Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Hosszúkás alakú, fehér, az egyik oldalon "RPR 202" jelzéssel ellátott tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg riluzolt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Kroszkarmellóz-nátrium Filmbevonat: Hipromellóz Makrogol 6000 Titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok A RILUTEK az amyotrophiás lateralsclerosisban (ALS) szenvedő betegek életének, illetve annak az időszaknak a meghosszabítására javallott, amíg még nem szorulnak gépi lélegeztetésre. Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a RILUTEK meghosszabbítja az ALS-ben szenvedő betegek túlélési idejét (lásd 5.1 pont). A túlélést így definiálták: túlélésről olyan betegek esetében beszélhetünk, akiket még nem kell gépi lélegeztetéshez intubálni, illetve akiknél nem kell tracheotomiát végezni. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a RILUTEK terápiás hatást gyakorolna a motoros működésre, légzésfunkcióra, a fasciculatiókra, az izomerőre és a mozgási tünetekre. Az ALS késői stádiumában nem mutatták ki a RILUTEK hatékonyságát. A RILUTEK relatív ártalmatlanságát és hatásosságát csak ALS-ben tanulmányozták, ezért a motoros neuronok egyéb betegségeiben nem bizonyítható használhatósága. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A RILUTEK kezelést csak a motoros neuronok betegségeinek kezelésében kellő tapasztalattal rendelkező szakorvosok kezdeményezzék. Adagolás Felnőttek és idősek javasolt napi adagja 100 mg (12 óránként 50 mg). A nagyobb napi adagoktól nem várható szignifikánsan jobb eredmény. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás RILUTEK alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt, mivel ebben a betegcsoportban nem végeztek vizsgálatokat ismételt adagokkal (lásd 4.4 pont). Idősek: a farmakokinetikai adatok alapján nincs külön útmutatás a RILUTEK alkalmazásához ebben a betegcsoportban. Májkárosodás Lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont. Gyermekek A RILUTEK gyermekeknél történő alkalmazása a riluzol biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó adatok hiánya miatt a gyermekeknél illetve serdülőknél előforduló neurodegeneratív betegségek egyikében sem javasolt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Májbetegség vagy a szérum-transzaminázok emelkedett alapszintje, mely magasabb, mint a normálérték felső határának háromszorosa. Terhesség és szoptatás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májkárosodás A riluzol csak fokozott óvatossággal rendelhető azoknak a betegeknek, akiknél a kórelőzményben májműködési zavar szerepel, illetve akiknél kissé emelkedett a szérum transzaminázok szintje (ALT/SGPT; AST/SGOT - legfeljebb a normálérték felső határának háromszorosára), a bilirubin és/vagy gamma-glutamil-transzferáz- (GGT) szint. Több májfunkciós paraméter kiindulási értékének emelkedése (különösen a magas bilirubin-szint) ki kell, hogy zárja a riluzol alkalmazását (lásd 4.8 pont). A hepatitis kialakulásának kockázata miatt a szérumtranszaminázokat, köztük az ALT -t is ellenőrizni kell a riluzol-kezelés előtt és alatt. A kezelés első három hónapjában havonta, az első év hátralévő részében háromhavonta, azután pedig meghatározott időközönként kontrollálni kell a szérum ALTszintet. Azon betegek esetében, akiknek az ALT-szintje emelkedett, gyakrabban kell elvégezni az ALT meghatározását. Ha a szérum ALT-szint a normálérték felső határának ötszörösét eléri, akkor abba kell hagyni a riluzol adását. Nincs tapasztalat az adag csökkentésére, illetve a gyógyszer újrakezdésére nézve azon betegek esetében, akiknél az ALT-szint a normálérték felső határának ötszörösére emelkedett. Ebben az esetben nem ajánlott a riluzol ismételt alkalmazása. Neutropenia A betegeket figyelmeztetni kell, hogy bármilyen lázas megbetegedésről számoljanak be orvosuknak. Lázas betegség esetén ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot, és neutropenia esetén abba kell hagyni a riluzol-terápiát (lásd 4.8 pont). Interstitialis tüdőbetegség Riluzollal kezelt betegek esetén interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették, melyek közül néhány súlyosnak bizonyult (lásd 4.8 pont). Amennyiben a betegnél légzőszervi panaszok, mint pl. száraz köhögés és/vagy dyspnoe jelentkeznek, mellkas röntgenvizsgálatot kell végezni, és amennyiben az eredmények interstitialis tüdőbetegségre utalnak (pl. kétoldali diffúz fedettség a tüdőkben), a riluzol-kezelést azonnal meg kell szakítani. A jelentett esetek többségénél a kezelés felfüggesztését és tüneti kezelés alkalmazását követően a tünetek megszűntek. Vesekárosodás Károsodott veseműködésű betegeknél nem végeztek vizsgálatokat ismételt adagokkal (lásd 4.2 pont). Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegeket figyelmeztetni kell, hogy szédülés esetén ne vezessenek gépjárművet, illetve ne működtessenek gépeket. A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Egyedi esetekben neurológiai és pszichés tüneteket, stuporral, kómával járó akut toxikus encephalopathiát és methaemoglobinaemiát figyeltek meg. Túladagolás esetén a kezelés tüneti és szupportív. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A riluzol gyógyszer interakcióira vonatkozóan nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Az emberi máj-mikroszóma készítményekkel végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a CYP 1A2 izoenzim játssza a fő szerepet a riluzol kezdeti oxidációs átalakításában. A CYP 1A2 inhibitorai (például a koffein, diklofenák, diazepám, nicergolin, klomipramin, imipramin, fluvoxamin, fenacetin, teofillin, amitriptilin és a kinolonok) csökkenthetik, míg a CYP 1A2 induktorai (például a dohányfüst, a túlsütött ételek, a rifampicin és az omeprazol) fokozhatják a riluzol eliminációs rátáját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Fázis III klinikai vizsgálatokban, melyek során ALS-ben szenvedő betegeket riluzollal kezeltek, a leggyakrabban jelentett mellékhatás az asthenia, hányinger és rendellenes májfunkciós érték volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások gyakorisági kategóriákba történő besorolása az alábbi meghatározás szerint történt: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Súlyos neutropenia (lásd 4.4 pont) Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaktoid reakció, angiooedema Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, szédülés, száj paraesthesia és aluszékonyság Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Interstitialis tüdőbetegség (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hasmenés, hasi fájdalom, hányás Pancreatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Máj-és epebetegségek illetve tünetek Kóros májfunkciós értékek Hepatitis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Fájdalom Kiválasztott mellékhatások leírása Máj-és epebetegségek illetve tünetek A szérum alanin aminotranszferáz-szintjének emelkedése rendszerint a riluzol kezelés megkezdését követő 3 hónapon belül jelentkezett; általában átmeneti volt, és 2 - 6 hónap múlva, a kezelés folytatása mellett visszatért a normálérték felső határának kétszerese alá. Ezek az enzimszint emelkedések sárgasággal járhatnak. Azoknál a klinikai vizsgálatban részt vett betegeknél (n=20), akiknél a szérum ALT-szint a normálérték felső határának ötszörösét meghaladta, a kezelést megszakították, és ezt követően a legtöbb esetben 2 - 4 hónapon belül az ALT-értéke a normálérték felső határának kétszerese alá csökkent (lásd 4.4 pont). Vizsgálati adatok azt mutatják, hogy az ázsiai betegek hajlamosabbak lehetnek a kóros májfunkciós értékek kialakulására - az ázsiai betegek 3,2%-a (194/5995), míg a fehérbőrű betegek 1,8%-a (100/5641). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, ATC kód: N07XX02. Hatásmechanizmus Noha az ALS patogenezise nem teljesen tisztázott, felmerült, hogy a glutamát (a központi idegrendszer fő serkentő neurotranszmittere) szerepet játszik a betegség során előforduló sejtelhalásban. A riluzol feltehetőleg a glutamáttal kapcsolatos folyamatok gátlása révén fejti ki hatását. A pontos hatásmechanizmus nem tisztázott. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy vizsgálatban 155 betegnek véletlenszerű besorolás alapján adtak 100 mg/nap (naponta kétszer 50 mg) riluzolt vagy placebót, és 12 - 21 hónapon keresztül nyomon követték őket. A 4.1 pont második bekezdésében definiált túlélés a riluzolt szedők esetében jelentősen meghosszabbodott a placebót szedőkhöz képest. Az átlagos túlélési idő 17,7 hónap volt, szemben a placebo csoport 14,9 hónapjával. Egy dóziskereső vizsgálatban 959 ALS-es beteget véletlenszerűen soroltak be négy kezelési csoportba - melynek során napi 50, 100, vagy 200 mg riluzollal, illetve placebóval kezelték őket - és állapotukat 18 hónapon keresztül nyomon követték. A napi 100 mg riluzollal kezelt betegek esetében a túlélés jelentősen magasabb volt a placebót kapó betegekhez képest. A napi 50 mg riluzol hatása statisztikailag nem különbözött jelentősen a placebóétól, a napi 200 mg riluzol hatása pedig lényegében megfelelt a napi 100 mg-os adagénak. Az átlagos túlélési idő a napi 100 mg riluzol esetében megközelítette a 16,5 hónapot, szemben a placebo 13,5 hónapjával. Egy párhuzamos vizsgálatban, amely a betegség késői stádiumában lévő betegek esetében mérte fel a riluzol hatékonyságát és biztonságos voltát, a túlélési idő és a motoros funkciók a riluzol mellett nem különböztek jelentősen a placebo mellett mért értékektől. Ebben a vizsgálatban a betegek többségének vitálkapacitása kevesebb volt 60%-nál. Egy kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban, amely japán betegek esetében vizsgálta a riluzol hatásosságát és relatív ártalmatlanságát, 204 beteget véletlenszerűen soroltak be két csoportba: az egyik csoport napi 100 mg (naponta kétszer 50 mg) riluzolt, a másik csoport placebót kapott, majd állapotukat 18 hónapon keresztül nyomon követték. Ebben a vizsgálatban a hatásosságot az önálló járásra való képtelenség, a felső végtag működésének kiesése, a tracheostomia, illetve a gépi lélegeztetés és a gyomorszondán keresztül történő táplálás szükségessége valamint a halálozás alapján értékelték. Azoknak a riluzollal kezelt betegeknek a túlélési ideje, akik nem szorultak tracheostomiára, nem különbözött jelentősen a placebo csoportétól. Mindamellett ennek a vizsgálatnak csekély volt a statisztikai jelentősége a kezelt csoportok közötti különbségek kimutatásához. A fentebb említett vizsgálatokat is magában foglaló meta-analízis a riluzol túlélésre gyakorolt, kevésbé szembeszökő hatását mutatta a placebóhoz képest, noha a különbség statisztikailag jelentős maradt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A riluzol farmakokinetikáját egészséges férfi önkéntesekben vizsgálták 25-300 mg egyszeri per os alkalmazása és naponta 2 x 25-100 mg többszöri per os alkalmazása után. A plazmaszintek az adag növelésével lineárisan emelkednek, a farmakokinetikai profil pedig független az adagtól. Ismételt adagok alkalmazásakor (napi 2 x 50 mg riluzol kezelés 10 napon át) a riluzol változatlan formában mintegy a kétszeresére szaporodik fel a plazmában, és a steady state-et 5 napnál rövidebb idő alatt éri el. Felszívódás A riluzol orális alkalmazást követően gyorsan felszívódik, a maximális plazmakoncentráció 60-90 percen belül alakul ki (Cmax = 173 ± 72 ng/ml [SD]). Az adag mintegy 90%-a szívódik fel, az abszolút biohasznosulás pedig 60 ± 18%. A felszívódás sebessége és mértéke csökken, ha magas zsírtartalmú étel mellett veszik be a riluzolt (a Cmax 44%-kal, az AUC pedig 17%-kal lesz kisebb). Eloszlás A riluzol kiterjedten eloszlik az egész testben, és kimutatták, hogy átjut a vér-agy gáton. A riluzol megoszlási tere mintegy 245 ± 69 l (3,4 l/kg). A riluzol körülbelül 97%-a fehérjéhez kötött, főleg a szérum albuminhoz és a lipoproteinekhez kötődik. Biotranszformáció A plazmában a fő komponens a változatlan riluzol. Ezt a citokróm P450 metabolizálja, amit glukuronsavas konjugáció követ. Az emberi máj készítményeken végzett in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a riluzol metabolizmusában fő szerepet játszó izoenzim a citokróm P450 1A2. A vizeletben kimutatott anyagcseretermékek: három fenolszármazék, egy ureid-származék és a változatlan riluzol. A riluzol metabolizmus elsődleges útja a citokróm P450 1A2 által végzett kezdeti oxidáció, ennek terméke az N-hidroxi-riluzol (RPR112512), a riluzol fő aktív metabolitja. Ez az anyagcseretermék glukuronsavas konjugációval gyorsan O- és N-glükuroniddá alakul. Elimináció Az eliminációs felezési idő 9-15 óra. A riluzol főként a vizelettel választódik ki. A vizelettel kiválasztott teljes mennyiség az adag mintegy 90%-ának felel meg. A vizeletben található metabolitok több mint 85%-át a glükuronidok teszik ki. A riluzol adag mindössze 2%-át lehetett változatlanul kimutatni a vizeletben. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Nincs jelentős különbség a farmakokinetikai paraméterekben a mérsékelt vagy súlyos krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek (10 - 50 ml/perces kreatinin clearance) és az egészséges önkéntesek között a riluzol egyszeri 50 mg-os orális adagját követően. Idősek Az idősek (70 év felettiek) esetében az ismételt alkalmazás (napi 2 x 50 mg riluzol 4,5 napon át) nem befolyásolta a riluzol farmakokinetikai paramétereit. Májkárosodás Egyszeri orális 50 mg-os adag bevétele után a riluzol AUC értéke enyhe krónikus májelégtelenségben körülbelül az 1,7-szeresére, mérsékelt krónikus májelégtelenségben pedig körülbelül háromszorosára emelkedik. Rassz A riluzol és metabolitja, az N-hidroxi-riluzol farmakokinetikájának megismerése céljából 16 egészséges japán és 16 egészséges fehér felnőtt férfin végzett klinikai vizsgálat - amely során 8 napon keresztül szájon át, naponta kétszer, ismételt dózisú riluzolt adtak - azt mutatta, hogy a japán csoportban alacsonyabb riluzol expozíció alakul ki (Cmax 0,85 [90% CI 0,68-1,08] és AUC inf. 0,88 [90% CI 0,69-1,13]), míg a metabolit expozíciója a két csoportban hasonló. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Sem patkányokon, sem egereken nem lehetett kimutatni a riluzol semmiféle karcinogén hatását. A riluzollal végzett standard genotoxicitási vizsgálatok negatívak voltak. A riluzol fő aktív metabolitjával végzett két in vitro vizsgálatban pozitív eredményt kaptak. Hét intenzív standard in vitro és in vivo vizsgálatban ez a metabolit nem mutatott genotoxicitást. A fenti adatok alapján és figyelembe véve az egereken és patkányokon végzett negatív karcinogenitási vizsgálatokat, a fenti metabolit genotoxikus hatását emberek esetében nem tekintik relevánsnak. Patkányokon és majmokon végzett szubakut és krónikus toxicitási vizsgálatokban nem következetesen vörösvérsejt paraméter csökkenést és/vagy májfunkciós paraméter eltéréseket észleltek. A kutyák esetében hemolitikus anémiát figyeltek meg. Egyetlen toxicitási vizsgálat alkalmával a kezelt nőstény patkányok petefészkében nagyobb gyakorisággal figyelték meg a sárgatestek hiányát, mint a kontroll csoportban. Ezt az egyedi jelenséget semmilyen más vizsgálatban, illetve fajban nem tapasztalták. Mindezeket a megfigyeléseket az emberek esetében alkalmazott napi 100 mg-os adagnál 2- 10-szer magasabb adagok mellett tették. Vemhes patkányoknál kimutatták a 14C-riluzol placentán keresztül történő átjutását a magzatba. A riluzol patkányok esetében, a megtermékenyülési arány és a beágyazódási szám csökkenéséhez vezetett az emberek klinikai kezelésekor alkalmazott szisztémás expozíciós szint legalább kétszerese mellett. Állatokon végzett reproduktív vizsgálatok során nem tapasztaltak fejlődési rendellenességeket. Szoptató patkányoknál a 14C-riluzolt kimutatták a tejben. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A tablettákat átlátszatlan PVC/alumínium buborékcsomagolás tartalmazza. Minden doboz 56 tablettát tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/96/010/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. június 10 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. június 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A RILUTEK a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.3 pont). Terhes nők esetében nincs klinikai tapasztalat a riluzollal. Szoptatás A RILUTEK a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.3 pont). Nem ismeretes, hogy a riluzol kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Termékenység Patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban a napi 15 mg/ttkg-os adagolás mellett (ami nagyobb a terápiás adagnál) a nemzőképesség és a fertilitás enyhe károsodását mutatták ki, ez valószínűleg a nyugtató hatásnak és a letargiának tulajdonítható. | 
