AMMONAPS 940 mg/g granulátum
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A granulátum grammonként 940 mg nátrium-fenil-butirátot tartalmaz.
Ismert hatású kötőanyag(ok)
Egy kis mérőkanálnyi granulátum (149 mg) 6,5 mmol nátriumot tartalmaz.
Egy közepes mérőkanálnyi granulátum (408 mg) 17,7 mmol nátriumot tartalmaz. Egy nagy mérőkanálnyi granulátum (1200 mg) 52,2 mmol nátriumot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Granulátum.
A granulátum törtfehér színű.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az AMMONAPS-ot a karbamid-ciklus idült zavarainak adjuváns kezelésére lehet alkalmazni, beleértve a karbamil-foszfát-szintetáz, az ornitin-transzkarbamiláz vagy az arginin-szukcinát-szintetáz hiányát.
Minden páciensnél alkalmazható, akinél az újszülöttkori forma fordul elő (teljes enzimhiány, ami az élet első 28 napjában jelentkezik). Azoknál is javallt, akiknél a késői forma alakul ki (részleges enzimhiány, ami egy hónapos életkor után jelentkezik), akiknek a kórtörténetében hyperammonaemiás encephalopathia szerepel.
4.2 Adagolás és az alkalmazás
Az AMMONAPS-szal történő kezelést olyan orvos felügyelje, akinek a karbamid-ciklus zavarainak kezelésében tapasztalata van.
Az AMMONAPS granulátumot szájon át (csecsemőknek és azon gyermekeknek, akik nem tudják lenyelni a tablettát, valamint dysphagiás betegeknek), illetve gastrostomán vagy nasogastricus szondán át kell alkalmazni.
A napi dózist egyénileg kell beállítani úgy, hogy az a páciens fehérje toleranciájához, valamint ahhoz a napi, szervezetbe bevitt fehérjemennyiséghez igazodjon, ami a növekedés és fejlődés elősegítése érdekében szükséges.
A nátrium-fenil-butirát szokásos napi adagja a klinikai tapasztalatok alapján:
• 450-600 mg/kg/nap a 20 kg testtömeg alatti újszülötteknek, csecsemőknek és gyermekeknek
• 9,9-13,0 g/m2/nap a 20 kg testtömeget meghaladó gyermekeknek, serdülőknek és felnőtteknek. A naponta 20 g-ot meghaladó adag biztonságosságát és hatékonyságát nem erősítették meg.
Terápiás ellenőrzés: Az ammónia, az arginin, az esszenciális aminosavak (különösen az elágazó láncú aminosavak), a karnitin és a szérumfehérjék plazmakoncentrációi a normál méréshatáron belül kell legyenek. A glutamin plazmaszintje 1000 µmol/l alatt kell legyen.
Táplákozási javaslat: az AMMONAPS szedése során a naponta elfogyasztott fehérjemennyiséget korlátozni kell, és egyes esetekben az esszenciális aminosavak és a karnitin pótlásáról kell gondoskodni.
A karbamil-foszfatáz-szintetáz vagy ornitin-transzkarbamiláz hiány újszülöttkori formában szenvedő betegeknél citrullin vagy arginin kiegészítésre van szükség 0,17 g/ttkg/nap vagy 3,8 g/m2/nap adagban. Az arginino-szukcinát-szintetáz hiányban szenvedő betegeknél arginin pótlásáról kell gondoskodni 0,4-0,7 g/ttkg/nap vagy 8,8-15,4 g/m2/nap adagban.
Amennyiben kalóriapótlásról kell gondoskodni, akkor fehérjementes táplálék fogyasztása ajánlott.
A teljes napi mennyiséget egyenlő részre elosztva kell bevenni minden egyes étkezés során (például kisgyermek esetében naponta 4-6 alkalommal). Bevételkor a granulátumot szilárd (például krumplipüré vagy almaszósz) vagy folyékony táplálékkal (például víz, almalé, naracslé vagy fehérjementes csecsemőtápszerek) össze kell keverni.
A készítményhez három mérőkanál jár, melyekkel 1,2 g, 3,3 g illetve 9,7 g nátrium-fenil-butirátot lehet adagolni. Az adagolás előtt a tartály tartalmát finoman fel kell rázni.
4.3 Ellenjavallatok
- Terhesség.
- Szoptatás.
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Ez a gyógyászati termék nátrium-fenil-butirát grammonként 124 mg (5,4 mmol) nátriumot tartalmaz ami a WHO által ajánlott legtöbb napi bevett nátrium mennyiség 6%-a.
A termék javasolt legnagyobb napi adagja 2,5 g nátriumot tartalmaz, ami a WHO által javasolt napi legtöbb bevett nátrium mennyiség 124%-a.
Az AMMONAPS-ot magas nátriumtartalmúnak tekintjük. Ezt különösen a sószegény diétán lévők vegyék figyelembe.
Ezért a pangásos szívelégtelenségben vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, illetve az oedémával járó nátriumretenciót okozó klinikai állapotok esetén az AMMONAPS-ot kellő óvatossággal kell alkalmazni.
Tekintettel arra, hogy a nátrium-fenil-butirát metabolizmusa és exkréciója a májat és a vesét érinti, az AMMONAPS-ot máj-, illetve veseelégtelenségben szenvedő betegeknél kellő óvatossággal kell alkalmazni.
A kezelés során a szérumkáliumszintjét ellenőrizni kell, mivel a fenil-acetil-glutamin vesén keresztül történő kiválasztása vizelettel való káliumvesztést okozhat.
A terápia ellenére néhány betegnél előfordulhat akut hyperammoniaemiás encephalopathia.
Az akut hyperammoniaemia sürgős orvosi beavatkozást igénylő állapot, ezért fennállása esetén nem javasolt az AMMONAPS alkalmazása.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Probenecid egyidejű alkalmazása kihathat a nátrium-fenil-butirát konjugációs termékének renális exkréciójára.
Beszámoltak a haloperidol és valproát által indukált hyperammonaemiáról. A kortikoszteroidok elősegíthetik a test fehérjéinek lebontását, ami a plazma ammóniaszintjének növekedését idézi elő. Ezen gyógyszerek alkalmazása esetén ajánlatos a plazma ammóniaszintjének gyakoribb ellenőrzését elvégezni.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A készítmény terhesség során történő alkalmazásának biztonságosságát nem erősítették meg. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást igazoltak, például az embrió vagy a magzat fejlődésére gyakorolt hatást. Patkánykölyköket prenatálisan ért fenil-acetát (ami a fenil-butirát aktív metabolitja) hatására a kortikális piramidális sejtekben léziók keletkeztek; a dendritek a normálnál hosszabbak és vékonyabbak voltak, valamint számuk kevesebb volt. Ezeknek az adatoknak a jelentősége terhes nőknél nem ismert; ezért az AMMONAPS szedése terhesség során ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes nők hatékony fogamzásgátlót kell, hogy használjanak.
Szoptatás
Amennyiben patkánykölyköknek subcutan nagy adagban (190-474 mg/ttkg) fenil-acetátot adtak, a neuronok csökkent proliferációját és fokozott neuronvesztést, valamint a központi idegrendszer myelinmennyiségének csökkenését tapasztalták. Az agyi szinapszisok maturációja gátlódott, és az agy működőképes idegvégződéseinek száma csökkent, ami az agy csökkent növekedését idézte elő. Nem ismert, hogy a fenil-acetát az anyatejbe kiválasztódik-e, ezért az AMMONAPS szedése a szoptatás ideje alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az AMMONAPS-szal végzett klinikai vizsgálatok során a páciensek 56%-a legalább egyszer tapasztalt mellékhatást; a mellékhatások 78%-a át nem tekintették az AMMONAPS-szal összefüggőnek.
A mellékhatások többnyire a reprodukciós rendszert, valamint a gasztrointesztinális rendszert érintették. A mellékhatásokat az alábbiakban szervrendszerek és az előfordulás gyakorisága szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági katagóriák meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<100)), ritka (?1/10 000 -1/1000), nagyon ritka
(<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, leukocytosis, thrombocytosis Nem gyakori: aplasticus anaemia, ecchymosis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori: metabolikus acidosis, alkalosis, étvágycsökkenés
Pszichiátriai kórképek
Gyakori: depresszió, ingerlékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: ájulás, fejfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori: oedéma
Nem gyakori: ritmuszavar
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: hasi fájdalom, hányás, hányinger, székrekedés, ízérzékelési zavar
Nem gyakori: pancreatitis, peptikus fekély, rectalis vérzés, gastritis
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori: kiütés, kellemetlen bőrszag
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori: renalis tubularis acidosis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: amenorrhoea, szabálytalan menstruáció
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori: vsökkent kálium, albumin-, össz fehérje- és foszfát-szint. A vér emelkedett alkalikus foszfatáz-, transzamináz-, bilirubin-, húgysav-, klorid-, foszfát- és nátriumszintje. Testtömegnövekedés.
Egy 18 éves anorexiás nőbeteg esetében valószínűleg az AMMONAPS-ra (450 mg/ttkg/nap) adott toxikus reakció következtében kialakult, laktát acidosishoz társuló metabolikus encephalopathiáról, súlyos hypokalaemiáról, pancytopeniáról, perifériás neuropathiáról és pancreatitisről számoltak be. A dózis csökkentését követően a beteg felépült, azonban a pancreatitis ismétlődő exacerbatiói miatt a kezelést végül abba kellett hagyni.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egyszer fordult elő túladagolás egy 5 hónapos csecsemőnél egy véletlenül egyszer beadott 10 g-os dózis (1370 mg/ttkg) következtében. Hasmenés, ingerlékenység és hypokalaemiávaljáró metabolikus acidosis jelentkezett. Tüneti kezelést követően a csecsemő állapota 48 órán belül rendeződött.
Ezek a tünetek a fenil-acetát akkumulációjának következményei, ami 400 mg/ttkg/nap dózisú intravénás beadás esetén dózis limitáló neurotoxicitásban nyilvánult meg. A neurotoxicitás tünetei elsősorban álmosság, fáradtság, feledékenység voltak. Ritkább tünetek a zavartság, fejfájás, ízérzési zavar, halláscsökkenés, dezorientáció, memóriazavar és a már meglévő neuropathia súlyosbodása voltak.
Túladagolás esetén meg kell szakítani a kezelést és szupportív kezelést kell kezdeni. Hemodialízis vagy peritoneális dialízis előnyös lehet.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16A X03.
A nátrium-fenil-butirát egy előanyag, ami gyorsan fenil-acetáttá metabolizálódik. A fenil-acetát egy metabolikusan aktív vegyület, ami acetiláció során glutaminnal konjugálódik, így jön létre a fenilacetil-glutamin, ami majd a veséken keresztül ürül ki. Moláris szempontból a fenil-acetil-glutamin a karbamidhoz hasonló (mindkettő 2 mol nitrogént tartalmaz) és ezért egy alternatív közeget biztosít a felesleges nitrogén kiválasztódásához. A karbamid-ciklus zavaraiban szenvedő betegeknél végzett fenil-acetil-glutamin kiválasztódási vizsgálatok alapján azzal kell számolni, hogy minden beadott gramm nátrium-fenil-butirátból 0,12 és 0,15 g fenil-acetil-glutamin nitrogén képződik. Következésképpen a nátrium-fenil-butirát a karbamid-ciklus zavaraiban szenvedő betegeknél csökkenti a plazma ammónia- és glutaminszintjét. Fontos, hogy a diagnózis mielőbb felállításra kerüljön és a kezelés azonnal megkezdődjön, hogy javuljanak a túlélési esélyek és a klinikai eredmények.
Korábban, a karbamid ciklus zavarának újszülöttkori formája az élet első évében általában majdnem mindig halálos kimenetelű volt, még abban az esetben is, ha a pácienseket peritoneális dialízissel vagy esszenciális aminosavakkal vagy azok nitrogén-mentes analóg termékeivel kezelték. Hemodialízissel vagy a felesleges nitrogén alternatív anyagcsereúton történő eltávolításának módszereivel (nátriumfenil-butirát, nátrium-benzoát és nátrium-fenil-acetát), a diétás fehérjebevitel csökkentésével és néhány esetben esszenciális aminosav pótlással azoknak az újszülötteknek a túlélési aránya, akiknél a betegséget a születést követően (de az élet első hónapján belül) diagnosztizálták, majdnem 80%-ra nőtt; a legtöbb haláleset az akut hyperammonaemiás encephalopathia idején következett be. Az újszülöttkori formában szenvedő betegeknél nagy arányban fordult elő mentális retardatio.
Azoknál a betegeknél, akiknél a terhesség alatt diagnosztizálták a kórképet, és a hyperammonaemiás encephalopathia kialakulása előtt megkezdték a kezelést, a túlélési arány 100%-os volt, de még így is sokuknál lehetett kognitív zavarokat vagy más neurológiai problémát megfigyelni.
Azoknál a betegeknél, akik a késői formában szenvedtek, beleértve az ornitin-transzkarbamiláz hiányra nézve heterozigóta nőket, és akik a hyperammonaemiás encephalopathiából meggyógyultak, majd tartósan csökkentett fehérjetartalmú étrendet kaptak, illetve nátrium-fenil-butiráttal kezelték őket, a túlélési arány 98% volt. A vizsgált betegek többségénél az IQ az átlagos és az átlagosnál alacsonyabb szint/borderline mentális retardatio közé esett. A kognitív teljesítményük viszonylag stabil maradt a fenil-butirát terápia alatt.
A korábban már fennálló neurológiai károsodást nem valószínű, hogy kezeléssel vissza lehet fordítani és a neurológiai állapot romlása a betegek egy részénél tovább folytatódhat.
Az AMMONAPS-ot vélhetőleg élethosszig szedni kell, kivéve, ha orthotop májtranszplantációra kerül sor.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A fenil-butirátról ismert, hogy fenil-acetáttá oxidálódik, ami enzimatikus folyamatok segítségével glutaminnal konjugálódik, és fenil-acetil-glutaminná alakul a májban és a vesében. A fenil-acetátot is észterázok hidrolizálják a májban és a vérben.
A fenil-butirát és metabolitjainak plazma- és vizeletbeni koncentrációját egészséges, éhező felnőtteknélvizsgálták, akik egyszeri alkalommal 5 g nátrium-fenil-butirátot kaptak, továbbá olyan pácienseken, akik a karbamid ciklus zavarában, haemoglobinopathiákban és cirrhosisban szenvedtek, és egyszeri és ismételt alkalommal szájon át 20 g/nap dózist kaptak (nem kontrollos vizsgálat). A fenil-butirát és metabolitjai diszpozícióját daganatos betegedésben szenvedő pácienseknél is megfigyelték, miután intravénásan infúziós kezelésben részesültek, melynek során nátrium-fenilbutirátot (2 g/m2) vagy fenil-acetátot kaptak.
Felszívódás
A fenil-butirát éhezés esetén gyorsan felszívódik. Az egyszeri alkalommal, 5 g dózisban szájon keresztül, granulátum formájában adott nátrium-fenil-butirát koncentrációja a beadást követően 15 perc múlva mérhető volt a plazmában. A maximális koncentrációt átlagosan 1 óra alatt éri el és az átlagos maximális koncentráció 195 µg/ml. A felezési időt 0,8 órára becsülik. A táplálékfelvétel felszívódásra gyakorolt hatásáról nincsenek adatok.
Megoszlás
A fenil-butirát megoszlási térfogata: 0,2 l/ttkg.
Biotranszformáció
Egyszeri alkalommal, granulátum formában beadott 5 g nátrium-fenil-butirát, 30, illetve 60 perc múlva mérhető plazma-fenil-butirátszintet eredményez. A maximális koncentrációt átlagosan 3,55, illetve 3,23 óra alatt éri el, és az átlagos maximális koncentráció 45,3 és 62,8 µg/ml. A felezési időt 1,3 és 2,4 órára becsülik.
Az intravénásan, nagy dózisban adott fenil-acetáttal végzett vizsgálatok szerint a szer nem lineáris farmakokinetikát mutatott, amit a fenil-acetil-glutamin telíthető metabolizmusa jellemez. Ismételt fenil-acetát adagolás a clearance indukcióját mutatta.
Különböző fenil-butirát dózisokat (300-600 mg/ttkg/nap-tól maximum napi 20 g-ig) kapó, akarbamidciklus idült zavaraiban vagy haemoglobinopathiakban szenvedő betegek többségénél, éjszakai koplalást követően a fenil-acetát nem volt kimutatható a plazmában. A májkárosodásban szenvedő pácienseknél a fenil-acetát fenil-acetil-glutaminná történő átalakulása viszonylag lassabban mehet végbe. Három, cirrhozisban szenvedő páciensnél (6-ból), akik szájon át ismételten nátrium-fenilbutirátot kaptak (20 g/nap, három adagban), a plazmában hosszú időn át mérhető fenil-acetát szintet mutattak a harmadik napon, ami ötszöröse volt annak a dózisnak, amit az első adag beadását követően értek el.
Egészséges önkénteseknél a fenil-butirát és fenil-acetát farmakokinetikáját illetően különbségeket tapasztaltak a nemek között (AUC és Cmax körülbelül 30-50 %-kal nagyobb volt nőknél), de a fenilacetil-glutamin esetében nem. Ez valószínűleg a nátrium-fenil-butirát lipofil tulajdonságával, és a megoszlási térfogatban lévő különbségekkel magyarázható.
Elimináció
A gyógyszer kb. 80-100%-a 24 órán belül, a konjugált termék, azaz a fenil-acetil-glutamin formájában, a veséken át választódik ki.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nátrium-fenil-butirát két mutagenitási vizsgálata, úgymint az Ames-teszt és a mikronukleusz-teszt negatív eredménnyel zárult. Az eredmények azt mutatják, hogy a nátrium-fenil-butirát sem metabolikus aktivációval, sem anélkül nem indukál mutagén hatást az Ames-teszt során.
A mikronukleusz-teszt eredményei azt mutatják, hogy a nátrium-fenil-butirát nem gyakorol klasztogén hatást azokra a patkányokra, amelyeket toxikus és nem toxikus adaggal kezeltek (a vizsgálatokat az egy alkalommal szájon át 878-2800 mg/ttkg dózisban történő beadást követő 24. és 48. órában végezték el). Carcinogenitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatokat a nátrium-fenil-butiráttal nem végeztek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
kalcium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
HDPE tartályok gyermekbiztonsági záras kupakkal 266 g vagy 532 g granulátumot tartalmaznak. A készítményekhez három különböző méretű mérőkanál jár.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Ajánlatos egy púpozott mérőkanálnyi granulátumot kivenni a tartályból, és a mérőkanál tetejét egy sima felület segítségével, pl. egy kés lapjával végigsimítani. Így a következő dózisokat kapjuk: a kis adag 1,2 g, a közepes adag 3,3 g és a nagy adag 9,7 g nátrium-fenil-butirát.
Amennyiben a páciensnek szondán át kell beadni a készítményt, akkor a kezelés előtt az
AMMONAPS-ot fel kell oldani vízben (a nátrium-fenil-butirát vízben történő feloldásakor 5 g-ot kell tenni 10 ml vízbe). A granulátum feloldásakor egy tejfehér színű szuszpenzió képződik.
Amennyiben az AMMONAPS granulátumot táplálékhoz, folyadékhoz vagy vízbe keverten adják be, akkor fontos, hogy annak elfogyasztása az összekeverést követően azonnal megtörténjen.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Immedica Pharma AB
SE-113 63 Stockholm
Svédország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/99/120/003 (266 g granulátum)
EU/1/99/120/004 (532 g granulátum)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. december 8.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 8.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu ) található.
