Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: béta-blokkolók, alfa,- és béta-adrenerg receptor-blokkolók, ATC kód: C07AG02

Hatásmechanizmus
A karvedilol értágító, nem szelektív béta-adrenerg receptor-blokkoló, mely antioxidáns tulajdonságokkal is rendelkezik. A vasodilatatio elsősorban az alfa-1-adrenerg receptorok gátlásán keresztül valósul meg. A karvedilol az erek tágításával csökkenti a perifériás vascularis ellenállást, és gátolja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert a béta-adrenerg receptorok blokkolásával. A plazma renin aktivitása csökken, folyadék retencióról csak ritkán számolnak be.

A karvedilol nem rendelkezik intrinsic szimpatomimetikus aktivitással és membránstabilizáló hatású.

A karvedilol két sztereoizomer racém elegye. Állatkísérletes modellekben mindkét enantiomer alfa receptorgátló hatása volt. A béta-1 és a béta-2 adrenerg receptorok nem szelektív gátlása az S(-) enantiomernek tulajdonítható.

A karvedilol hatékony antioxidáns, és csökkenti a reaktív oxigéngyökök képződését. A karvedilol és metabolitjainak antioxidáns tulajdonságait in vitro számos humán sejtvonalon is kimutatták, illetve in vivo állatkísérletekben.

A karvedilol nincs negatív hatása a lipidprofilra. A magas, ill. alacsony denzitású lipoproteinek aránya (HDL/LDL) nem változik. Az elekktrolit egyensúly nem károsodik.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Hipertónia
A hagyományos béta-blokkolókra vonatkozó bizonyos megszorítások nem minden esetben vonatkoznak olyan értágító hatású béta-blokkolókra, mint a karvedilol. Klinikai vizsgálatok alapján a karvedilol azonos mértékű értágító és béta adrenerg receptor gátló hatásának köszönhetően hipertóniás betegek esetén a vérnyomáscsökkenést nem kíséri a teljes perifériás ellenállás egyidejű növekedése a tisztán béta receptor-blokkolóktól eltérően. A szívfrekvencia enyhén csökken terápiás adagok alkalmazását követően. A vesék perfúziója és a vesefunkció nem változik. A perifériás keringés nem változik, így a hideg végtagok (ami tisztán béta receptor-blokkolóval történő kezelés esetén gyakran megfigyelhető) ritkán alakulnak ki.

Ischemiás szívbetegség
Ischemiás szívbetegségben szenvedő betegek kezelése során a karvedilol jelentős anti-ischaemiás és antianginás hatással bír, ami hosszú távú kezelés alatt fennmarad. A karvedilol csökkenti a kamrai pre- és afterloadot. Balkamra diszfunkció vagy krónikus szívelégtelenség esetén a karvedilol kedvezően befolyásolta a hemodinamikát, és növelte a balkamrai ejekciós frakciót.

Krónikus szívelégtelenség
Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a karvedilol javítja a balkamra-funkciót, szignifikánsan csökkenti a mortalitást és a hospitalizáció szükségességének gyakoriságát, javítja az életminőséget, és késlelteti a betegség progresszióját. A karvedilol hatása dózisfüggő.

Vesekárosodás
Számos nyílt vizsgálat szerint a karvedilol hatékonynak bizonyul renális eredetű hipertóniában. Ugyanezt állapították meg a krónikus veseelégtelenségben szenvedő, dializált vagy veseátültetésen átesett betegek esetében. A karvedilol-kezelés fokozatosan csökkenti a vérnyomást dializált és nem-dializált betegek esetében egyaránt, és a hipotenziv hatás hasonló a normál veseműködésű betegeknél tapasztaltakhoz.
Hemodializált betegek összehasonlító vizsgálatainak eredményei azt mutatták, hogy a karvedilol hatékonyabb és jobban tolerálhatabb a kalciumcsatorna-blokkolóknál.

A karvedilol csökkenti a morbiditást és mortalitást dilatatív cardiomyopathiában szenvedő, dializált betegeknél. Nagyszámú (> 4000), enyhe vagy közepesen súlyos krónikus vesebeteget magában foglaló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise szerint, a karvedilol-kezelés, a tüneteket okozó szívelégtelenséggel társuló vagy anélküli, balkamra-diszfunkciót mutató betegeknél csökkenti a bármilyen okból bekövetkező halálozást és a szívelégtelenséggel kapcsolatos események gyakoriságát.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Egészséges önkéntesekben egy 25 mg-os kapszula bevételét követően a karvedilol gyorsan felszívódott, 21 mg/l-es plazma csúcskoncentrációját (cmax) kb. 1,5 óra (tmax) alatt érte el. A cmax-értékek lineáris összefüggést mutatnak a dózissal. Szájon át történő adagolás esetén a karvedilol jelentős first pass metabolizmuson megy keresztül, így abszolút biohasznosulása egészséges férfiaknál kb. 25%. A karvedilol egy racém elegy; az S(-)-enantiomer gyorsabban metabolizálódik az R(+)-enantiomernél, abszolút biohasznosulása per os adagolás mellett 15%, míg az R(+)-enantiomer esetében ez 31%. Az R-karvedilol legmagasabb plazmakoncentrációja nagyjából kétszerese az S-karvedilolénak.
In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a karvedilol az efflux transzporter P-glikoprotein szubsztrátja. A P-glikoprotein szerepe a karvedilol diszpozíciójában egészséges alanyoknál in vivo is megerősítést nyert. A dózis és a szérumszint között lineáris kapcsolat áll fenn. A biohasznosulás és a maximális plazmakoncentráció nem függ az étkezéstől, azonban a plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időtartam megnő.

Eloszlás
A karvedilol erősen lipofil, körülbelül 95%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Megoszlási térfogata körülbelül 1,5 - 2 l/ttkg, és megemelkedik májcirrhosis esetén. Állatokban az anyavegyület enterohepatikus körforgását mutatták ki.

Biohasznosulás
A karvedilol a májban oxidáció és konjugáció által számos metabolittá alakul át, amelyek főként az epével ürülnek. A karvedilol nagymértékben a májban metabolizálódik elsősorban glükuronidáción keresztül. Demetiláció és a fenol gyűrű hidroxilációja révén három béta-blokkoló hatással rendelkező aktív metabolit is képződik. A preklinikai vizsgálatok alapján elmondható, hogy a 4-hidroxifenol metabolit kb. 13-szor hatásosabb béta-blokkolónak bizonyult, mint a karvedilol. A három aktív metabolit értágító hatása gyenge a karvedilol hatásához képest. Szérumkoncentrációjuk emberben az anyavegyület koncentrációjának tized része. Ezen túlmenően a karvedilol két hidroxikarbazol metabolitja rendkívül hatékony antioxidáns, a karvedilol antioxidáns hatásának 30-80-szorosával rendelkeznek

Embereknél végzett farmakokinetikai vizsgálatok igazolják, hogy a karvedilol oxidatív metabolizmusa sztereoszelektív. Egy in vitro vizsgálat eredményei szerint az oxidációs és hidroxilációs folyamatokban több különböző citokróm P450 izoenzim - a CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 és CYP1A2 izonenzimeket is beleértve - is szerepet játszhat.
Egészséges önkénteseken és betegeken végzett vizsgálatok alapján az R-enantiomert többségében a CYP2D6 metabolizálja, míg az S-enantiomert főként a CYP2D6 és CYP2C9 izoenzim.

Genetikai polimorfizmus
Embereknél végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatok eredményei szerint a CYP2D6 jelentős szerepet játszik az R- és S-karvedilol lebontásában. Ennek megfelelően a lassú CYP2D6 metabolizáló egyéneknél magasabbak az R- és S-karvedilol plazmakoncentrációk. A CYP 2D6-genotípus jelentőségét az R- és S-karvedilol farmakokinetikájában populációs farmakokinetikai vizsgálatok támasztják alá, míg más vizsgálatok nem erősítették meg ezt a megfigyelést. Összességében azt a következtetést vonták le, hogy a CYP2D6 genetikai polimorfizmusának valószínűleg korlátozott a klinikai jelentősége.

A karvedilol farmakokinetikai sajátosságait befolyásolja a kor. A plazma karvedilolszint körülbelül 50%-kal magasabb idősebb betegekben, mint a fiatalokban. Ezt a tényt tükrözi a javasolt adagolási rend hipertóniás és angina pectorisban szenvedő idős betegek esetében (lásd 4.2 pont). Egy májcirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban a karvedilol biohasznosulása négyszerese és a plazma csúcskoncentrációja ötszöröse volt az egészséges önkénteseknél mért értékeknek.
Egy hipertóniás, idős betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatban a mellékhatás-profil nem különbözött a fiatal betegeknél tapasztaltakkal összevetve. Ezt a biztonságossági profilt nem igazolták más betegcsoportok esetében a karvedilol indikációjában (krónikus szívelégtelenség, balkamra-diszfunkció akut miokardiális infartkust követően).

Néhány hipertóniás, súlyos vesekárosodásban és veseelégtelenségben szenvedő betegnél (kreatinin-clearance < 30 ml/ perc) a karvedilol átlagos AUC-je kb. 40-50%-kos növekedését figyelték meg a normális vesefunkciójú hipertóniás betegek plazmaszintjéhez képest.
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a maximális plazmakoncentráció átlagosan 10-20%-kal volt magasabb. A különbségek ellenére a két betegcsoport egyéni AUC- és maximális plazmakoncentráció-szintjei átfedték egymást a mindkét csoportra jellemző egyéni variabilitás miatt. A két csoport közötti farmakokinetikai különbségek ezért kisebbnek tekinthetők, és nem jelentősek. A karvedilolt mindkét csoport jól tolerálta. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a nem metabolizálódott hatóanyag vesén keresztül történő kiválasztódása csökkent, ugyanakkor mivel a karvedilol kismértékben ürül a vesén keresztül (az alkalmazott dózis kevesebb mint 2%-a), a farmakokinetikai paraméterek csak kismértékben módosulnak.

Elimináció
Egy egyszeri, 50 mg-os karvedilol dózis szájon át történő adagolását követően, a karvedilol nagyjából 60%-a választódik ki az epével és eliminálódik metabolitok formájában a széklettel 11 napon belül. Egyetlen dózis per os bevétele után a gyógyszer mindössze kb. 16%-a választódik ki karvedilolként vagy metabolitjaként a vizeletbe. A gyógyszer kevesebb, mint 2%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel. Egy 12,5 mg-os intravénás dózis beadását követően a karvedilol plazmaclearance-e egészséges önkénteseknél eléri a 600 ml/perc körüli értéket, míg eliminációs felezési ideje kb. 2,5 óra. Az eliminációs felezési idő ugyanezen személyeknél egy 50 mg-os kapszula bevétele után 6,5 óra volt, ami gyakorlatilag a kapszula abszorpciós felezési idejének felel meg. Per os adagolás esetén az S-karvedilol teljestest clearance-e kb. kétszer magasabb, mint az R-karvedilolé.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

Gyermekek és serdülők
A gyermekeken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a testsúlyra vonatkoztatott clearance jelentősen nagyobb a gyermeknél, a felnőttekkel összehasonlítva.

Idősek
Hipertenziós betegeknél a karvedilol farmakokinetikáját a beteg kora statisztikailag szignifikánsan nem befolyásolta.

Vesekárosodás
A hipertenzióban és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a plazmakoncentráció AUC-értéke, az eliminációs felezési idő és a maximális plazmakoncentráció nem változott szignifikánsan. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében csökken a karvedilol vesén keresztül történő kiválasztása, azonban a farmakokinetikai paraméterek változása csak kismértékű.
Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a karvedilol adagjának módosítására (lásd 4.2 pont). A dialízis során a karvedilol nem eliminálódik, mivel - valószínűleg a plazmafehérjékhez való erős kötődés miatt - nem jut át a dialízis membránon.

Májkárosodás
Lásd 4.3 és 4.4 pontok.

Szívelégtelenség
Szívelégtelenségben szenvedő, 24 japán betegnél végzett vizsgálat szerint, az R- és S-karvedilol clearance-e szignifikánsan alacsonyabb volt az egészséges önkéntesek esetén korábban mértnél. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az R- és S-karvedilol farmakokinetikáját szignifikánsan módosította a szívelégtelenség.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás
Patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatok során a karvedilol nem bizonyult karcinogénnek 75 mg/ttkg/nap, illetve 200 mg/ttkg/nap dózisban alkalmazva (a humán maximális napi dózis 38- illetve 100-szorosának megfelelő adag).

Mutagenitás
A karvedilol nem mutatott mutagén hatást in vivo, illetve in vitro, emlős és egyéb állatkísérletes modelleken.

Termékenység
A karvedilol toxikus dózisai (? 200 mg/ttkg = 100-szor magasabb a maximális ajánlott dózisnál) nőstény patkányoknál csökkentette a fertilitást (gyenge reprodukciós tevékenység, alacsonyabb sárgatest incidencia és a beágyazódás zavara).

Teratogenitás
Állatkísérletek nem mutattak teratogén hatást. Az utód testi növekedése és fejlődése lelassult ? 60 mg/ttkg feletti dózisok alkalmazása esetén (az ajánlott maximális dózis 30-szorosa). Patkányon és nyúlon a karvedilol 200 illetve 75 mg/ttkg-os dózisban történő alkalmazása során (38-100-szor magasabb, mint a maximálisan javasolt dózis) embriotoxicitást figyeltek meg (azonban teratogén hatás nem mutatkozott).