Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok, purin-analógok, ATC kód: L01B B 07

A nelarabin a deoxiguanozin-analóg ara-G elővegyülete (pro-drug). A nelarabint az adenozin-deamináz (ADA) igen gyorsan ara-G-vé demetilezi, majd a deoxiguanozin-kináz és deoxicitidin-kináz intracellulárisan 5'-monofoszfáttá foszforilálja. A monofoszfát metabolit végül átalakul az aktív 5'-trifoszfát formává, ara-GTP-vé. Az ara-GTP felhalmozódása a leukaemiás blasztokban lehetővé teszi, hogy túlnyomórészt ara-GTP épüljön be a dezoxiribonukleinsavba (DNS), ami a DNS szintézis gátlásához vezet. Ennek a következménye sejtpusztulás. A nelarabin citotoxikus hatásához más mechanizmusok is hozzájárulhatnak. In vitro, a T-sejtek érzékenyebbek a nelarabin citotoxikus hatására, mint a B-sejtek.

Klinikai hatásosság és adatok

Felnőttek klinikai vizsgálata recidivált vagy refrakter T-ALL és T-LBL esetén
Egy, a "Cancer and Leukaemia Group B" és a "Southwest Oncology Group" által elvégzett nyílt vizsgálatban a nelarabin biztonságosságát és hatásosságát 39 felnőtt betegen értékelték, akik T-sejtes akut lymphoblastos leukaemiában (T-ALL) vagy lymphoblastos lymphomában (T-LBL) szenvedtek. A 39 felnőtt közül 28-nál relapszus következett be, vagy nem reagált legalább két, előzetes indukciós kezelés-sorozatra, életkoruk pedig 16 és 65 év között volt (átlagosan 34 év). A nelarabint napi 1500 mg/m2 adagban alkalmazták intravénásan, egy 21 napos kezelési ciklus 1. 3. és 5. napján két óra időtartam alatt beadva. A nelarabinnal kezelt 28 beteg közül ötnél (18%) [95%-os CI 6%, 37%] értek el teljes terápiás választ (csontvelő blaszt szám ? 5%, a betegségnek semmilyen egyéb jele nem tapasztalható, a perifériás vérkép teljesen normalizálódott). Összesen 6 betegnél (21%) [95%-os CI 8%-41%] volt megfigyelhető a teljes terápiás válasz haematológiai felépüléssel vagy anélkül. A teljes terápiás válasz megjelenéséig eltelt idő mindkét terápiás válasz csoportban 2,9 és 11,7 hét között volt. A kezelésre adott válasz időtartama (a terápiás válasz mindkét osztályában (n = 5) 15 és 195+ hét között mozgott. A teljes túlélés középértéke 20,6 hét [95%-os CI 10,4, 36,4] volt. Az egyéves túlélés 29% volt [95%-os CI: 12%-45%].

Gyermekek és serdülők klinikai vizsgálata recidivált vagy refrakter T-ALL és T-LBL esetén
A "Children's Oncology Group (COG)" által elvégzett nyílt, multicentrikus vizsgálatban a nelarabint intravénásan, egy óra időtartam alatt adták öt napon keresztül 151 olyan 21 éves vagy fiatalabb betegnek, akik közül 149-nél a T-sejtes akut lymphoblastos leukaemia (T-ALL), illetve T-sejtes lymphoblastos lymphoma (T-LBL) visszaesése vagy a betegség refrakter állapota következett be. Nyolcvannégy (84) beteget - akik közül 39 előzőleg már két vagy több indukciós kezeléssorozatot kapott, 31 pedig egyet - kezeltek 650 mg/m2/nap nelarabinnal, amelyet intravénásan, egy óra időtartam alatt adtak be öt egymást követő napon keresztül, 21 naponként megismételve.

A 39, két vagy több előző indukciós kezeléssorozatban részesülő beteg közül 5-nél (13%) [95%-os CI: 4%-27%] értek el teljes terápiás választ (csontvelő blaszt szám ? 5%, a betegségnek semmilyen egyéb jele nem tapasztalható, a perifériás vérkép teljesen normalizálódott), és 9-nél (23%) [95%-os CI: 11%- 39%] volt megfigyelhető a teljes terápiás válasz teljes haematológiai felépüléssel vagy anélkül. A válaszidő mindkét terápiás válasz csoportban 4,7 és 36,4 hét között mozgott, a teljes túlélés medián értéke 13,1 hét volt [95%-os CI: 8,7-17,4], míg az egyéves túlélés 14% [95%-os CI: 3%-26%].

Az előzetesen egy indukciós kezelésben részesülő 31 beteg közül 13-nál (42%) értek el teljes terápiás választ. A 31 beteg közül kilenc nem reagált az előzetes indukciós kezelésre (refrakter betegek). A kilenc refrakter beteg közül 4-nél (44%) észleltek teljes terápiás választ a nelarabinra.

Ezt a gyógyszert "kivételes körülmények" között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan - a betegség ritka előfordulása miatt - nem lehetett teljes körű információt gyűjteni.

Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A nelarabin a deoxiguanozin-analóg ara-G elővegyülete (pro-drug). A nelarabint az adenozin-deamináz (ADA) igen gyorsan ara-G-vé demetilezi, majd a deoxiguanozin-kináz és deoxicitidin-kináz intracellulárisan 5'-monofoszfáttá foszforilálja. A monofoszfát metabolit végül átalakul az aktív 5'-trifoszfát ara-GTP-vé. Az ara-GTP felhalmozódása a leukaemiás blasztokban lehetővé teszi, hogy túlnyomórészt ara-GTP épüljön be a dezoxiribonukleinsavba (DNS), ami a DNS szintézis gátlásához vezet. Ennek a következménye sejtpusztulás. A nelarabin citotoxikus hatásához más mechanizmusok is hozzájárulhatnak. In vitro, a T-sejtek érzékenyebbek a nelarabin citotoxikus hatására, mint a B-sejtek.

Négy I. fázisú vizsgálat adatait összesítő analízisben a nelarabin és az ara-G farmakokinetikáját elemezték refrakter leukaemiában vagy lymphomában szenvedő, 18 évesnél fiatalabb, valamint felnőtt betegekben.

Felszívódás

Felnőttek
A plazma ara-G Cmax-értékek rendszerint a nelarabin infúzió végén voltak mérhetők, és általában magasabbak voltak, mint a nelarabin Cmax-értékek, ami arra utal, hogy a nelarabin gyorsan és nagymértékben alakul át ara-G-vé. Felnőtteknél az 1500 mg/m2 nelarabin két óra időtartam alatt beadott infúzióját követően az átlagos (%CV) plazma nelarabin Cmax 13,9 mikromol (81%), az AUCinf-érték pedig 13,5 mikromol/óra (56%) volt. A plazma ara-G Cmax és AUCinf átlagos értéke 115 mikromol (16%) és 571 mikromol/óra (30%) volt.

Az ara-GTP-re vonatkoztatott intracelluláris Cmax az első napon 3-25 órán belül jelent meg. Ennél a dózisnál az átlagos (%CV) intracelluláris ara-GTP Cmax 95,6 mikromol (139%), az AUC pedig 2214 mikromol/óra (263%) volt.

Gyermekek és serdülők
Hat gyermekgyógyászati betegnek adtak infúzióban egy óra időtartam alatt 400 vagy 650 mg/m2 nelarabint, ami után a 650 mg/m2 dózisra vonatkoztatott átlagos (%CV) plazma nelarabin Cmax- és AUCinf-érték 45,0 mikromol (40%) illetve 38,0 mikromol/óra (39%) volt. A plazma ara-G Cmax és AUCinf átlagos értéke 60,1 mikromol (17%) és 212 mikromol/óra (18%) volt.

Eloszlás

A nelarabin és az ara-G a 104 és 2900 mg/m2 közötti dózisokkal végzett, kombinált I. fázisú farmakokinetikai vizsgálati adatok alapján nagymértékben eloszlik a szervezetben. Konkrétan a nelarabinra vonatkozóan az átlagos (%CV) VSS-érték 115 l/m2 (159%) és 89,4 l/m2 (278%) volt felnőtt, illetve gyermek betegekben. Az ara-G-re vonatkozóan az átlagos VSS/F-érték 44,8 l/m2 (32%) és 32,1 l/m2 (25%) volt felnőtt, illetve gyermek betegekben.

A nelarabin és az ara-G in vitro nem kötődik jelentős mértékben a humán plazmafehérjékhez (kevesebb mint 25%), és a kötődés 600 mikromol érték alatt független a nelarabin vagy ara-G koncentrációtól.

Sem a naponta, sem az 1., 3., illetve 5. napon adagolt nelarabin esetében nem volt megfigyelhető a nelarabin, vagy az ara-G felhalmozódása a plazmában.

A leukaemiás blasztok intracelluláris ara-GTP koncentrációja a nelarabin beadását követő hosszabb periódus után is mennyiségileg meghatározható szinten maradt. Az intracelluláris ara-GTP a nelarabin ismételt beadását követően felhalmozódott. Az első, harmadik, és ötödik napi adagolási sémát követve, a Cmax- és AUC(0-t)-érték a harmadik napon megközelítőleg 50%,illetve 30% volt, nagyobb, mint az első napon mért Cmax- és AUC(0t)-érték.

Biotranszformáció

A nelarabin metabolizmusának elsődleges útvonala az adenozin-deamináz általi O-demetiláció, aminek során ara-G képződik, amely hidrolízissel guaninná alakul. Ezen kívül a nelarabin egy részéből hidrolízis útján metilguanin képződik, amelyből O-demetiláció révén lesz guanin. A guanin N-deaminációval xantinná, ami oxidáció után végül húgysavvá alakul.

Elimináció

A nelarabin és az ara-G gyorsan eliminálódik a plazmából, felezési idejük sorrendben, körülbelül 30 perc, illetve 3 óra. Ezeket az adatokat refrakter leukaemiában vagy lymphomában szenvedő felnőtt betegeken mérték, 1500 mg/m2 nelarabin (felnőttek) vagy 650 mg/m2 (gyermekek) adagot alkalmazva.

I. fázisú farmakokinetikai vizsgálatok összesített adatai szerint 104 és 2900 mg/m2 közötti nelarabin adagok mellett a nelarabinra vonatkozó átlagos (%CV) clearance (Cl) érték a felnőtt betegeknél 138 l/óra/m2 (104%), míg a gyermekeknél 125 l/óra/m2 (214%) volt az első napon (n = 65 felnőttek, n = 21 gyermek betegek). Az ara-G látszólagos clearance (Cl/F) értéke összehasonlítható volt a két csoportban [9,5 l/óra/m2 (35%) a felnőtt betegeknél, és 10,8 l/óra/m2 (36%) a gyermek betegek esetében] az első napon.

A nelarabint és az ara-G-t részben a vesék eliminálják. 28 felnőtt betegben, az első napon beadott infúzió után 24 órával, a nelarabin és ara-G átlagos vizelettel történő kiválasztódása a beadott dózis
5,3%-a és 23,2%-a volt. A renális clearance középértéke 9,0 l/óra/m2 (151%) volt a nelarabinra és 2,6 l/óra/m2 (83%) az ara-G-re a 21 felnőtt betegnél.

Mivel az intracelluláris ara-GTP időgörbéje megnyúlt, így az eliminációs felezési időt nem lehetett pontosan megbecsülni.

Gyermekek és serdülők

Korlátozott mennyiségű klinikai farmakológiai adat áll rendelkezésre 4 évesnél fiatalabb betegekre vonatkozóan.

I. fázisú farmakokinetikai vizsgálatok összesített adatai szerint 104 és 2900 mg/m2 közötti nelarabin adagok mellett a nelarabinra és ara-G-re vonatkozó clearance (Cl) és Vss-értékek összehasonlíthatók voltak a két csoportban. A gyermekgyógyászati betegek köréből származó további nelarabin és ara-G farmakokinetikai adatok más alfejezetekben találhatók.

Nemek

A nemnek nincs hatása a nelarabin vagy az ara-G plazma farmakokinetikájára. Az intracelluláris ara-GTP Cmax- és AUC(0-t)-értékek azonos dózisszint mellett átlagosan 2-3-szor nagyobbak voltak a felnőtt nőbetegekben, mint a felnőtt férfibetegekben.

Rassz

A rassz hatását a nelarabin és az ara-G farmakokinetikájára célzottan nem tanulmányozták. Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálati adatokat összesítő analízisben a rassznak nem volt látható hatása a nelarabin, az ara-G, vagy az intracelluláris ara-GTP farmakokinetikájára.

Vesekárosodás

A nelarabin és ara-G farmakokinetikáját célzottan nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő vagy haemodializált betegekben. A nelarabint a vesék csupán kismértékben választják ki (a beadott dózis 5-10%-át). Az Ara-G-t a vesék nagyobb mértékben választják ki (a beadott nelarabin dózis 20-30%-át). Klinikai vizsgálatokban felnőtteket és gyermekeket osztottak három csoportba a vesekárosodásnak megfelelően: a normál csoportban a Clcr-érték 80 ml/perc vagy ennél nagyobb volt (n = 56), az enyhe vesekárosodásos csoportban a Clcr 50-80 ml/perc (n = 12), míg a mérsékelten károsodott csoportban a Clcr kevesebb mint 50 ml/perc volt (n = 2). Az átlagos látszólagos ara-G clearance (Cl/F) kb. 7%-kal volt alacsonyabb az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál vesefunkciójú csoportban (lásd 4.2 pont). Nincsenek megfelelő adatok ahhoz, hogy az 50 ml/perc-nél alacsonyabb Clcr-értékkel bíró betegek számára dózisajánlást lehessen adni.

Időskorúak

Az életkor nem befolyásolja a nelarabin vagy ara-G farmakokinetikáját. Az idősek körében gyakrabban előforduló beszűkült vesefunkció csökkentheti az ara-G clearance-ét (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mellékhatásokat klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg, de állatokban a klinikai expozícióhoz hasonló szinteknél, a klinikai alkalmazáshoz lehetőség szerint hasonló körülmények között a következőket észlelték: a nelarabin a központi idegrendszerben histopathologiai elváltozásokat idézett elő (fehérállomány vacuolatiót és degeneratív elváltozásokat a cerebrumban, cerebellumban és a gerincvelőben) azoknál a majmoknál, amelyek 23 napig naponta kaptak nelarabint, az emberi terápiás expozíciónál kisebb expozícióval. A nelarabin in vitro citotoxikusnak bizonyult monocitákon és makrofágokon.

Karcinogenitás

A nelarabinnal nem végeztek karcinogenitási teszteket.

Mutagenitás

A nelarabin metabolikus aktivációval, és anélkül is mutagénnek bizonyult az L5178Y/TK egér lymphoma sejtekben.

Reprodukciós toxicitás

A kontrollokhoz képest a nelarabin gyakrabban okozott foetalis malformatiókat, anomaliákat és egyéb elváltozásokat nyulakban, amelyek a mg/m2-ben mért felnőtt emberi adag kb. 24%-át kapták a szervfejlődés időszaka alatt. Szájpadhasadék fordult elő a felnőtt emberi adag mintegy kétszeresével kezelt nyulaknál, az első ujjak hiányát figyelték meg a felnőtt emberi adag kb. 79%-át kapó nyulaknál, míg az epehólyag hiánya, normális szám feletti tüdőlebeny, fúzionált vagy extra szegycsont-borda és késleltetett ossificatio minden dózis mellett előfordult. Az anya testsúlygyarapodása és a magzat testsúlya is csökkent a felnőtt emberi adag kétszeresével kezelt nyulaknál.

Fertilitás

A nelarabin termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére nem végeztek állatkísérleteket. Azonban sem a herékben, sem a petefészekben nem találtak nemkívánatos hatásokat azoknál a majmoknál, akik a felnőtt emberi nelarabin adag mg/m2-ben mért dózisának kb. 32%-át kapták intravénásan 30 egymást követő napon keresztül.