Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér vagy csaknem fehér, bemetszéssel ellátott ovális filmtabletta az egyik oldalán "9/3", a másik oldalán "72/14" mélynyomású jelzéssel. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, mely megfelel 780 mg metforminnak. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: povidon K30; vízmentes kolloid szilícium-dioxid; magnézium-sztearát. Filmbevonat: hipromellóz (E464); titán-dioxid (E171); makrogol 400. Javallat4.1 Terápiás javallatok A 2-es típusú diabetes mellitus kezelése felnőttek, különösképpen túlsúlyos betegek esetében, amennyiben a diéta és a testmozgás önmagában nem elég a megfelelő vércukorszint eléréséhez. Felnőttek esetében a metformin monoterápiaként vagy más orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kombinálva alkalmazható. 10 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők esetében a metformin monoterápiaként vagy inzulinnal kombinálva alkalmazható. A diabeteses szövődmények csökkenését mutatták ki a túlsúlyos 2-es típusú diabeteses felnőtt betegek esetében, akiket a diéta eredménytelensége után elsővonalbeli terápiaként metforminnal kezeltek (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) Monoterápiában és egyéb orális antidiabetikumokkal kombinálva - A szokásos kezdő adag naponta kétszer vagy háromszor 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid étkezés közben vagy után. - 10-15 nap után az adag a vércukormérések alapján módosítható. Lassú adagemelés mellett jobb az emésztőrendszeri tolerálhatóság. - Nagy dózisú (napi 2-3 g) metformin-hidrokloriddal kezelt betegeknél lehetőség van arra, hogy két 500 mg-os filmtablettát egy 1000 mg-os filmtablettával helyettesítsenek. - A metformin-hidroklorid ajánlott maximális adagja naponta 3 g, 3 adagra elosztva. - Amennyiben egy másik orális antidiabetikumról szándékoznak átállni, akkor hagyják el a másik gyógyszert, és a fent megadott adagokkal állítsák be a metformint. Inzulinnal kombinálva A jobb vércukorszint elérése érdekében a metformin inzulinnal kombinálva alkalmazható. A metformin-hidroklorid szokásos kezdő adagja naponta 2-3-szor 500 mg vagy 850 mg, míg az inzulin dózisát a vércukorszint mérések alapján módosítják. Idősek Mivel az időseknél fennáll vesekárosodás lehetősége, ezért a metformin adagját a vesefunkció alapján kell módosítani. A vesefunkció rendszeres ellenőrzésére van szükség (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. GFR (ml/perc) Maximális napi összdózis (2-3 részre elosztva) További megfontolások 60-89 3000 mg A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó az adag csökkentése. 45-59 2000 mg A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. 30-44 1000 mg < 30 - A metformin ellenjavallt. Gyermekek és serdülők Monoterápiában és inzulinnal kombinálva - A metformin 10 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők esetében alkalmazható. - A szokásos kezdő adag naponta egyszer egy 500 mg-os vagy 850 mg-os metformin-hidroklorid tabletta, étkezések közben vagy után bevéve. - 10-15 nap után az adag a vércukormérések alapján módosítható. Lassú adagemelés mellett jobb az emésztőrendszeri tolerálhatóság. A metformin-hidroklorid ajánlott maximális adagja naponta 2 g, két vagy három adagra elosztva. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidózis). - Diabeteses prekóma. - Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) - Akut állapotok, melyek a veseműködést megváltoztathatják, úgymint: dehidráció, súlyos infekció, sokk. - Olyan betegségek, melyek szöveti hypoxiát eredményezhetnek (különösen akut betegség, vagy krónikus betegség romlása), mint pl. dekompenzált szívelégtelenség, légzési elégtelenség, közelmúltban lezajlott miokardiális infarktus, sokk. - Májelégtelenség, akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laktátacidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmények a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Veseműködés A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). Szívműködés Szívelégtelenségben szenvedő betegek a hypoxia és az elégtelen veseműködés fokozott kockázatának vannak kitéve. Stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin a szív- és vesefunkció rendszeres ellenőrzése mellett adható. Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Sebészeti beavatkozás A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Gyermekek és serdülők A metformin-terápia megkezdése előtt igazolni kell a 2-es típusú diabetes mellitus diagnózisát. Az egy évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok során nem mutatták ki a metformin növekedésre és serdülésre gyakorolt hatását, de hosszú távú adatok nem állnak rendelkezésre ezzel kapcsolatban. Ezért a metforminnal kezelt - elsősorban a még pubertás előtt álló - gyermekek esetében a metformin e paraméterekre gyakorolt hatásának a gondos ellenőrzésére van szükség. 10 és 12 éves kor közötti gyermekek A gyermekek és serdülők esetében végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban csak 15 vizsgálati személy volt 10 és 12 éves kor között. Jóllehet, a metformin hatásossága és biztonságossága a 10 és 12 éves kor közötti gyermekek esetében nem különbözött a nagyobb gyermekeknél és serdülőknél tapasztalttól, különös elővigyázatosság javasolt, amikor 10 és 12 éves kor közötti gyermekeknek rendelik. Egyéb óvintézkedések Minden betegnek folytatnia kell a nap során szabályosan elosztott szénhidráttartalmú diétáját. A túlsúlyos betegeknek energiaszegény diétát kell tartaniuk. A diabetes monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi teszteket rendszeresen el kell végezni. A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12-vitamin-hiány gyanúja esetén (például vérszegénység vagy neuropátia) ellenőrizni kell a B12-vitamin szérumszintjét. A B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél rendszeres B12-vitamin-ellenőrzésre lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően. A metformin önmagában nem okoz hypoglykaemiát; ugyanakkor elővigyázatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metformin-monoterápia nem okoz hypoglykaemiát, és ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Figyelmeztetni kell azonban a betegeket a hypoglykaemia kockázatára, amennyiben a metformint egyéb antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal, inzulinnal vagy meglitinidekkel) kombinálva alkalmazzák. 4.9 Túladagolás A metformin-hidrokloriddal 85 g-ig terjedő adagok mellett sem láttak hypoglykaemiát, noha laktátacidózis előfordult ilyen szituációban. A nagymértékű metforminnal történő túladagolás vagy a kockázati tényezők egyidejű fennállása laktátacidózishoz vezethet. A laktátacidózis sürgős orvosi ellátást igénylő állapot, amelyet kórházban kell kezelni. A laktát és a metformin eltávolítására a leghatásosabb módszer a hemodialízis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az egyidejű alkalmazás nem javasolt Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Elővigyázatosságot igénylő kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. Intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkező gyógyszerek, úgymint glükokortikoidok (szisztémásan és helyileg alkalmazva) és szimpatomimetikumok Gyakrabban kell ellenőrizni a vércukorszintet, különösen a kezelés megkezdésekor. Szükség szerint módosítani kell a metformin adagolását az adott gyógyszerekkel történő kezelés alatt és annak abbahagyása esetén. Organikus kationtranszporterek (OCT) A metformin az OCT1 és OCT2 transzporternek is szubsztrátja. Együttadása metforminnal: - Az OCT1 inhibitorok (mint például a verapamil) csökkenthetik a metformin hatékonyságát. - Az OCT1 induktorok (mint például a rifampicin) fokozhatják a metformin tápcsatornából történő felszívódását és hatékonyságát. - Az OCT2 inhibitorok (mint például a cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin vesén keresztül történő kiválasztását és ez a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. - Az OCT1 és OCT2 inhibitorok (mint például a krizotinib és olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját. Ezért elővigyázatossággal kell eljárni, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózismódosítása, mivel az OCT inhibitorok/induktorok megváltoztathatják a metformin hatékonyságát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A metformin-terápia bevezetésekor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság voltak, melyek a legtöbb esetben maguktól megszűnnek. Ezen mellékhatások kivédésére javasolt a metformin dózist naponta 2 vagy 3 részre osztva szedni, és a dózist lassan emelni. A metforminnal végzett kezelés alatt az alábbi mellékhatások fordulhatnak elő. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori: ?1/10; gyakori: ?1/100 - <1/10; nem gyakori: ?1/1000 - <1/100; ritka: ?1/10 000 - <1/1000; nagyon ritka: <1/10 000, nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: Csökkent B12-vitamin-szint, vagy B12-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont). Nagyon ritka: Laktátacidózis (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Az ízérzés zavara. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Emésztőrendszeri zavarok, úgymint hányinger, hányás, hasmenés, a hasi fájdalom és az étvágytalanság. Ezek a nemkívánatos hatások a kezelés megkezdésekor fordulnak elő a leggyakrabban, és a legtöbb esetben maguktól megszűnnek. A megelőzésük érdekében ajánlatos, hogy a metformint napi 2 vagy 3 adagban, étkezések alatt vagy után vegyék be. Lassú adagemelés mellett szintén jobb az emésztőrendszeri tolerálhatóság. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka: Izolált esetekben májfunkciós tesztek kóros értékei, ill. hepatitis, mely a metformin abbahagyását követően megszűnik. A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: Bőrreakciók úgymint erythema, pruritus, urticaria. Gyermekek és serdülők A közölt és a forgalomba kerülés utáni megfigyelésből származó adatok szerint, továbbá a 10-16 éves kor közötti gyermekpopulációval végzett korlátozott kontrollos klinikai vizsgálatokban egy évig tartó kezelés során hasonló jellegű és súlyosságú mellékhatásokról számoltak be, mint a felnőttek esetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok, Biguanidok ATC kód: A10BA02 Hatásmechanizmus A metformin vércukorszint-csökkentő hatású biguanid, mely mind a bazális, mind az étkezés utáni vércukorszintet mérsékeli. Nem serkenti az inzulin elválasztását, és ezért nem okoz hypoglykaemiát. A metformin három mechanizmussal fejti ki a hatását: - A glükoneogenezis és a glükogenolízis gátlása révén a hepatikus glükóztermelés csökkentésével. - Az izomban az inzulin iránti érzékenység növelése révén a perifériás glükózfelvétel és -hasznosítás javításával. - A bélből történő glükózfelszívódás lassításával. A metformin a glikogén-szintázra hatva serkenti az intracelluláris glikogénszintézist. A metformin növeli az eddig ismert összes típusú membrán glükóztranszporterek (GLUT) szállítókapacitását. Farmakodinámiás hatások Klinikai vizsgálatokban a metformin adását testtömeg-stabilizálódás vagy kismértékű testtömegvesztés kísérte. Emberben a metformin a vércukorszintre gyakorolt hatásától függetlenül is kedvezően hat a zsíranyagcserére. Ezt terápiás adagok mellett igazolták a kontrollos közép-, ill. hosszú távú klinikai vizsgálatokban: a metformin az összes koleszterin, az LDL-koleszterin és a triglicerid szintjét is csökkenti. Klinikai hatásosság A prospektív, randomizált (UKPDS) vizsgálatban igazolták az intenzív vércukorszintkontroll hosszú távú kedvező hatását a felnőtt 2-es típusú diabeteses betegek esetében. A diéta eredménytelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek az elemzésével kimutatták, hogy: - szignifikánsan csökkent a metforminnal kezelt csoportban a diabetesszel kapcsolatos valamennyi szövődmény abszolút kockázata (29,8 esemény/1000 betegév) az egyedül diétával kezeltekhez képest (43,3 esemény/1000 betegév) p=0,0023, valamint a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápia csoportokhoz képest (40,1 esemény/1000 betegév) p=0,0034. - szignifikánsan csökkent a diabetesszel kapcsolatos halálozás abszolút kockázata: metformin 7,5 esemény/1000 betegév, csak diéta esetén 12,7 esemény/1000 betegév, p=0,017. - szignifikánsan csökkent az összes halálozás abszolút kockázata: metformin 13,5 esemény/1000 betegév, szemben csak diéta esetén 20,6 esemény/1000 betegévvel (p=0,011) és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápia csoportok 18,9 esemény/1000 betegévvel (p=0,021). - szignifikánsan csökkent a szívinfartus abszolút kockázata: metformin 11 esemény/1000 betegév, csak diéta esetén 18 esemény/1000 betegév (p=0,01). A második vonalbeli kezelésként szulfonilureával kombinációban alkalmazott metformin esetében nem mutattak ki a klinikai kimenetellel kapcsolatos kedvező hatást. Az 1-es típusú diabetesben, válogatott betegek esetén alkalmaztak metformint inzulinnal együtt, de e kombináció klinikai előnyének a szabályos bizonyítását nem végezték el. Gyermekek és serdülők Az egy évig kezelt 10-16 éves korlátozott számú gyermekekkel és serdülőkkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a felnőtteknél tapasztaltakhoz hasonló vércukorszint kontrollreakciókat mutattak ki. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A metformin-hidroklorid filmtabletta szájon át történő alkalmazását követően a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 2,5 óra (tmax) alatt éri el. Az 500 mg-os, ill. 850 mg-os metformin-hidroklorid tabletta abszolút biohasznosulása egészséges vizsgálati személyek esetében kb. 50-60%-os. Egy orális adag után a székletből kimutatott fel nem szívódott frakció 20-30% volt. Szájon át történő alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezik, hogy a metformin felszívódásának a farmakokinetikája nem lineáris. A metformin ajnálott adagjai és adagolási rendje mellett 24-48 órán belül éri el a dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációt, és ez általában kisebb mint 1 µg/ml. A kontrollos klinikai vizsgálatokban a metformin maximális plazmakoncentrációja (Cmax) nem haladta meg a 5 µg/ml-t, még a maximális adagok mellett sem. A táplálék csökkenti a metformin felszívódásának a mértékét, és kissé elhúzódóbbá teszi azt. Egy 850 mg-os filmtabletta alkalmazása után 40%-kal kisebb maximális plazmakoncentrációt, 25%-kal csökkent AUC-t (görbe alatti terület) és 35 perccel megnyúlt, a maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt időt figyeltek meg. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás A plazmafehérjéhez kötődés elhanyagolható. A metformin eloszlik a vörösvértestekben. A vérben a csúcskoncentációja kisebb a plazmában mértnél, és körülbelül ugyanabban az időben jelenik meg. A vörösvérsejtek valószínűleg az eloszlás második rekeszét (kompartment) képezik. Az átlagos eloszlási térfogat (Vd) 63-276 liter volt. Biotranszformáció A metformin változatlanul ürül ki a vizeletben. Emberek esetében nem mutattak ki metabolitokat. Elimináció A metformin renalis clearance-e >400 ml/perc, ami azt jelzi, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval ürül ki. Egy orális adag után a látszólagos terminális felezési idő kb. 6,5 óra. A vesekárosodás esetén a metformin clearance-e a kreatininéhez hasonló arányban csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének a megemelkedéséhez vezet. Különleges betegcsoportokra vonatkozóan Vesekárosodás A közepesen súlyos vesekárosodásra vonatkozóan elégtelen mennyiségű adat áll rendelkezésre, és nem adnak megbízható becslést a metformin szisztémás expozíciójára ezen betegcsoport esetében, összehasonlítva a normál veseműködésű betegekkel. Ezért a dózismódosítást a klinikai hatásossági/tolerabilitási szempontok alapján kell megtenni (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Egyszeri adagolásos vizsgálat: a metformin-hidroklorid egyszeri 500 mg-os adagjai után a gyermekek esetében az egészséges felnőtteknél megfigyelthez hasonló farmakokinetikai profilt mutattak ki. Többszöri adagolásos vizsgálat: Az adatok egyetlen vizsgálatra szorítkoznak. Gyermekek esetében egy héten keresztül naponta kétszer ismételten adott 500 mg-os adagok után a maximális plazmakoncentráció (Cmax) 33%-kal, a szisztémás expozíció (AUC0-t) pedig 40%-kal csökkent a diabeteses felnőttekéhez képest, akik 14 napon keresztül naponta kétszer ismételten 500 mg-os adagokat kaptak. Mivel az adagokat a vércukorszint-kontroll alapján egyénileg állították be, ezért ennek a klinikai relevanciája korlátozott. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Átlátszó vagy fehér, átlátszatlan PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás. Kiszerelések: 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 és 600 db filmtabletta. HDPE tartály PP kupakkal lezárva, szárítószerrel a tartályban. Kiszerelés: 60, 100 és 180 filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-20372/01 30 db, átlátszó buborékcsomagolásban OGYI-T-20372/02 30 db, átlátszatlan buborékcsomagolásban OGYI-T-20372/03 60 db, átlátszó buborékcsomagolásban OGYI-T-20372/04 60 db, átlátszatlan buborékcsomagolásban OGYI-T-20372/05 60 db, HDPE tartályban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. június 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. június 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. november 5. 10 OGYÉI/59301/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A nem kontrollált hyperglykaemia a fogamzás időszakában (perikoncepciós fázis) és a terhesség alatt, a veleszületett rendellenességek, a terhesség elvesztésének, a terhességi magas vérnyomás, a preeklampszia, és a perinatális mortalitás fokozott kockázatával jár. Fontos, hogy a vércukorszintet szorosan a normál értékhez közelre állítsuk be a terhesség alatt, ezáltal csökkentve a hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát az anya és gyermeke számára. A metformin átjut a placentán, akár az anyai szintekkel azonos koncentrációkat elérve. Egy regiszter alapú kohorszvizsgálat és terhes nőkről (több mint 1000 kitett kimenetel) közzétett nagy mennyiségű adat (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) nem jelezte veleszületett rendellenességek, sem magzati/újszülött toxicitás előfordulásának megnövekedett kockázatát perikoncepciós fázisban és/vagy a terhesség alatt történő metformin-expozíciót követően. Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre a méhen belül metformin-expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásról. Úgy tűnik, hogy a metformin nem befolyásolja a motoros és szociális fejlődést 4 éves korig a terhesség alatt expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak. Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként terhesség alatt vagy a fogamzás időszakában. Szoptatás A metformin kiválasztódik az emberi anyatejbe. Nem észleltek mellékhatásokat az anyatejjel táplált újszülöttek/csecsemők esetében. Ugyanakkor, mivel csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre, a szoptatás nem ajánlott a metformin-kezelés ideje alatt. A szoptatás előnyeinek és a gyermeknél kialakuló esetleges mellékhatások kockázatának figyelembevételével el kell dönteni, hogy abba kell-e hagyni a szoptatást. Termékenység A hím, ill. nőstény patkányok termékenységét nem befolyásolta a 600 mg/ttkg/nap dózisú metformin, mely megközelítőleg - a testfelszín arányokat figyelembe véve - a maximális ajánlott humán adag háromszorosa. | 
