Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Végbélkúp. Fehér vagy csaknem fehér színű, torpedó alakú, gyengén jellemző szagú homogén kúp. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEssential Pharma (M) Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 250 mg karbamazepint tartalmaz kúponként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hipromellóz, szilárd zsír. Javallat4.1 Terápiás javallatok Epilepszia kezelése mono- vagy kombinációs terápiában: - Tudatvesztéssel vagy anélkül járó komplex vagy szimplex parciális rohamok, másodlagos generalizációval, vagy anélkül; - Generalizált tonusos-clonusos rohamformák. Az epilepszia kevert típusú rohamai. A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp általában nem hatásos abscence (petit mal) és myoclonusos rohamok esetében (lásd 4.4 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Ha lehetséges, a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúpot monoterápiaként célszerű alkalmazni. A kezelést alacsony napi adagokkal kell kezdeni, és csak lassan szabad emelni az optimális hatás eléréséig. A karbamazepin adagját az adott beteg szükségleteihez kell igazítani, a görcsroham megfelelő kontrolljának elérése érdekében. Az optimális gyógyszeradag beállításában segíthet a gyógyszer plazmaszintjének mérése. Az epilepszia kezelésekor a karbamazepin dózisa mellett rendszerint körülbelül 4 - 12 mikrogramm/ml-es (17 - 50 mikromol/liter) plazma karbamazepin-koncentrációra van szükség (lásd 4.4 pont). Amennyiben a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúpot egy folyamatban lévő antiepileptikus kezelés kiegészítéseként írják elő, az adagolását fokozatosan kell beállítani, és ha szükséges, a másik antiepileptikum adagját módosítani kell (lásd 4.5 és 5.1 pont). Szokásos célcsoport / Felnőttek Amennyiben a kezelés a per os karbamazepin hatóanyag tartalmú gyógyszerformák helyett végbélkúppal történik, a maximális napi dózis 1000 mg (napi 4-szer 250 mg, 6 óránként). A végbélkúpok epilepszián kívüli indikációkban történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás / Májkárosodás A karbamazepin farmakokinetikáját illetően vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok. Gyermekek és serdülők Per os karbamazepin hatóanyag tartalmú gyógyszerforma végbélkúppal való felváltása esetén a maximális napi adag 1000 mg (napi 4-szer 250 mg, 6 óránként). A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp helyett gyermekek és 15 éven aluli serdülők számára egyéb szájon át alkalmazandó karbamazepin tartalmú készítmény használata javasolt, mert a végbélkúp magas hatóanyagtartalma miatt a 15 éves kor alatt javasolt dózisok pontos adagolása ezzel a gyógyszerformával nem biztosítható. Végbélkúpot csak annak indokolt előírni - helyettesítő terápiaként, legfeljebb 7 napos kezelésre -, akinek átmenetileg nem alkalmazható a per os gyógyszerforma (például öntudatlan beteg vagy műtét után). A végbélkúpok epilepszián kívüli indikációkban történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Idősek A gyógyszerkölcsönhatások és a különböző antiepileptikumok farmakokinetikája miatt a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp adagolását idős betegeknél óvatosan kell megválasztani. Az alkalmazás módja Ha per os karbamazepin hatóanyag tartalmú formáról végbélkúp alkalmazására kell áttérni, a kúpból kb. 25%-kal nagyobb adag szükséges. Felnőttnek osztott adagban naponta négyszer (6 óránként) legfeljebb 250 mg adható. Végbélkúpot csak annak indokolt előírni - helyettesítő terápiaként, legfeljebb 7 napos kezelésre -, akinek átmenetileg nem alkalmazható a per os gyógyszerforma (például öntudatlan beteg vagy műtét után). A kezelés elkezdése előtt han kínai és thai származású betegeknél erősen javasolt a HLA-B*1502 allél szűrése, mivel ez az allél szoros összefüggést mutat a karbamazepin által kiváltott súlyos Stevens-Johnson-szindrómával. (lásd a genetikai szűrésre és a bőrreakciókra vonatkozó tájékoztatást a 4.4 pontban). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, ill. ahhoz szerkezetileg hasonló gyógyszerekkel (például triciklusos antidepresszánsok), vagy 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Atrioventricularis block. * Kórelőzményben szereplő (vagy fennálló) csontvelő-depresszió. * Kórelőzményben szereplő hepaticus porphyria (például akut intermittáló porphyria, porphyria variegata, porphyria cutanea tarda). * A karbamazepin alkalmazása monoamino-oxidáz-gátlókkal (MAO-gátlókkal) egyidejűleg ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A készítmény kizárólag rendszeres orvosi ellenőrzés mellett alkalmazható. A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp az előny/kockázat kritikus mérlegelése után rendelhető, és azt követően is a beteg szoros monitorozása szükséges, ha a kórelőzményében szív-, máj- vagy vesekárosodás, egyéb gyógyszer hatására bekövetkező hematológiai elváltozás, vagy megszakított karbamazepin-kezelés szerepelt. Amennyiben a HLA-B*1502 allél jelenlétének kimutatása érdekében vizsgálatot kell végezni, akkor nagy felbontású "HLA-B*1502 genotipizálás" javasolt. A teszt akkor pozitív, ha a két HLA-B*1502 allél valamelyike vagy mindkettő kimutatható, és akkor negatív, ha HLA-B*1502 allél nem mutatható ki. Hasonlóképpen, ha a HLA-A*3101 allél jelenlétének kimutatása érdekében vizsgálatot kell végezni, akkor ennek megfelelően nagy felbontású "HLA-A*3101 genotipizálás" javasolt. A teszt akkor pozitív, ha a két HLA- A*3101 allél valamelyike vagy mindkettő kimutatható, és akkor negatív, ha HLA-A*3101 allél nem mutatható ki. Haematológiai hatások A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp-kezelés következtében agranulocytosis és aplasticus anaemia is felléphet, de mivel előfordulási gyakoriságuk igen alacsony, a kockázat megbízható meghatározása nehéz. Az átlagos kezeletlen populációban az agranulocytosis gyakorisága 4,7 eset/1 000 000 fő/év, illetve aplasticus anaemia esetében 2 eset/ 1000 000 fő/év. Különböző gyakorisággal (ritka-gyakori) átmeneti vagy tartós thrombocytaszám- vagy fehérvérsejtszám-csökkenés társul a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp-kezeléshez. Azonban ezeknek az eseteknek a túlnyomó része átmenetinek bizonyul és nem valószínű, hogy aplasticus anaemia vagy agranulocytosis kezdetét jelezné. Mindazonáltal a kezelés előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a thrombocyta-, és reticulocytaszámot, továbbá a vas szérumszintjét is, majd az ellenőrzést a kezelés során rendszeres időközönként el kell végezni. Ha a fehérvérsejt- vagy thrombocytaszám kifejezetten alacsony vagy csökken a kezelés során, a beteget és a teljes vérképet szorosan monitorozni kell. A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp-kezelést a csontvelő-depresszió legcsekélyebb jele esetén meg kell szakítani. A betegeket tájékoztatni kell a potenciális hematológiai károsodás korai toxikus jeleiről és tüneteiről, úgyszintén a dermatológiai és májreakciókról. Ha a beteg a következő tüneteket észleli, haladéktalanul kezelőorvosához kell fordulnia: láz, torokfájás, bőrkiütés, fekélyek a szájüregben, kék foltok, petechialis illetve purpurás vérzés. Súlyos bőrreakciók A karbamazepinnel való kezelés során súlyos és néhány esetben halálos bőrreakciókról, köztük toxicus epidermalis necrolysisről (TEN); más néven Lyell szindrómáról, és Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS) szóló mellékhatás-bejelentések érkeztek. Ezeknek a reakcióknak a becsült előfordulása a kaukázusi populáció által lakott országokban 10 000 új felhasználóként 1-6, azonban ez a kockázat néhány ázsiai országban körülbelül 10-szer magasabb. Súlyos bőrreakciók jelentkezése esetén a beteg kórházi ellátásra szorulhat, mivel azok életveszélyesek, vagy halálos kimenetelűek lehetnek. A TEN, illetve SJS esetek többsége a karbamazepin kezelés megkezdését követő első néhány hónap során jelentkezik. Súlyos bőrreakcióra (például SJS, Lyell-szindróma/TEN) utaló tünetek vagy panaszok jelentkezése esetén a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp adását haladéktalanul fel kell függeszteni, és más kezelés bevezetése megfontolandó. Farmakogenomika Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy egyes HLA allélok jelenléte fogékonnyá teszi a betegeket az immunmediált mellékhatások kialakulására (lásd 4.2 pont). HLA-B*1502 allél - han kínai, thai és más ázsiai népcsoportok Han kínai és thai származású betegeknél a HLA-B*1502 allél jelenléte karbamazepin-kezelés során jelentősen megnöveli egy súlyos bőrreakció, az ún. Stevens-Johnson-szindróma kockázatát. Ezekben a populációkban a HLA-B*1502 hordozásának prevalenciája megközelítőleg 10% (a Han kínai populációkban 2 - 12% és a thai populációkban 8%). Ezért, ha csak lehet, ezen betegeknél javasolt a HLA-B*1502 allél szűrése a kezelés elkezdése előtt (lásd 4.2 pont). Amennyiben a vizsgálat eredménye pozitív, nem szabad karbamazepint beállítani kivéve, ha nem jön szóba más kezelés. Negatív eredmény esetén a Stevens-Johnson-szindróma kockázata alacsony, ritkán azonban előfordulhat. A rendelkezésre álló adatok alapján feltételezhető a súlyos, karbamazepin által kiváltott TEN/SJS fokozott kockázata egyéb ázsiai populációkban. Figyelembe véve ennek az allélnak a prevalenciáját ezekben a népcsoportokban (ami például meghaladja a 15%-ot a Fülöp-szigeteken és Malájziában, Koreában legfeljebb kb. 2%-os és Indiában legfeljebb kb. 6%-os allél frekvenciát jelentettek), a HLA-B*1502 allél genetikai szűrése a kockázatnak kitett betegeknél megfontolható. A HLA-B*1502 allél prevalenciája a vizsgált európai származású, különböző afrikai, őslakos amerikai- és hispán népcsoportokban, valamint a japánoknál (<1%) elhanyagolható. Az itt felsorolt allél gyakoriságok a meghatározott populációban előforduló azon kromoszómák százalékarányát mutatják, amelyek az adott allélt hordozzák, ami azt jelenti, hogy azoknak a betegeknek a százalékaránya, akik a két kromoszómájuk közül legalább az egyiken hordozzák az allél másolatát (azaz a "hordozó gyakoriság"), közel kétszer olyan magas, mint az allél frekvencia. Ezért azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a veszély fennállhat, közel kétszer akkora, mint az allél gyakoriság. A HLA-B*1502 allél megléte kínai betegekben kockázati tényező lehet SJS/TEN kialakulása szempontjából olyan egyéb antiepileptikumok alkalmazása esetén is, amelyeket kapcsolatba hoztak SJS/TEN kialakulásával. Ennek megfelelően HLA-B*1502 pozitív betegekben kerülendő az SJS/TEN kialakulásának fokozott kockázatával járó gyógyszerek alkalmazása, amennyiben rendelkezésre áll más, hasonlóan elfogadott kezelés. A szűrés általában nem javasolt, ha a beteg olyan népcsoporthoz tartozik, amelyben a HLA-B*1502 prevalenciája alacsony. A szűrés általában nem javasolt karbamazepin-kezelés alatt álló betegek számára, mivel az SJS/TEN kockázata a HLA-B*1502-státusztól függetlenül nagyrészt a kezelés első néhány hónapjára korlátozódik. Kimutatták, hogy a HLA-B*1502 allélt hordozó személyek beazonosítása és az ilyen betegeknél a karbamazepin-kezelés kerülése csökkenti a karbamazepin indukálta SJS/TEN előfordulási gyakoriságát. HLA-A*3101 allél - európai származású és japán népcsoportok A rendelkezésre álló adatok alapján feltételezhető az összefüggés az európai származású és japán lakosságnál a HLA-A*3101 allél előfordulása és a karbamazepin által kiváltott bőrreakciók, úgymint SJS, TEN, DRESS-szindróma, vagy a kevésbé súlyos akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) és maculopapularis kiütések (lásd 4.8 pont) fokozott kockázata között. A HLA-A*3101 allél gyakorisága nagymértékben változik az etnikumok között. A HLA-A*3101 allél prevalenciája 2-5% az európai és megközelítőleg 10% a japán populációban. Ennek az allélnek a gyakoriságát az ausztráliai, ázsiai, afrikai, valamint az észak-amerikai populáció többségénél 5% alá becsülik, néhány kivétellel, ahol az 5-12% közé esik. Tizenöt százalék feletti prevalenciát becsültek néhány dél-amerikai (Argentína és Brazília), észak-amerikai (észak-amerikai navahó és sziú, valamint mexikói Sonora-sivatag szélén élő seri indiánok), valamint dél-indiai (Tamil Nádu) etnikai csoportban, és 10-15%-os prevalenciát ugyanezekben a régiókban élő, más bennszülött népcsoportokban. Az itt felsorolt allél gyakoriságok a meghatározott populációban előforduló azon kromoszómák százalékarányát mutatják, amelyek az adott allélt hordozzák, ami azt jelenti, hogy azoknak a betegeknek a százalékaránya, akik a két kromoszómájuk közül legalább az egyiken hordozzák az allél másolatát, (azaz a "hordozó gyakoriság") közel kétszer olyan magas, mint az allél frekvencia. Ezért azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a veszély fennállhat, közel kétszer akkora, mint az allél gyakoriság. A HLA-A*3101 allél jelenléte az átlag populációban észlelt 5%-ról 26%-ra növelheti a karbamazepin által kiváltott, legtöbbször kevésbé súlyos bőrreakciók kockázatát az európai származású egyénekben, míg a hiánya a kockázatot 5%-ról 3,8%-ra csökkentheti. Nem áll rendelkezésre elég adat, amely alátámasztaná a karbamazepin-kezelés előtti HLA-A*3101 allél szűrés indokoltságát. A karbamazepin használata megfontolható, amennyiben ismert, hogy az európai vagy japán származású beteg HLA-A*3101 allél pozitív, és az előnyök meghaladják a kockázatokat. A szűrővizsgálat általában nem javasolt a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúpot aktuálisan már alkalmazó betegeknél, mivel a SJS/TEN, AGEP, DRESS és a maculopapuláris bőrkiütés kockázata a HLA-A*3101 státuszra való tekintet nélkül jórészt a kezelés első pár hónapjára korlátozódik. A genetikai szűrés korlátai A genetikai szűrés eredménye soha nem helyettesítheti a megfelelő klinikai gondosságot és a beteg gondozását. Számos HLA-B*1502 pozitív, Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp-kezelés alatt álló ázsiai betegnél nem alakul ki SJS/TEN, ugyanakkor bármely etnikumhoz tartozó HLA-B*1502 negatív betegnél kialakulhat SJS/TEN. Hasonlóképpen, sok HLA-A*3101 pozitív és Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúppal kezelt betegnél nem fog SJS, TEN, DRESS, AGEP vagy maculopapularis bőrkiütés kialakulni, és bármilyen etnikai csoportba tartozó, HLA-A*3101 negatív betegnél még kialakulhatnak ezek a súlyos cutan mellékhatások. Nem vizsgálták más lehetséges tényezők etiológiai és morbiditási szerepét a bőrt érintő súlyos mellékhatások tekintetében, így például az antiepileptikum adagjának, a compliance-nek, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek, az egyidejűleg fennálló betegségeknek, és a bőrgyógyászati monitorozás mértékének szerepét. Egyéb bőrreakciók Enyhe bőrreakciók is előfordulhatnak, mint például izolált macularis és maculopapularis exanthema. Ezek többnyire átmenetiek, nem veszélyesek és általában néhány nap vagy hét alatt eltűnnek a kúra változatlan folytatása ellenére, vagy az adag csökkentését követően. Mivel azonban nehéz lehet elkülöníteni a súlyosabb bőrreakciók első tüneteit az enyhe, átmeneti bőrreakcióktól, ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a gyógyszer alkalmazását haladéktalanul meg kell szakítani, ha a bőrreakciók a kezelés folytatására súlyosbodnak. A HLA-A*3101 allélről kimutatták, hogy összefüggésben van a karbamazepintől származó, kevésbé súlyos cutan mellékhatásokkal, és megléte előre jelezheti a karbamazepintől származó reakcióknak a kockázatát, mint amilyen az antikonvulzáns túlérzékenységi szindróma vagy a nem súlyos bőrkiütés (maculopapularis eruptio). Ugyanakkor azt találták, hogy a HLA-B*1502 allél megléte nem jelzi előre ezeknek, a fent említett bőrreakcióknak a kockázatát. Túlérzékenység A karbamazepinnel kapcsolatban I. osztályú (azonnali) túlérzékenységi reakciókról számoltak be, beleértve a bőrkiütést, viszketést, urticariát, angiooedémát és anafilaxiát. Ha a betegnél ezek a reakciók a karbamazepin-kezelés után alakulnak ki, a gyógyszert abba kell hagyni, és egy alternatív kezelést kell kezdeni. A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp túlérzékenységi reakciókat, köztük eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütést (DRESS), lázzal járó, késői kialakulású, több szervet érintő túlérzékenységi betegséget, bőrkiütést, vasculitist, lymphadenopathiát, pseudolymphomát, arthralgiát, leukopeniát, eosinophiliát, hepato-splenomegalát, kóros májfunkciós teszteket és múló epeúti szindrómát (az intrahepaticus epeutak destructióját és annak elmúlását) válthat ki, amelyek különböző kombinációkban jelentkezhetnek. Más szervek is érintettek lehetnek (például a tüdők, vesék, hasnyálmirigy, szívizom, vastagbél) (lásd 4.8 pont). Kimutatták, hogy a HLA-A*3101 allél összefüggésben van a túlérzékenységi szindróma, köztük a maculopapuláris bőrkiütés megjelenésével. Azokat a betegeket, akik karbamazepinnel szembeni túlérzékenységi reakciót tapasztaltak, tájékoztatni kell, hogy kb. 25-30%-ban tapasztalhatnak túlérzékenységi reakciókat az oxkarbazepinnel (Trileptal) szemben is. Keresztérzékenység lehet a karbamazepin és az aromás antiepileptikumok (például: fenitoin, primidon és fenobarbitál) között. Általánosságban, ha túlérzékenységi reakció tünetei vagy jelei állnak fenn, a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp-kezelést azonnal meg kell szüntetni. Rohamok A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp csak fokozott elővigyázatossággal alkalmazható kevert típusú rohamokkal jellemezhető epilepszia esetén, beleértve a típusos és atípusos absence epilepsziát is. Ezen állapotok bármelyikében a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp súlyosbíthatja a rohamokat. A rohamok súlyosbodása esetén a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp-kezelést meg kell szakítani. Per os adagolásról kúpra való átállításkor a rohamok gyakorisága növekedhet. Májműködés A kezelés megkezdése előtt meghatározandók a májfunkciós alapértékek, majd azok rendszeres ellenőrzése szükséges különösen idős, valamint olyan betegek esetében, akiknek kórelőzményében májbetegség szerepel. Aktív májbetegség, vagy májműködési zavar súlyosbodása esetén a kezelést haladéktalanul meg kell szakítani. Veseműködés A kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres, teljes vizeletvizsgálat és BUN-meghatározás is szükséges. Hyponatraemia A karbamazepin mellett ismert a hyponatraemia kialakulása. Alacsony nátriumszinttel járó vesebetegségben szenvedő betegeknél, vagy az egyidejűleg nátriumszint-csökkentő gyógyszerekkel (például diuretikumokkal, nem megfelelő ADH-szekréciót kiváltó gyógyszerekkel) kezelt betegeknél a karbamazepin-kezelés elkezdése előtt a szérum nátriumszintet meg kell mérni. Ezt követően a szérum nátriumszintek megközelítőleg két hét után, majd a kezelés első három hónapja alatt havonta, vagy a klinikai szükségleteknek megfelelően kell megmérni. Ezek a kockázati tényezők különösen idős betegeknél állnak fent. Ha az klinikailag indokolt, hyponatraemia észlelésekor a vízbevitel megszorítása fontos ellenintézkedés. Hypothyreosis A karbamazepin enzimindukción keresztül csökkentheti a pajzsmirigy hormonok szérumkoncentrációját, ami a hypothyreosisos betegeknél a pajzsmirigyhormon szubsztitúciós kezelés dózisának a növelését teheti szükségessé. Ennél fogva a pajzsmirigy hormonpótló kezelés dózisának módosítása érdekében a pajzsmirigy funkció monitorozása javasolt. Antikolinerg hatások Enyhe antikolinerg hatása miatt intraocularis nyomásfokozódás és vizeletretenció esetén a beteget csak szoros ellenőrzés mellett szabad Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúppal kezelni (lásd 4.8 pont). Pszichiátriai hatások A karbamazepin-kezelés aktiválhatja a latens pszichózist és idős betegek esetén zavartságot, agitatiót provokálhat. Öngyilkossági gondolatok/öngyilkos magatartás Öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást jelentettek azoknál a betegeknél, akiket számos indikációban antiepileptikumokkal kezeltek. Egy antiepileptikumok alkalmazásával végzett, randomizált placebokontrollos klinikai vizsgálatokra vonatkozó meta-analízis is a szuicid gondolatok és viselkedés kockázatának kismértékű fokozódását mutatta. A kockázat kialakulásának mechanizmusa nem ismert és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki annak a lehetőségét, hogy a karbamazepin növeli a kockázatot. Ezért a betegeket az öngyilkossággal kapcsolatos események tekintetében gondosan ellenőrizni kell és a megfelelő kezelés alkalmazását mérlegelni kell. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell, hogy az öngyilkossági gondolatok és viselkedés figyelmeztető jelei esetén azonnal forduljanak orvoshoz. Fogamzóképes korú nők A karbamazepin várandósoknál alkalmazva magzati károsodást okozhat. A praenatalis karbamazepin-expozíció növelheti a súlyos veleszületett rendellenességek és más kedvezőtlen fejlődési kimenetelek kockázatát (lásd a 4.6 pontot). A karbamazepin nem alkalmazható fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha az előnyök - a megfelelő alternatív kezelési lehetőségek gondos mérlegelését követően is - meghaladják a kockázatokat. A fogamzóképes korú nőket teljeskörűen tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról, ha a terhesség alatt karbamazepint szednek. A karbamazepin-kezelés megkezdése előtt fogamzóképes korú nőknél mérlegelni kell terhességi teszt elvégzését. Fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés abbahagyását követően két hétig. Az enzimindukció miatt a karbamazepin a hormonális fogamzásgátlók terápiás hatásának elégtelenségét okozhatja, ezért a fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell az egyéb hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazásáról (lásd a 4.5 és 4.6 pontot). A fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell arról, hogy terhesség tervezése esetén mielőbb fel kell keresniük kezelőorvosukat, hogy megbeszéljék az alternatív kezelésre való áttérést, még a fogamzás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt (lásd a 4.6 pontot). A karbamazepint szedő fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell arról, hogy amikor teherbe esnek, vagy úgy gondolják, hogy terhesek lettek, azonnal keressék fel kezelőorvosukat. Endokrinológiai hatások Per os kontraceptívum mellett alkalmazva, áttöréses vérzés jelentkezhet és csökkenhet a fogamzásgátlás biztonsága, ezért fogamzóképes korú nőknek a kezelés alatt alternatív fogamzásgátlás javasolt. Plazmaszint monitorozása Bár a karbamazepin adagja és a plazmakoncentrációja, továbbá a plazmaszintje és a klinikai hatása, valamint tolerabilitása között az összefüggés nem túl markáns, a karbamazepin plazmaszintjének monitorozása az alábbi esetekben igen hasznos: - rohamok gyakoriságának hirtelen fokozódása (a beteg együttműködésének ellenőrzése); - terhesség időszakában; - gyermekek, serdülők kezelése során; - feltételezett abszorpciós zavarokban; - feltételezett toxicitás esetén, ha kombinált kezelés történik(lásd 4.5 pont). Dóziscsökkentés és elvonási reakciók A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp hirtelen megvonása rohamokat provokálhat, ezért a karbamazepint fokozatosan kell elhagyni. Ha a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp-kezelést hirtelen kell abbahagyni egy epilepsziás betegnél, az egyéb antiepileptikumra történő áttérést megfelelő terápia védelme alatt szükséges végezni. Kölcsönhatások A CYP3A4-inhibitorok vagy az epoxid-hidroláz inhibitorok karbamazepinnel történő egyidejű alkalmazása mellékhatásokat indukálhat (sorrendben a karbamazepin vagy karbamazepin-10,11 epoxid plazmakoncentrációjának emelése). A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp adagolását ennek és/vagy a monitorozott plazmaszintnek megfelelően módosítani kell. A CYP3A4-induktorok karbamazepinnel történő egyidejű alkalmazása csökkentheti a karbamazepin plazmakoncentrációját és annak terápiás hatását, miközben a CYP3A4-induktor abbahagyása növelheti a karbamazepin plazmakoncentrációját. Lehet, hogy a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp dózisát módosítani kell. A karbamazepin a CYP 3A4 és egyéb fázis I és fázis II enzimrendszerek potenciális induktora a májban, ezért csökkentheti a főleg CYP 3A4-en keresztül metabolizálódó gyógyszerek plazmakoncentrációját azáltal, hogy indukálja metabolizmusukat. Lásd 4.5 pont. Elesések A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp-kezelés ataxiával, szédüléssel, aluszékonysággal, hypotoniával, zavartsággal, szedációval társulhat (lásd 4.8 pont), mely elesésekhez és ennek következtében csonttöréshez vagy egyéb sérüléshez vezethet. Azoknál a betegeknél, akiknél egyéb betegség, bizonyos állapotok vagy olyan gyógyszeres kezelés áll fenn, amelyek ezeket a hatásokat súlyosbíthatják, az elesés teljes kockázatértékelését -a hosszú távú Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp-kezelésben részesülő betegek esetében ismétlődően- meg kell fontolni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A beteg reakciókészségét ronthatja a görcsrohamokat okozó betegség és a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp mellékhatásai is, köztük a szédülés, álmosság, ataxia, diplopia, az akkomodáció károsodása, valamint a homályos látás, különösen a kezelés kezdetén vagy a dózis emelésekor. Ezért fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy csak fokozott óvatossággal vezethet járművet vagy végezhet baleseti veszéllyel járó munkát. 4.9 Túladagolás Jelek és tünetek A túladagolás jelei és tünetei általában a központi idegrendszert, a cardiovascularis és a légzőrendszert érintik, valamint a 4.8 pontban említett, gyógyszer okozta mellékhatások lehetnek. Központi idegrendszer Központi idegrendszeri depresszió; dezorientáció, tudatszint-csökkenés, somnolentia, izgatottság, hallucináció, kóma; homályos látás; elkent beszéd, dysarthria; nystagmus; ataxia, dyskinesia, kezdetben hyperreflexia, később hyporeflexia; konvulziók, pszichomotoros zavarok; myoclonus; hypothermia; mydriasis. Légzőrendszer Légzésdepresszió, tüdő oedema. Szív- és érrendszer Tachycardia, hypotonia, időnként hypertonia, vezetési zavarok a QRS komplex szélesedésével, syncope és esetleges szívmegállás. Emésztőrendszer Hányás, késleltetett gyomorürülés, csökkent bélmotilitás. Musculoskeletalis rendszer Néhány esetben rhabdomyolysisről számoltak be a karbamazepin toxicitással összefüggésben. Vesefunkció Vizeletretenció, oliguria vagy anuria, folyadékretenció, vízmérgezés tünetei a karbamazepin ADH-szerű hatása következtében. Laboratóriumi értékek Hyponatraemia, esetleg metabolikus acidosis, esetleg hyperglykaemia, megnövekedett izom kreatinfoszfokináz szint. Túladagolás kezelése Nincs specifikus antidotum. A kezelést kezdetben a beteg klinikai állapota határozza meg; kórházi ápolás szükséges. A plazmaszint mérésével igazolni kell a karbamazepin-túladagolást és annak mértékét. A szupportív terápia intenzív osztályon, a szívműködés monitorozásával és az elektrolit-egyensúly óvatos korrekciójával történjen. Különleges kezelési ajánlások Aktív szén hemoperfúzió javasolt. A karbamazepin túladagolás ellátása során a haemodialysis a hatásos terápiás módszer. Az intoxikációt követő 2-3. napon az elhúzódott felszívódás miatt relapszus és a tünetek súlyosbodása várható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A citokróm P450 3A4 (CYP 3A4) a karbamazepin-10,11-epoxid képződésének fő katalizáló enzime. Ezért CYP 3A4 inhibitor hatású készítmények egyidejű alkalmazása a karbamazepin plazmaszint növekedését eredményezheti, ami mellékhatásokat indukálhat. CYP 3A4 induktor szerek egyidejű alkalmazása fokozhatja a karbamazepin metabolizációját, ami a karbamazepin szérumszintjének, és terápiás hatásának csökkenéséhez vezethet. A CYP 3A4 induktorokkal való kezelés megszüntetése a karbamazepin metabolizmusának csökkenéséhez vezethet, ami magasabb plazmaszintet eredményez. A karbamazepin a CYP 3A4 és egyéb fázis I és fázis II enzimrendszerek potenciális induktora a májban, ezért csökkentheti a főleg CYP 3A4-en keresztül metabolizálódó gyógyszerek plazmakoncentrációját azáltal, hogy indukálja metabolizmusukat. Kimutatták, hogy a karbamazepin-10,11-epoxid-10,11-transzdiol-származékának képződéséért felelős enzim a humán mikroszomális epoxid-hidroláz. A humán mikroszomális epoxid-hidroláz inhibitorainak egyidejű alkalmazása növelheti a karbamazepin-10,11-epoxid plazma-koncentrációját. Ellenjavallathoz vezető kölcsönhatások A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp használata monoamino-oxidáz gátlókkal (MAO-gátlókkal) való kombinációban ellenjavallt; a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp alkalmazása előtt a MAO-gátlók szedését minimum két héttel korábban abba kell hagyni, vagy még korábban, ha a beteg klinikai állapota ezt megengedi (lásd 4.3 pont). Gyógyszerek, amelyek növelhetik a karbamazepin plazmaszintjét Mivel az emelkedett karbamazepin plazmaszint mellékhatásokat (például szédülés, álmosság, ataxia, kettőslátás) okozhat; ezért az alábbi gyógyszerek együttadásakor a karbamazepin adagját ennek megfelelően kell megállapítani, és/vagy a plazmaszintet ellenőrizni: Analgetikumok, gyulladáscsökkentő gyógyszerek: dextropropoxifén, ibuprofén. Androgének: danazol. Antibiotikumok: makrolid antibiotikumok (például eritromicin, troleandomicin, jozamicin, klaritromicin), ciprofloxacin. Antidepresszánsok: esetlegesen a dezipramin, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon, paroxetin, trazodon, viloxazin. Antiepileptikumok: stiripentol, vigabatrin. Gombaellenes szerek: azolok (például itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). A vorikonazollal vagy itrakonazollal kezelt betegeknél alternatív antikonvulzív szer adása javasolt. Antihisztaminok: terfenadin. Antipszichotikumok: olanzapin. Antituberkolitikumok: izoniazid. Vírusellenes szerek: HIV-kezelésére szolgáló proteáz-gátlók (például ritonavir). Szénsavanhidráz gátlók: acetazolamid. Cardiovascularis gyógyszerek: diltiazem, verapamil. Gastrointestinalis gyógyszerek: esetlegesen a cimetidin, omeprazol. Izomrelaxánsok: oxibutinin, dantrolen. Vérlemezke-aggregáció gátlók: tiklopidin. Egyéb interakciók: grapefruitlé, nikotinamid (csak magas adagok esetén). A karbamazepin-10,11-epoxid aktív metabolit plazmaszintjét esetlegesen növelő szerek Mivel a karbamazepin-10,11-epoxid plazmaszintjének emelkedése mellékhatásokat (például szédülés, álmosság, ataxia, diplopia) okozhat, a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp adagját megfelelően kell módosítani és/vagy a plazmaszinteket az alábbiakban ismertetett anyagokkal történő egyidejű alkalmazás esetén nyomon kell követni: Neuroleptikumok: loxapin, kvetiapin Antiepileptikumok: progabid, valproinsav, valnoktamid, valpromid, primidon, brivaracetám. Gyógyszerek, melyek csökkenthetik a karbamazepin plazmaszintjét Az alább felsorolt szerek esetében szükséges lehet a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp adagolásának módosítása: Antiepileptikumok: felbamát, metszuximid, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenszuximid, fenitoin (a fenitoin intoxikáció és a szubterápiás karbamazepin-koncentrációk elkerülése érdekében a kezelés karbamazepinnel történő kiegészítése előtt a fenitoin-plazmakoncentráció 13 mikrogramm/ml-re történő módosítása javasolt) és foszfenitoin, primidon, és -bár az adatok részben ellentmondóak- lehetséges a klonazepám is. Daganatellenes szerek: ciszplatin, doxorubicin. Antituberkulotikumok: rifampicin. Bronchodilatátorok és asthma-ellenes szerek: teofillin, aminofillin. Bőrgyógyászati szerek: izotretionin. Egyéb interakciók: Hypericum perforatum (közönséges orbáncfű) tartalmú növényi kivonatok. A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp hatása az egyidejűleg adott egyéb gyógyszerekre A karbamazepin csökkentheti bizonyos gyógyszerek plazmaszintjét, vagy gátolhatja, illetve felfüggesztheti hatásukat. A következő gyógyszerek adagját szükség esetén a klinikai követelményeknek megfelelően módosítani kell: Analgetikumok, gyulladáscsökkentő gyógyszerek: buprenorfin, metadon, paracetamol (a karbamazepin és paracetamol (acetaminofen) hosszan tartó adása hepatotoxicitással járhat), fenazon (antipirin), tramadol. Antibiotikumok: doxiciklin, rifabutin. Antikoagulánsok: oralis antikoagulánsok (például warfarin, fenprokoumon, dikumarol és acenokumarol, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban). Antidepresszánsok: bupropion, citaloprám, mianszerin, nefazodon, szertralin, trazodon, triciklusos antidepresszánsok (például imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin). Antiemetikumok: aprepitant. Antiepileptikumok: klobazám, klonazepám, etoszuximid, felbamát, lamotrigin, eszlikarbazepin, oxkarbazepin, primidon, tiagabin, topiramát, valproinsav, zoniszamid (a fenitoin intoxikáció és a szubterápiás karbamazepin-koncentrációk elkerülése érdekében a kezelés karbamazepinnel történő kiegészítése előtt a fenitoin-plazmakoncentráció 13 mikrogramm/ml-re történő módosítása javasolt). Ritkán a plazma mefenitoin szintjének emelkedését észlelték. Gombaellenes szerek: itrakonazol, vorikonazol. A vorikonazollal vagy itrakonazollal kezelt betegeknél alternatív antikonvulzív szer adása javasolt. Féregellenes szerek: prazikvantel, albendazol. Daganatellenes szerek: imatinib, ciklofoszfamid, lapatinib, temszirolimusz. Antipszichotikumok: klozapin, haloperidol és bromperidol, olanzapin, kvetiapin, riszperidon, zipraszidon, aripiprazol, paliperidon. Vírusellenes szerek: HIV-kezelésére alkalmazott proteázgátlók (például indinavir, ritonavir, szakvinavir). Anxiolitikumok: alprazolám, midazolam. Bronchodilatátorok és asthma-ellenes szerek: teofillin. Fogamzásgátlók: hormonális fogamzásgátlók (alternatív fogamzásgátlás megfontolandó). Cardiovascularis gyógyszerek: kalciumcsatorna-blokkolók (dihidropiridin csoport), például felodipin, digoxin, szimvasztatin, atorvasztatin, lovasztatin, cerivasztatin, ivabradin. Kortikoszteroidok: kortikoszteroidok (például prednizolon, dexametazon). Erectilis dysfunctio kezelésére használt gyógyszerek: tadalafil. Immunszupresszánsok: ciklosporin, everolimusz, takrolimusz, szirolimusz. Pajzsmirigyre ható gyógyszerek: levotiroxin. Egyéb gyógyszeres interakciók: ösztrogén- és/vagy progeszteron-tartalmú készítmények. Megfontolást igénylő kombinációk Levetiracetámmal történő egyidejű alkalmazása során a karbamazepin indukálta toxicitás növekedését észlelték. Izoniaziddal való együttes alkalmazása során az izoniazid indukálta hepatotoxicitás növekedését észlelték. A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp lítiummal vagy metoklopramiddal illetve neuroleptikumokkal (például haloperidol, tioridazin) történő kombinálása a neurológiai mellékhatások növekedését okozhatja (az utóbbi kombináció még "terápiás plazmaszintek" esetén is). Egyes diuretikumok egyidejű alkalmazása (például hidroklorotiazid, furoszemid) szimptomatikus hyponatraemiához vezethet. A karbamazepin antagonizálhatja a nem-depolarizáló izomrelaxánsok (például pankurónium) hatását, ezért szükséges lehet azok dózisának növelése és a betegek szoros monitorozása a neuromuszkuláris blokád vártnál gyorsabb megszűnése miatt. A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp a betegek alkohol toleranciáját -egyéb pszichoaktív gyógyszerekhez hasonlóan- csökkentheti, ezért a kezelés idején az alkoholfogyasztástól tartózkodni kell. A karbamezepin direkt orális antikoagulánsokkal való együttadása a direkt orális antikoaguláns plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet, mely a trombózis kockázatát hordozza magában. Ezért ha az együttes alkalmazás szükséges, a trombózis jeleinek és tüneteinek szoros monitorozása ajánlott. Szerológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás A karbamazepin a HPLC analízis során interferencia következtében fals pozitív perfenazin-koncentrációkat eredményezhet. A karbamazepin és a 10,11-epoxid metabolit a fluoreszcens polarizált immunoassay módszer alkalmazásakor fals pozitív triciklusos antidepresszáns koncentrációkat eredményezhet. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Különösen a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp-kezelés kezdetén, vagy túl magas kezdőadag alkalmazásakor, továbbá idősek kezelése esetén nagyon gyakran vagy gyakran számos mellékhatás lép fel, például: központi idegrendszeri mellékhatások (szédülés, fejfájás, ataxia, álmosság, fáradtság, kettőslátás) valamint gastrointestinalis mellékhatások (hányinger, hányás) és allergiás bőrreakciók. A dózisfüggő tünetek általában néhány napon belül vagy spontán, vagy az adagok átmeneti csökkentésével rendeződnek. A központi idegrendszeri mellékhatások megjelenése relatív túladagolás, vagy jelentős plazmaszint-ingadozás jele lehet. Ezekben az esetekben célszerű a plazmaszint monitorozása. A klinikai vizsgálatokból és a spontán bejelentésekből származó, gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokban észlelt gyógyszer okozta mellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 -< 1/10), nem gyakori (? 1/1000 -< 1/100), ritka (? 1/10 000 -< 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). 1. táblázat Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: leukopenia. Gyakori: eosinophilia, thrombocytopenia. Ritka: leukocytosis, lymphadenopathia. Nagyon ritka: agranulocytosis, aplasticus anaemia, pancytopenia, tiszta vörösvértest-aplasia, anaemia, megaloblastos anaemia, reticulocytosis és haemolyticus anaemia. Immunrendszeri betegségek és tünetek: Ritka: késleltetett, több szervet érintő lázzal járó túlérzékenységi reakció, kiütések, vasculitis, lymphadenopathia, pseudolymphoma, arthralgia, leukopenia, eosinophilia, hepatosplenomegalia, kóros májfunkciós teszteredmények, VBDS [,,vanishing bile duct syndrome - eltűnő epeút szindróma (az intrahepatikus epeutak károsodása és eltűnése)], jelentkezhetnek különböző kombinációkban. Egyéb szervek, mint például a tüdő, vese, hasnyálmirigy, szívizom és vastagbél is érintett lehet. Nagyon ritka: anaphylaxiás reakciók, angiooedema, hypogammaglobulinaemia. Endokrin betegségek és tünetek: Gyakori: oedema, folyadék-retentio, testtömeg-gyarapodás, hyponatraemia és csökkent plazma-ozmolalitás (ADH-szerű hatás következtében), mely ritkán víz-intoxikációhoz vezethet, amely letargiával, hányással, fejfájással, zavartsággal, neurológiai rendellenességekkel jár. Nagyon ritka: galactorrhoea, gynecomastia. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Ritka: folsavhiány, csökkent étvágy. Nagyon ritka: akut porphyria (akut, intermittáló porphyria és kevert porphyria), nem akut porphyria (porphyria cutanea tarda). Nem ismert Hyperammonaemia Pszichiátriai kórképek: Ritka: hallucinációk (vizuális vagy akusztikus), depresszió, agresszió, izgatottság, nyugtalanság, zavartság. Nagyon ritka: pszichózis aktiválódása. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: ataxia, szédülés, somnolentia. Gyakori: kettős látás, fejfájás. Nem gyakori: abnormális akaratlan mozgások (például tremor, asterixis, dystonia, tic), nystagmus. Ritka: dyskinesia, szemmozgászavarok, beszédzavarok, (például dysarthria, elkent beszéd), choreoathetosis, perifériás neuropathia, paraesthesiák, paresis. Nagyon ritka: neuroleptikus malignus szindróma, aszeptikus meningitis myoclonussal és perifériás eosinophiliával, ízérzés zavara. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Gyakori: accomodatiós zavarok (például homályos látás) Nagyon ritka: lencsehomály, conjuctivitis. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Nagyon ritka: hallási rendellenességek, például tinnitus, hyperacusis, hypacusis, a hangmagasságra való érzékenység változása. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Ritka: ingerületvezetési zavarok. Nagyon ritka: arrhythmia, AV-block ájulással, bradycardia, pangásos szívelégtelenség, a koszorúér-betegség súlyosbodása. Érbetegségek és tünetek: Ritka: hypertonia vagy hypotonia. Nagyon ritka: keringés összeomlás, embolisatio (például pulmonalis embolia), thrombophlebitis. Légzőrendszeri mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nagyon ritka: pulmonalis túlérzékenység, amit például láz, dyspnoe, pneumonitis vagy pneumonia jelez. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hányás, hányinger. Gyakori: szájszárazság; rectalis irritáció előfordulhat. Nem gyakori: hasmenés, székrekedés. Ritka: hasi fájdalom. Nagyon ritka: pancreatitis, glossitis, stomatitis. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Ritka: cholestaticus-, parenchymális- (hepatocellularis) vagy kevert hepatitis; VBDS (eltűnő epeút szindróma), icterus. Nagyon ritka: májelégtelenség, granulomatosus hepatitis. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: urticaria, ami súlyos is lehet, allergiás dermatitis. Nem gyakori: exfoliativ dermatitis. Ritka: SLE, pruritus. Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma*, toxicus epidermialis necrolysis, fotoszenzitivitás, erythema multiforme, erythema nodosum, pigmentációs zavarok, purpura, acne, izzadás, alopecia; hirsutismus. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Ritka: izomgyengeség. Nagyon ritka: osteomalaciához/osteoporosishoz vezető csontanyagcsere zavarok (a plazma kalciumszint és a vér 25-hidroxi-kolekalciferol szintjének csökkenése), arthralgia, myalgia, izomgörcs. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nagyon ritka: tubulointerstitialis nephritis, veseelégtelenség, vesefunkció-zavar (például albuminuria, haematuria, oliguria, emelkedett BUN érték/azotaemia), vizeletretenció, a vizeletürítés gyakoribbá válása. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Nagyon ritka: szexuális diszfunkció/erectilis diszfunkció, abnormális spermatogenezis (csökkent spermiumszámmal és/vagy motilitással). Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: fáradtság. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Nagyon gyakori: emelkedett gamma glutamil-transzferáz szint (hepaticus enzimindukció következtében), rendszerint klinikailag nem releváns Gyakori: emelkedett alkalikus-foszfatáz szint a vérben Nem gyakori: emelkedett transzamináz szintek Nagyon ritka: emelkedett intraocularis nyomás, emelkedett koleszterinszint a vérben, emelkedett nagy sűrűségű lipoprotein, emelkedett trigliceridszint a vérben kóros pajzsmirigyfunkciós eredmények: csökkent L-tiroxin (szabad tiroxin, tiroxin, trijódtironin), valamint a vér emelkedett pajzsmirigyserkentő hormon szintje, rendszerint klinikai manifesztációk nélkül, emelkedett prolaktinszint a vérben, (néhány ázsiai országban is ritkaként jelentették (lásd 4.4 pont). Spontán jelentésekből származó gyógyszer okozta további mellékhatások (gyakoriság nem ismert) Az alábbi, gyógyszer okozta mellékhatások a karbamazepinnel a forgalomba hozatalt követően, spontán esetismertetésekből és szakirodalmi esetekből szerzett tapasztalatokból származtak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból önkéntesen jelentették, ezért gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni, ami ezért nem ismertként került besorolásra. A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Humán herpes vírus 6 fertőzés reaktiválódása. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csontvelő elégtelenség. Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Elesés [összefüggésben a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp-kezelés miatt kialakuló ataxiával, szédüléssel, aluszékonysággal, hypotoniával, zavartsággal, szedációval (lásd 4.4 pont)]. Idegrendszeri betegségek és tünetek Sedatio, memória romlás. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Colitis. Immunrendszeri betegségek és tünetek Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), lichenoid keratosis, onychomadesis Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre a genetikai markerek és a bőrrel kapcsolatos mellékhatások, úgymint SJS, TEN, DRESS, AGEP és makulopapuláris kiütések közötti összefüggésre vonatkozóan. A japán és az európai betegekben ezek a reakciók a karbamazepin használatával és a HLA-A*3101 allél jelenlétével hozhatók összefüggésbe. Egy másik marker, a HLA-B*1502 allél szoros összefüggést mutat az SJS és TEN reakciókkal a han kínai, thai és néhány más ázsiai népcsoport egyéneinél (további információért lásd a 4.2 és 4.4 pontot). A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Csonttörés. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Csökkent csontsűrűség. A hosszú távú kezelés során a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenéséről, osteopeniáról, osteoporosisról és törésekről számoltak be. Nem tisztázott, hogy a Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp milyen módon befolyásolja a csontanyagcserét. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, karboxiamin-származékok, ATC kód: N03AF01 Hatásmechanizmus A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp hatóanyagának, a karbamazepinnek a hatásmechanizmusa csak részben tisztázott. A karbamazepin stabilizálja a hyperexcitalt idegsejt membránokat, gátolja az ismételt neuronális kisüléseket és csökkenti az excitátoros impulzusok szinaptikus terjedését. Valószínűleg ezért a hatásért elsősorban a nátrium-függő akciós potenciálok ismétlődő kisülésének gátlása felelős a depolarizált neuronokban, ami a nátrium csatornák frekvencia ill. feszültség függő gátlásával történik. Míg a karbamazepin görcsgátló tulajdonságáért főleg a glutamát-felszabadulás csökkentése és az idegsejt-membrán stabilizálása, addig antimániás hatásáért a dopamin és noradrenalin turnover csökkentése lehet felelős. Farmakodinámiás hatások Antiepileptikumként aktivitásának spektruma széles: parciális rohamok (szimplex és komplex) szekunder generalizációval vagy anélkül; generalizált tonusos-clonusos görcsök, valamint ezen rohamok kombinációi. A klinikai vizsgálatokban monoterápiában alkalmazva epilepsziás betegekben -elsősorban gyermekekben és serdülőkben- a karbamazepin pszichotróp hatását is kimutatták, ami a szorongásos és depressziós tünetekre is pozitív hatást fejtett ki, valamint csökkentette az ingerlékenységet és agresszivitást. A kognitív és pszichomotoros hatások tekintetében néhány vizsgálatban bizonytalan vagy negatív hatást mutatott, ami az alkalmazott dózistól is függött. Más vizsgálatokban pozitív hatást fejtett ki a figyelemre, kognitív funkciókra és memóriára. Klinikai vizsgálatok A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúppal az utóbbi időben nem végeztek klinikai vizsgálatokat. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A végbélkúp alkalmazása után a csúcskoncentráció átlag 12 órán belül mérhető. A végbélkúp egyszeri vagy ismételt adása esetén a plazma csúcskoncentrációja 25%-kal alacsonyabb, mint a tabletta esetében. A fluktuációs indexben változás nem figyelhető meg, de a steady state Cmax és Cmin kissé alacsonyabb, mint a tablettánál mért érték. 300 mg karbamazepin adagig az alkalmazást követő 6 órán belül a teljes felszívódott mennyiség kb. 75%-a található meg a vérben. Ezen eredmények alapján a maximális napi adagot 4-szer 250 mg-ban állapították meg. A karbamazepin dinamikus egyensúlyi (steady-state) plazmakoncentrációja átlagosan 1-2 hét elteltével alakul ki, amit individuálisan a karbamazepin okozta autoindukció, a más enziminduktor gyógyszerek által kiváltott heteroindukció, valamint a kezelés előtti status, az alkalmazott adag, és a kezelés időtartama befolyásolhat. A karbamazepin dinamikus egyensúlyi (steady-state) -"terápiás tartománynak" tekintett- plazmakoncentrációja jelentős mértékben változik egyénileg: a betegek többségében 4-12 µg/ml, ami 17-50 µmol/l-nek felel meg. A karbamazepin-10,11-epoxid (farmakológiailag aktív metabolit) koncentrációja a karbamazepin koncentrációjának kb. 30%-a. Eloszlás A karbamazepin teljes felszívódását feltételezve, a számított megoszlási térfogat 0,8-1,9 liter/ttkg. A karbamazepin átjut a placentán. A karbamazepin 70-80%-ban kötődik a szérumfehérjékhez. A cerebrospinalis folyadékban és a nyálban lévő változatlan hatóanyag koncentrációja tükrözi a plazmában jelenlevő, fehérjékhez nem kötődő részt (20-30%). Az anyatejben megjelenő koncentráció a plazmakoncentrációnak 25-60%-a. Biotranszformáció A karbamazepin a májban metabolizálódik, biotranszformációjában az epoxid út a legfontosabb; fő metabolitjai a 10,11-transzdiol származék és glükuronidja. A citokróm P450 3A4-et azonosították mint fő izoformát, amely a farmakológiailag aktív karbamazepin-10,11-epoxid képződéséért felelős. Kimutatták, hogy a karbamazpein-10,11-epoxid-10,11-transzdiol-származékának képződéséért felelős enzim a humán mikroszomális epoxid-hidroláz. A minor metabolit, a 9-hidroximetil-10-karbamoil-akridán is ezen az úton képződik. Egyszeri orális karbamazepin dózis esetén, az epoxid út végtermékeinek 30%-a jelenik meg a vizeletben. A karbamazepin többi jelentős bioformációs útjai számos különböző monohidroxilált vegyület és az UGT2B7 által termelt N-glükuronid képződéséhez vezetnek. Elimináció A változatlan karbamazepin eliminációs felezési ideje egyszeri per os adag esetén kb. 36 óra. Ismételt adagoláskor a májenzim-autoindukció következtében csak 16-24 óra, a kezelés időtartamától függően. Egyéb enziminduktor antiepileptikumokat (például fenitoin, fenobarbitál) is szedő betegekben 9-10 órás átlagos felezési időt mértek. Egyszeri per os 10,11-epoxid metabolit adagolást követően annak eliminációs felezési idejét 6 óra körülinek találták. Karbamazepin egyszeri 400 mg per os adását követően az adag 72%-a választódott ki a vizelettel és 28%-a a széklettel. Az adag 2%-a változatlan formában, 1%-a farmakológiailag aktív, 10,11-epoxid metabolit formájában ürül a vizelettel. Különleges betegcsoportok Gyermekek Felnőttekhez viszonyítva gyermekekben nagyobb a karbamazepin eliminációs sebessége, ezért számukra nagyobb (mg/ttkg-ban számolt) karbamazepin-dózis adása szükséges. Idősek Idős betegek esetében a farmakokinetika nem tér el a fiatal felnőttekétől. Máj- vagy vesekárosodás Májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő betegek vonatkozásában jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a karbamazepin farmakokinetikájáról. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható veszély nem várható. Rectalis lokális toxicitás A nyulaknak 2 héten át, naponta egyszer rectalisan adott karbamazepin kúpok lokális tolerabilitása nem különbözött a csak vivőanyagot tartalmazó kúpot kapó kontroll állatoknál észlelttől. Karcinogenitás A karbamazepinnel 2 évig kezelt patkányoknál emelkedett volt a hepatocellularis tumorok előfordulási gyakorisága a nőstényeknél, és a benignus testicularis tumoroké a hímeknél. Ugyanakkor nincs arra bizonyíték, hogy ezeknek a megfigyeléseknek a karbamazepin embereknél történő terápiás alkalmazásakor bármilyen relevanciája lenne. Genotoxicitás A különböző standard bakteriális és emlősökön végzett mutagenitási vizsgálatokban a karbamazepin nem mutatkozott genotoxikusnak. Reproduktív toxicitás Az egerekkel, patkányokkal és nyulakkal végzett különböző állatkísérletek kumulatív bizonyítékai azt mutatják, hogy a karbamazepinnek az embereknél releváns dózisokban nincs vagy csak csekély a teratogén potenciálja. Ugyanakkor az állatkísérletek nem voltak elégségesek ahhoz, hogy kizárják a karbamazepin teratogén hatását. Egy patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatban a szoptatott utódoknál a 192 mg/kg/nap anyai dózisszint mellett csökkent a testtömeg-növekedés. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5×1 db végbélkúp PP/Al/PE fóliacsíkban, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on, az eredeti csomagolásban, hőtől védve tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Essential Pharma (M) Ltd Vision Exchange Building Triq it-Territorjals, Zone 1, Central Business District, Birkirkara, CBD 1070, Málta 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23158/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. március21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. augusztus 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 31. 20 OGYÉI/24257/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az antiepileptikumokkal kapcsolatos általános kockázatok A görcsrohamok és antiepileptikumok által okozott, magzatot érintő lehetséges kockázatokra vonatkozóan szakorvosi tanácsot kell adni minden antiepileptikumot szedő, fogamzóképes korú nőnek, különösen a terhességet tervező és terhes nőknek. Az antiepileptikum-kezelés hirtelen leállítását kerülni kell, mivel ez görcsrohamokhoz vezethet, amelyek súlyos következményekkel járhatnak az anyára és a magzatra nézve. Az epilepszia terhesség alatti kezelésére monoterápia javasolt, mivel a több antiepileptikummal végzett kezelés a monoterápiához képest - az együtt adott antiepileptikumoktól függően - a veleszületett rendellenességek nagyobb kockázatát jelentheti. A karbamazepinnel kapcsolatos kockázatok A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp emberben átjut a placentán. A praenatalis karbamazepin-expozíció növelheti a súlyos veleszületett rendellenességek és más kedvezőtlen fejlődési kimenetelek kockázatát. Embernél a terhesség alatti karbamazepin-expozíció 2-3-szor nagyobb gyakorisággal okoz súlyos rendellenességeket, mint az átlagpopulációban, ahol 2-3%-os gyakorisággal fordul elő. A terhesség alatt karbamazepint szedő nők gyermekeinél többek között az alábbi fejlődési rendellenességekről számoltak be: velőcsőzáródási rendellenességek (spina bifida), craniofacialis rendellenességek, például ajak- és szájpadhasadék, cardiovascularis rendellenességek, hypospadiasis, az ujjak hypoplasiája és más, különböző szervrendszereket érintő rendellenességek. Ezen rendellenességek terhesség alatti speciális figyelemmel kísérése javasolt. Idegrendszeri fejlődési rendellenességről számoltak be olyan gyermekek esetében, akiknek epilepsziában szenvedő édesanyja a terhesség alatt önmagában vagy más antiepileptikumokkal kombinációban karbamazepint szedett. A terhesség alatt karbamazepinnek kitett gyermekeknél fellépő idegrendszeri fejlődési rendellenességek kockázatával kapcsolatos vizsgálatok ellentmondásosak, a kockázat nem zárható ki. A karbamazepin nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha az előnyök - a megfelelő alternatív kezelési lehetőségek gondos mérlegelését követően is - meghaladják a kockázatokat. Az érintett nőknek teljeskörű tájékoztatás után meg kell érteniük a karbamazepin terhesség alatti alkalmazásának kockázatait. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a karbamazepin alkalmazása esetén előforduló rendellenességek kockázata dózisfüggő lehet. Ha a kockázatok és előnyök körültekintő értékelése alapján alternatív kezelési lehetőség nem alkalmazható, és folytatják a karbamazepin-kezelést, monoterápiát és a karbamazepin legalacsonyabb hatékony dózisát kell alkalmazni, valamint javasolt a plazmaszintek nyomon követése. A plazmakoncentrációt a 4-12 mikrogramm/ml közötti terápiás tartomány alsó felében lehet tartani, amennyiben a rohamkontroll fennmarad. Egyes antiepileptikumok, például a karbamazepin esetében a szérum folsavszintjének csökkenéséről számoltak be. Ez a hiány hozzájárulhat a kezelt epilepsziás nők gyermekeinél előforduló fejlődési rendellenességek nagyobb gyakoriságához. A terhesség előtt és alatt folsavpótlás javasolt. A gyermek vérzési rendellenességeinek megelőzése érdekében javasolt továbbá, hogy a terhesség utolsó heteiben az anya, majd az újszülött is K1-vitamint kapjon. Ha a beteg gyermeket szeretne, mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a fogamzás előtt, illetve a fogamzásgátlás abbahagyása előtt megfelelő alternatív kezelésre váltsanak. Ha egy nő karbamazepin-kezelés alatt esik teherbe, szakorvoshoz kell beutalni a karbamazepin-kezelés újraértékelése és alternatív kezelési lehetőségek mérlegelése céljából. Monitorozás és megelőzés Folsavhiány köztudottan előfordul terhességben. Az antiepileptikumok súlyosbíthatják a folsavhiányt. Ez a hiány hozzájárulhat a malformatio előfordulásához antiepileptikumokkal kezelt nők gyermekei esetében. Ezért a terhesség előtt és alatt javasolt folsav kiegészítésről gondoskodni. Újszülöttkorban Néhány esetben beszámoltak újszülöttkori rohamokról és/vagy légzésdepresszióról, ami az anya Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp és egyéb kísérő antikonvulzív szer használatával állt kapcsolatban. Néhány esetben újszülöttkori hányásról és hasmenésről és/vagy csökkent táplálhatóságról is beszámoltak az anya Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp-kezelése esetén. Ezek a reakciók újszülöttkori megvonási tüneteknek felelhetnek meg. Fogamzóképes korú nők A karbamazepin nem alkalmazható fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha a lehetséges előnyök - a megfelelő alternatív kezelési lehetőségek gondos mérlegelését követően is - meghaladják a kockázatokat. Az érintett nőknek teljeskörű tájékoztatás után meg kell érteniük a karbamazepin terhesség alatti alkalmazásának potenciális magzatkárosító kockázatait, ezért is fontos a terhesség tervezése. A karbamazepin-kezelés megkezdése előtt fogamzóképes korú nőknél mérlegelni kell terhességi teszt elvégzését. Fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés abbahagyását követően két hétig. Az enzimindukció miatt a karbamazepin a hormonális fogamzásgátlók terápiás hatásának elégtelenségét okozhatja (lásd a 4.5 pontot), ezért a fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell az egyéb hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazásáról. Legalább egy hatásos fogamzásgátló módszert (például méhen belüli eszköz) vagy két kiegészítő fogamzásgátló módszert, többek között barrier-módszert kell alkalmazni. A fogamzásgátló módszer kiválasztásánál az adott beteg körülményeit minden egyes esetben értékelni kell, a megbeszélésbe a beteget is be kell vonni. Szoptatás A karbamazepin átjut az anyatejbe (a plazmakoncentráció kb. 25-60%-a). Ezért az anyatejjel való táplálás előnyét mérlegelni szükséges, összevetve az újszülöttben később bekövetkező mellékhatások lehetőségével. A Carbamazepine Essential Pharma 250 mg végbélkúp-kezelésben részesülő anyák akkor szoptathatják gyermekeiket, ha biztosított a gyermek folyamatos ellenőrzése a lehetséges mellékhatások tekintetében (túlzott aluszékonyság, allergiás bőrreakciók). Néhány esetben beszámoltak cholestaticus hepatitisről a szülést megelőzően és/vagy a szoptatás alatt karbamazepin-expozíciónak kitett újszülötteknél. Ezért a karbamazepinnel kezelt anyák szoptatott csecsemőinél gondosan figyelni kell a hepatobiliaris mellékhatások esetleges megjelenését. Termékenység Nagyon ritka esetekben a férfi fertilitás romlását és/vagy abnormális spermiogenezist jelentettek. | 
