Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: kombinált bakteriális és vírus vakcina ATC: J07CA09

Immunogenitás

Az Infanrix hexa immunogenitását 6 hetes kortól végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. A vakcinát 2 adagos és 3 adagos alapimmunizálási séma szerint, beleértve a kiterjesztett immunizálási program sémáját is, valamint emlékeztető oltásként adták. A klinikai vizsgálatokból származó eredmények az alábbi táblázatokban vannak összefoglalva.

A 3 adagos alapimmunizálási sorozat után a csecsemők legalább 95,7%-ánál a vakcina minden antigénjére szeroprotektív vagy szeropozitív ellenanyagszint alakult ki. Az emlékeztető oltás után (a 4. adag után), a gyermekek legalább 98,4%-ában a vakcina minden antigénjére szeroprotektív vagy szeropozitív ellenanyagszint alakult ki.

Egy hónappal az Infanrix hexa-val történt 3 adagos alapimmunizálás és emlékeztető oltás után szeroprotekciót/szeropozitivitást jelző ellenanyag-titerrel rendelkező egyének százalékaránya:

Antitest
(minimum határérték "cut-off")

3 adag után

4 adag után
(3 adagos alapimmunizálás
után a második életév során emlékeztető oltás)

2-3-4 hónap N= 196
(2 vizsgálat)
2-4-6 hónap N= 1693
(6 vizsgálat)
3-4-5 hónap N= 1055
(6 vizsgálat)
6-10-14 hét N= 265
(1 vizsgálat)
N=2009
(12 vizsgálat)

%
%
%
%
%
Anti-diphtheria (0,1 NE/ml)
100,0
99,8
99,7
99,2
99,9
Anti-tetanus
(0,1 NE/ml)
100,0
100,0
100,0
99,6
99,9
Anti-PT
(5 EL.E/ml)
100,0
100,0
99,8
99,6
99,9
Anti-FHA (5 EL.E/ml)
100,0
100,0
100,0
100,0
99,9
Anti-PRN
(5 EL.E/ml)
100,0
100,0
99,7
98,9
99,5
Anti-HBs
(10 mNE/ml)
99,5
98,9
98,0
98,5*
98,4
1-es típusú
Anti-Polio
(1/8-os hígítás)
100,0
99,9
99,7
99,6
99,9
2-es típusú
Anti-Polio
(1/8-os hígítás)
97,8
99,3
98,9
95,7
99,9
3-as tpusú
Anti-Polio
(1/8-os hígítás)
100,0
99,7
99,7
99,6
99,9
Anti-PRP
(0,15 ľg/ml)
96,4
96,6
96,8
97,4
99,7**
N = oltottak száma
* A csecsemők azon alcsoportjábana, akik születéskor nem kaptak hepatitis B oltást, az oltottak 77,7%-ánál ?10 mNE/ml volt az anti-HBs titer
** Az emlékeztető oltás után az oltottak 98,4%-ának ?1 ľg/ml volt az anti-PRP koncentrációja, amely a hosszútávú védelmet igazolja
A védettséget jelző elfogadott (minimum) határérték

A 2 adagos alapimmunizálási sorozat után a csecsemők legalább 84,3%-ánál a vakcina minden antigénjére szeroprotektív vagy szeropozitív ellenanyagszint alakult ki. Az Infanrix hexa-val való 2 adagos alapimmunizálás és emlékeztető oltás teljes oltási sorozata után az oltottak legalább
97,9%-ánál a vakcina minden antigénjére szeroprotektív vagy szeropozitív ellenanyagszint alakult ki.

Különböző vizsgálatok alapján, a 2 és 4 hónapos korban adott 2 adagos oltás után az Infanrix hexa PRP antigénjére adott immunválasz változik a tetanus toxoid konjugált vakcinával való együttadás esetében. Az Infanrix hexa a csecsemők legalább 84%-ánál anti-PRP immunválaszt nyújt (minimum határérték ?0,15 ľg/ml). Ez a tetanus toxoidot hordozóként tartalmazó pneumococcus vakcina együttadásakor 88%-ra, és az Infanrix hexa-t TT konjugált meningococcus vakcinával való együttadásakor 98%-ra nő (lásd 4.5 pont).

Egy hónappal az Infanrix hexa-val történt 2 adagos alapimmunizálás és emlékeztető oltás után szeroprotekciót/szeropozitivitást jelző ellenanyag-titerrel rendelkező egyének százalékaránya:

Antitest
(minimum határérték "cut-off")
2 adag után
3 adag után

2-4-12 hónapos korban N=223
(1 vizsgálat)
3-5-11 hónapos korban N=530
(4 vizsgálat)
2-4-12 hónapos korban N=196
(1 vizsgálat)
3-5-11 hónapos korban N=532
(3 vizsgálat)

%
%
%
%
Anti-diphtheria (0,1 NE/ml)
99,6
98,0
100,0
100,0
Anti-tetanus
(0,1 NE/ml)
100
100,0
100,0
100,0
Anti-PT
(5 EL.E/ml)
100
99,5
99,5
100,0
Anti-FHA
(5 EL.E/ml)
100
99,7
100,0
100,0
Anti-PRN
(5 EL.E/ml)
99,6
99,0
100,0
99,2
Anti-HBs
(10 mNE/ml)
99,5
96,8
99,8
98,9
1-es típusú
Anti-Polio
(1/8-os hígítás)
89,6
99,4
98,4
99,8
2-es típusú
Anti-Polio
(1/8-os hígítás)
85,6
96,3
98,4
99,4
3-as típusú
Anti-Polio
(1/8-os hígítás)
92,8
98,8
97,9
99,2
Anti-PRP
(0,15 ľg/ml)
84,3
91,7
100,0*
99,6*
N = oltottak száma
A védettséget jelző elfogadott (minimum) határérték
* Az emlékeztető oltás után az 2-4-12 hónapos oltási séma esetében az oltottak 94,4%-ánál; a
3-5-11 hónapos oltási séma esetében pedig az oltottak 97,0%-ánál ?1 ľg/ml volt az anti-PRP koncentrációja, amely a hosszútávú védelmet igazolja.

Diphtheria, tetanus, polio, Hepatitis B és Hib esetében megállapítottak a védettséggel korreláló szerológiai értékeket. A pertussis esetében nincs a védettséggel korreláló szerológiai érték.Azonban, mivel a pertussis antigénre adott immunválasz az Infanrix hexa adását követően az Infanrix-éval (DTPa) azonos, a védőhatás a két vakcina esetén várhatóan azonos.

A pertussis elleni védelem hatékonysága

Az Infanrix (DTPa) pertussis összetevője által a WHO kritériumok (?21 nap paroxysmalis köhögés)
szerinti pertussisra kiváltott klinikai védelmet az alábbi táblázatban felsorolt, a 3 adagos alapimmunizálási sorozat után elvégzett vizsgálatokban bizonyították:

Vizsgálat
Ország
Oltási séma
Az oltás hatékonysága
Fontos megjegyzés
Egy háztartásban élők közötti (prospektív, vak) vizsgálat
Németország
3, 4, 5 hónap
88,7%
Az egy háztartásban élőknél, ahol az index beteg típusos pertussisban szenvedett, a másodlagos kontakt személyektől származó adatok alapján
Hatékonysági vizsgálat (NIH által támogatott)
Olaszország
2, 4, 6 hónap
84%
Ugyanezen csoportnál a követő vizsgálatban az alapimmunizálást követően a hatékonyság 60 hónapig igazolható volt pertussis emlékeztető oltás nélkül.

Az immunválasz perzisztenciája

4-8 éves gyermekeknél az Infanrix hexa-val való 3 adagos oltási alapimmunizálási sorozatot (2-3-4; 3-4-5 vagy 2-4-6 hónapos korban) és emlékeztető oltást (a második életévben) követően az immunválasz perzisztenciáját vizsgálták. A három poliovírus típusra és a PRP-re való protektív immunitást figyeltek meg a gyermekek legalább 91,0%-ánál, a diphtheria és a tetanus ellen pedig a gyermekek legalább 64,7%-ánál. A gyermekek legalább 25,4%-a (anti-PT), 97,5%-a (anti-FHA) és 87%-a (anti-PRN) szeropozitív volt a pertussisszal szemben.

Az Infanrix hexa-val való alapimmunizálás és emlékeztető oltás után szeroprotekciót/szeropozitivitást jelző ellenanyag-titerrel rendelkező egyének százalékaránya:

Antitest (minimum
határérték "cut-off")
4-5 éves gyermekek
7-8 éves gyermekek

N
%
N
%
Anti-diphtheria (0,1 NE/ml)
198
68,7*
51
66,7
Anti-tetanus (0,1 NE/ml)
198
74,7
51
64,7
Anti-PT
(5 EL.NE/ml)
197
25,4
161
32,3
Anti-FHA
(5 EL.NE/ml)
197
97,5
161
98,1
Anti-PRN
(5 EL.NE/ml)
198
90,9
162
87,0
Anti-HBs
(10 mNE/ml)
250§
171§
85,3
86,4
207§
149§
72,1
77,2
1-es típusú
Anti-Polio
(1/8-os hígítás)
185
95,7
145
91,0
2-es típusú
Anti-Polio
(1/8-os hígítás)
187
95,7
148
91,2
3-es típusú
Anti-Polio
(1/8-os hígítás)
174
97,7
144
97,2
Anti-PRP
(0,15 ľg/ml)
198
98,0
193
99,5
N =oltottak száma
* ELISA-val vizsgált minták, a <0,1 NE/ml anti-diphtheria antitest koncentrációjú mintákat újravizsgálták Vero-sejt neutralizációs vizsgálattal (szeroprotekciós minimum érték ? 0,016 NE/ml):
az oltottak 96,5%-a szeroprotekciót mutatott
§ 2 klinikai vizsgálatból származó alanyok száma

Az Infanrix hexa-val való 3 adagos alapimmunizálást és emlékeztető oltást követően a szeroprotektív antitest koncentráció (?10 mNE/ml) hepatitis B-re a 4-5 éves oltottak ? 85%-ánál, a 7-8 éves oltottak ?72%-ánál, a 12-13 éves oltottak ? 60%-ánál, és a 14-15 éves oltottak 53,7%-ánál megmarad. Továbbá a 2 adagos alapimmunizálást és az emlékeztető oltást követően a szeroprotektív antitest koncentráció hepatitis B-re a 11-12 éves oltottak ? 48%-ánál megmaradt.

4-15 éves gyermekeknél a hepatitis B-re adott immunmemória kialakulását igazolták. Ezek a gyermekek Infanrix hexa-t kaptak alapimmunizálásként és emlékeztető oltásként csecsemőkorban, és ezen felül monovalens HBV vakcina beadása után a protektív immunitás az oltottak legalább 93%-ánál megfigyelhető volt.

Immunogenitás a terhesség alatt dTpa-val oltott anyák csecsemőinél és kisgyermekeinél

Két klinikai vizsgálatban az Infanrix hexa immunogenitását értékelték a terhesség 27-36. hetében dTpa-val oltott egészséges anyáktól született csecsemőknél és kisgyermekeknél.
Az Infanrix hexa-t 13-valens pneumococcus konjugált vakcinával egyidejűleg adták be csecsemőknek,
2, 4 és 6 hónapos, illetve 2, 3 és 4 hónapos korukban, a háromadagos alapimmunizálási séma alapján (n = 241), vagy 3 és 5 hónapos, illetve 2 és 4 hónapos korukban, a kétadagos alapimmunizálási séma alapján (n = 27); valamint ugyanezek a csecsemők/kisgyermekek a 11. és 18. hónap között, emlékeztető oltás formájában is megkapták a vakcinát (n = 229).

Az alapimmunizálást, valamint az emlékeztető oltást követően, az immunológiai adatok azt mutatták, hogy az anya dTpa-val történő oltásának nincs klinikailag releváns hatása a csecsemő vagy a kisgyermek diphtheria, tetanus, hepatitis B, inaktivált poliovírus, b típusú Haemophilus influenzae vagy pneumococcus antigénekre adott válaszreakcióira.

Megfigyelések szerint az alapimmunizálást (PT, FHA és PRN), valamint az emlékeztető oltást követően (PT, FHA) a pertussis antigének ellen kisebb koncentrációban termelődtek antitestek azoknál a csecsemőknél és kisgyermekeknél, akik a terhesség alatt dTpa-val oltott anyáktól születtek. A pertussis elleni antitestkoncentrációk növekedési mértéke - az emlékeztető oltás előtti szintről az 1 hónappal az emlékeztető oltást követően elért szintig - ugyanabban a tartományban volt a dTpa-val és a placebóval oltott anyáktól született csecsemők és kisgyermekek esetében, ami az immunválasz hatékony kiváltását bizonyítja. A pertussis esetében a védelem korrelációinak hiányában, ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentősége továbbra sem teljesen tisztázott. Mindazonáltal, az anyai dTpa-immunizáció bevezetését követően, a pertussis betegségre vonatkozó jelenlegi epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy ennek az immuninterferenciának semmiféle klinikai jelentősége nincs.

Immunogenitás koraszülött csecsemőknél

Az Infanrix hexa immunogenitását három vizsgálattal értékelték, amelyben körülbelül 300 koraszülött csecsemő vett részt (a 24. és a 36. terhességi hét között született), a 2, 4 és 6 hónapos korban adott 3 adagos alapimmunizálási sorozat után. A 18-24 hónapos korban adott emlékeztető oltás immunogenitását körülbelül 200 koraszülött csecsemőn vizsgálták.

Egy hónappal az alapimmunizálást követően az oltottak legalább 98,7%-a védett volt a diphtheria, tetanus és 1-es és 2-es típusú poliovirussal szemben; legalább 90,9%-uknál szeroprotektív ellenanyagszint alakult ki a hepatitis B, PRP és 3-as típusú poliovírus antigénekkel szemben; és az összes oltott szeropozitív volt a FHA és PRN antitestekkel szemben, míg a 94,9%-uk szeropozitív volt az anti-PT antitestekkel szemben.

Egy hónappal az emlékeztető oltás után az oltottak legalább 98,4%-a szeroprotektív vagy szeropozitív ellenanyagszinttel rendelkezett az összes antigénre nézve, a PT (legalább 96,8%-uk) és a hepatitis B (legalább 88,7%-uk) kivételével. Az emlékeztető oltásnak az antitest koncentrációjának növelésére gyakorolt hatása (15-235-szeresére) azt mutatja, hogy a koraszülött csecsemőknek megfelelő alapimmunizációjuk volt az Infanrix hexa összes antigénjére.

Egy 74 gyermekkel végzett követéses vizsgálatban az emlékeztető oltás után körülbelül 2,5-3 évvel a gyermekek 85,3%-a még szerológiailag védett volt a hepatitis B-vel szemben, és legalább 95,7%-uk szerológiailag védett volt a három poliovirus típussal és a PRP-vel szemben.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

A Svédországban végzett hosszútávú követéses vizsgálatok eredményei azt igazolják, hogy az acelluláris pertussis vakcinák hatékonyak csecsemőknél a 3 és 5 hónapos alapimmunizálási séma szerint alkalmazva, az emlékeztető oltást kb. 12 hónapos korban adva. Azonban az adatok azt mutatják, hogy a pertussis elleni védelem 7-8 éves korban csökkenhet ezt a 3-5-12 hónapos sémát alkalmazva. Ez alapján, azon 5-7 éves gyermekeknek, akik korábban e szerint a séma szerint kapták az oltást, indokolt második emlékeztető pertussis oltás adása.

Az Infanrix hexa Hib összetevőjének hatékonyságát Németországban tanulmányozták a forgalmazást követő kiterjedt vizsgálatokban. Hét éves utánkövetési időtartam alatt a két hexavalens vakcinát összehasonlítva az Infanrix hexa Hib összetevőjének hatékonysága 89,6%-os volt a teljes alapimmunizálás, és 100%-os a teljes alapimmunizálást és az emlékeztető oltást követően (függetlenül az alapimmunizáláshoz használt Hib vakcia fajtájától).

Az Olaszországban folyamatban lévő általános nemzeti vizsgálat azt mutatja, hogy az Infanrix hexa hatékonyan kontrollálja a csecsemők Hib betegségét, ha a vakcinát a 3 és 5 hónapos alapimmunizálási séma szerint alkalmazzák, körülbelül 11 hónapos korban beadott emlékeztető oltással. A 2006-ban kezdődő 6 éves időszakban, ahol az Infanrix hexa volt az elsődlegesen alkalmazott Hib-tartalmú oltás, több, mint 95%-os oltási lefedettséggel, a Hib invazív betegség jól kontrollált maradt, a passzív ellenőrzés során 4 megerősített Hib esetet jelentettek az 5 éven aluli olasz gyerekek körében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A farmakokinetikai tulajdonságok értékelése vakcinák esetében nem előírt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos -biztonságossági, specifikus toxicitási, ismételt dózistoxicitási és az összetevők kompatibilitására vonatkozó - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.