Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Halvány rózsaszín, ovális, mindkét oldalán enyhén domború filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel. Törési felülete fehér színű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10,0 mg benazepril-hidrokloridot és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: * 200,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mag: hipromellóz, hidrogénezett ricinusolaj, kroszpovidon, laktóz-monohidrát. Bevonat: makrogol 8000, vörös vas-oxid (E 172), titán-dioxid (E 171), talkum, hipromellóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia kezelése (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Első vonalbeli terápia: Az ajánlott kezdő adag az enyhe-mérsékelt hypertoniás betegek esetében naponta egyszer, 5 mg benazepril-hidroklorid és 6,25 mg hidroklorotiazid. Amennyiben ezzel az adaggal nem lehet uralni a vérnyomást, akkor az adag 3-4 hetes időközökkel egészen naponta 20 mg/25 mg-ig emelhető (2×1 Lotensin HCT 10 mg/12,5 mg filmtabletta). A súlyos, illetve nehezen uralható hypertoniás betegek esetében fontolóra kell venni a napi kétszeri Lotensin HCT 20 mg/25 mg adagot (2×2 Lotensin HCT 10 mg/12,5 mg filmtabletta). Amennyiben a vérnyomáscsökkenés még mindig nem megfelelő, akkor további vérnyomáscsökkentő gyógyszert lehet alkalmazni. További vízhajtó egyidejű alkalmazása nem javasolt. Második vonalbeli terápia: Azon betegek esetében, akik az ACE-gátlókkal végzett monoterápiára nem reagálnak megfelelően, a Lotensin HCT filmtablettára történő áttéréssel lényegesen nagyobb vérnyomáscsökkentés érhető el. A naponta 1×10 mg (vagy 20 mg) Lotensin-t szedő betegek naponta 1×1 Lotensin HCT 10 mg/12,5 mg filmtablettára térhetnek át (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Azon betegek, akik anélkül szednek hidroklorotiazidot vagy egyéb tiazid típusú diuretikumot már, hogy megfelelően uralnák a magas vérnyomásukat, a Lotensin HCT filmtablettára való áttéréssel további, lényeges vérnyomáscsökkentést lehet elérni. Az ilyen betegeknek legalább három nappal a Lotensin HCT filmtablettakezelés megkezdése előtt abba kell hagyniuk a vízhajtó szedését. A naponta 1×25 mg vagy 1×50 mg hidroklorotiazidról átálló betegeknek napi 1 Lotensin HCT 10 mg/12,5 mg filmtablettával kell kezdeniük a kezelést, később pedig szükség szerint lehet módosítani az adagot. Azon betegek, akiknek a vérnyomása napi 25 mg hidroklorotiazid mellett egyensúlyban van, ugyanakkor jelentős a káliumvesztésük, hasonló mértékű vérnyomáscsökkenést érhetnek el elektrolitzavar nélkül, ha 5 mg benazepril-hidroklorid és 6,25 mg hidroklorotiazid tartalmú kezelésre térnek át. Mindamellett a káliumszintek ellenőrzésére szükség van (lásd 4.4 pont). Helyettesítő terápia: A külön tablettaként szedett benazepril és hidroklorotiazid szabad kombinációja Lotensin HCT filmtablettával helyettesíthető. Amennyiben a benazepril és hidroklorotiazid szabad kombinációval megfelelő vérnyomáscsökkenést lehetett elérni, akkor a beteg áttérhet az azonos benazepril tartalmú Lotensin HCT filmtabletta adagra. Alkalmazás beszűkült veseműködés mellett és idős betegek esetében A klinikai vizsgálatok során sem a hatékonyságban, sem a biztonságosságban nem figyeltek meg különbséget a Lotensin HCT filmtablettával kezelt idős és fiatal betegek között. A 30 ml/perc feletti kreatinin clearance értékű (mintegy 265 mikromol/l alatti szérum kreatininszintű) betegek számára a klinikai válasznak megfelelően beállított szokásos Lotensin HCT filmtabletta adag javasolt. Az idős és/vagy enyhe fokú vesekárosodásban (30-60 ml/perc kreatinin clearance) betegek adagját óvatossággal kell meghatározni (lásd 5.2 pont: hidroklorotiazid). Vízhajtó kezelésre szoruló, súlyos veseelégtelenségben (30 ml/perc-et meg nem haladó kreatinin clearance) szenvedő betegek esetében, a benazeprilt inkább kacsdiuretikummal kell kombinálni, mint tiazid diuretikummal. Ennek megfelelően a Lotensin HCT filmtabletta nem javasolt súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésére (lásd: 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Lotensin HCT filmtabletta biztonságos alkalmazhatósága és hatékonysága gyermekek és 18 éven aluli serdülők esetében még nincs meghatározva. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Bármely egyéb ACE-gátlóval vagy egyéb szulfonamid származékkal szembeni ismert túlérzékenység. * Korábbi ACE-gátló kezeléssel kapcsolatos Quincke-(angio)ödéma a kórelőzményben. * Anuria, súlyos veseelégtelenség (30 ml/perc alatti kreatinin clearance). * Májelégtelenség. * Kezelésre nem reagáló hypokalaemia, hyponatraemia és tüneteket okozó hyperuricaemia. * Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6. pont). * Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Lotensin HCT-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont). * A Lotensin HCT filmtabletta egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Figyelmeztetések Anafilaxiás és anafilaktoid reakciók Valószínűleg azért, mert az angiotenzin-konvertáló enzimet gátló gyógyszerek befolyásolják az eikozanoidok és a polipeptidek - beleértve az endogén bradikinint is - metabolizmusát, az ACE-gátló kezelésben (beleértve a Lotensin HCT filmtablettát) részesülő betegek különféle mellékhatásokat tapasztalhatnak, amelyek némelyike súlyos lehet. Túlérzékenység/angioödéma Az ACE-gátlókkal - köztük a benazeprillel - kezelt betegek esetében az arc, az ajkak, a nyelv, a glottis és a gége vizenyőjéről számoltak be. Ilyen esetekben a Lotensin HCT filmtabletta adását azonnal meg kell szakítani, és a tünetek teljes és tartós megszűnéséig megfelelő kezelésről, ill. ellenőrzésről kell gondoskodni. Az arcra és ajkakra korlátozódó duzzanat esetén az állapot általában kezelés nélkül vagy antihisztaminok adására rendeződik. A gégét érintő angiooedema fatális kimenetelű lehet. A nyelv, a glottis vagy a gége érintettsége esetén azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni, pl. 1:1000 hígítású sc. adrenalin injekciót (0,3-0,5 ml) kell alkalmazni és átjárható légutakat kell biztosítani. Az ACE-gátló kezeléssel kapcsolatos megfigyelések szerint az angioödéma a fekete afrikai származású betegek esetében gyakrabban fordul elő, mint a nem fekete bőrűeknél. Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a Lotensin HCT utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A Lotensin HCT-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Más NEP-inhibitorokkal (pl. racekadotril) vagy ACE-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás szintén megnöveli az angioödéma kockázatát (lásd 4.5 pont). A Lotensin HCT-terápiában részesülő betegek esetében a NEP-inhibitorral (pl. racekadotrillal) történő kezelés megkezdése előtt alaposan értékelni kell a terápiás előny-kockázat arányt. Anafilaktoid reakciók deszenzibilizálás alatt Két beteg esetében, akik Hymenoptera méreg (a darázs fullánkjában található méreg) elleni deszenzibilizáló kezelésen estek át, életveszélyes anafilaxiás reakcióról számoltak be. Ezeket a reakciókat az ACE-gátlók átmeneti mellőzésével el lehetett kerülni. Anafilaxiás reakciók membrán kontaktus alatt Anafilaxiás reakciókról számoltak be a nagy átáramlású (high-flux) membránokkal dializált betegek esetében, amikor egyidejűleg ACE-gátló-kezelésben részesültek. A dextrán-szulfát abszorpcióval végzett LDL-lipoprotein apheresisen áteső betegek esetében szintén leírtak anafilaxiás reakciókat. Tüneteket okozó vérnyomásesés Ha a beteg előzetesen diuretikus kezelésben részesült, annak felfüggesztése, vagy ha ez nem lehetséges, a diuretikum adagjának csökkentése ajánlott 3 nappal a benazepril alkalmazásának elkezdése előtt a szimptómás hypotonia kialakulásának elkerülésére. Egyéb ACE-inhibitorhoz hasonlóan ritkán a Lotensin HCT filmtabletta alkalmazása során is kialakulhat szimptómás hypotonia, főleg volumen- vagy só-depletált betegeknél, amely állapot hosszan tartó diuretikus kezelés, sószegény diéta, dialízis, hasmenés vagy hányás következtében jöhet létre. A Lotensin HCT-kezelés megkezdése előtt a só- és/vagy volumenhiányt meg kell szüntetni. Egyéb vérnyomáscsökkentő-kezelésben részesülő betegek esetében a Lotensin HCT filmtabletta óvatosan alkalmazandó, mivel a tiazid összetevő potencírozhatja az egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását. Amennyiben hypotonia alakulna ki, a beteget hátára kell fektetni, és ha szükséges, iv. infúzióban fiziológiás sóoldatot kell részére adni. A vérnyomás- és folyadékháztartás rendeződése után a Lotensin HCT-kezelést lehet folytatni. Súlyos kongesztív szívelégtelenségben az ACE-inhibitor-kezelés igen nagymértékű hypotoniát okozhat, amely oliguriával és/vagy progresszív azotaemiával, továbbá (ritkán) akut veseelégtelenséggel járhat. Ezért ezen betegek Lotensin HCT-kezelése szigorú orvosi felügyelet alatt kezdhető meg, amelyet a kezelés első két hetében is folytatni kell. A felügyelet fenntartandó minden dózisnövelés idején is. Csökkent vesefunkció A Lotensin HCT filmtabletta óvatosan alkalmazandó vesebetegek esetében. A tiazidok azotaemiát válthatnak ki az ilyen betegeknél, és az ismételt adagok hatása összeadódhat. A renin-angiotenzin rendszer benazeprillel történő gátlásakor az érzékeny betegek veseműködése megváltozhat. A súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében, akiknek a veseműködése a renin-angiotenzin rendszer tevékenységétől függhet, az ACE-gátlókkal (így a benazeprillel) végzett kezelés oliguriával és/vagy progresszív azotaemiával, valamint (ritkán) akut veseelégtelenséggel társulhat. Egy kislétszámú, hypertoniás és egy- vagy kétoldali veseartéria-stenosisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat során a benazepril-kezelés hatására a vér karbamid-nitrogén- és szérum kreatininszintjének növekedését észlelték. Ez azonban a benazepril, illetve a diuretikus kezelés vagy mindkettő felfüggesztésének hatására reverzibilisnek bizonyult. Amennyiben ilyen betegek Lotensin HCT-terápiában részesülnek, akkor a kezelés első néhány hetében ellenőrizni kell a vesefunkciójukat. Néhány benazeprillel kezelt magasvérnyomás-betegségben szenvedő beteg esetében, akinek nem volt szembetűnő előzetes veseérbetegsége, a vér karbamid-nitrogén- és a szérum kreatininszint emelkedése következett be (ami rendszerint enyhe és átmeneti volt), különösen, amikor a benazeprilt vízhajtóval együtt alkalmazták. A Lotensin HCT filmtabletta adagjának csökkentésére szükség lehet. A magas vérnyomásos betegek kivizsgálásához a veseműködés felmérése szorosan hozzátartozik (lásd 4.3 és 4.2 pont). Agranulocytosis/neutropenia Egy másik ACE-inhibitor, a kaptopril alkalmazása során agranulocytosist és csontvelő depressziót regisztráltak. Ez a mellékhatás gyakrabban jelentkezett csökkent vesefunkciójú betegeknél, különösen, ha autoimmun betegségben - mint pl. SLE vagy scleroderma - is szenvedtek. A benazeprillel végzett klinikai vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elegendő adat arra vonatkozóan, hogy okoz-e agranulocytosist vagy sem. A kollagén betegségben szenvedők benazepril-kezelése során a fehérvérsejtszám monitorozása indokolt, különösen, ha ehhez csökkent vesefunkció társul. Hepatitis és májelégtelenség Az ACE-gátlókkal kezelt betegek között ritkán főleg cholestaticus hepatitis, elszigetelt esetekben pedig májelégtelenség fellépéséről is beszámoltak, ami az esetek egy részében végzetes volt. A mechanizmus nem ismert. Azoknak az ACE-gátlót szedő betegeknek, akiknél sárgasága alakult ki vagy a májenzimszintjei kifejezetten megemelkedettek, abba kell hagyniuk az ACE-gátló alkalmazását és orvosi felügyelet alá kell vonni őket. Májelégtelenség A Lotensin HCT filmtabletta óvatosan alkalmazandó az olyan betegek esetében, akiknek károsodott a májfunkciója, illetve akik progresszív májbetegségben szenvednek, mivel a folyadék- és elektrolit-egyensúly kis változásai is májkómát válthat ki. Szisztémás lupus erythematosus Tiazid diuretikumok alkalmazása során a szisztémás lupus erythematosus fellángolását, illetve aktiválódását észlelték. Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, akut zárt zugú glaucoma A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, ami látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a gyógyszer adásának elkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének a lehető leghamarabb történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnaesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia (lásd 4.8 pont). A szérum elektrolitok változásai Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). Az ACE-gátlókkal, így a benazeprillel történő kezelés alatt ritkán a szérum káliumszint emelkedését figyelték meg. A tiazid diuretikumokkal végzett kezelés hypokalaemiával, hyponatraemiával és hypochloraemiás alkalosissal járt. A felsorolt elváltozások néha egy vagy több tünetet okoztak: szájszárazság, szomjúság, gyengeség, bágyadtság, nyugtalanság, izomgörcsök vagy -fájdalmak, az izomzat kifáradása, vérnyomásesés, oliguria, tachycardia és émelygés. A hypokalaemia érzékenyebbé teszi a szívet a digitálisz toxikus hatása iránt, illetve fokozza az arra adott reakcióját. A hypokalaemia kockázata azoknál a legnagyobb, akik májcirrhosisban szenvednek, gyors diuretikus hatás alatt állnak, megfelelő per os elektrolit bevitel híján vannak vagy egyidejű kortikoszteroid-, illetve ACTH-kezelésben részesülnek. Az elekrolitzavar felderítése érdekében a szérum elektrolitok kezdeti és periodikus ellenőrzését megfelelő időközönként el kell végezni. Az ACE-gátlóval és tiazid diuretikummal, így a Lotensin HCT filmtablettával kezelt betegek esetében kerülni kell a káliumsók, illetve a káliumot visszatartó vízhajtók adását, hacsak nem tekintik azt szükségesnek (lásd 4.5 pont). A tiazidok csökkentik a kalcium kiválasztását. Néhány tartósan tiaziddal kezelt beteg esetében a mellékpajzsmirigyek hypercalcaemiával és hypophosphataemiával járó kóros elváltozását figyelték meg. Hypercalcaemia előfordulásakor a diagnózis további tisztázására van szükség. A hyperparathyreosis gyakori szövődményeit - mint a vesekövesség, a csont resorptio és a fekélybetegség - nem észlelték. A tiazidok fokozzák a magnézium kiválasztódását a vizeletbe, aminek hypomagnesiaemia lehet a következménye. Egyéb anyagcserezavarok A tiazid diuretikumok csökkenthetik a glükóztoleranciát diabeteszes betegeknél. Az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának módosítására lehet szükség. A tiazid terápia alatt a latens diabetes mellitus manifesztálódhat. A diabetes mellitusban szenvedő beteg szoros ellenőrzése szükséges a vércukorszint jelentős ingadozásának elkerülése és a glycaemia elfedett tüneteinek felismerése érdekében. A szérum koleszterin-, trigliceridszintek emelkedése kapcsolatba hozható a tiazid diuretikus terápiával, azonban 12,5 mg-os adagnál emelkedést nem vagy csak minimális mértékben figyeltek meg. A tiazid kezelés egyes betegeknél hyperuricaemiát vagy köszvényt válthat ki. Köhögés Perzisztens, improduktív köhögést írtak le az ACE-inhibitorok alkalmazása során, amely valószínűleg az endogén bradikinin lebomlásának gátlása következtében jön létre. Ez a köhögés mindig megszűnik a terápia megszakítása után. Az ACE-inhibitorok okozta köhögést figyelembe kell venni a köhögés differenciál diagnózisa során. Műtét/anesztézia Műtéti beavatkozás előtt az aneszteziológust a beteg ACE-inhibitor kezeléséről mindig tájékoztatni kell. Hypotoniát indukáló szerrel végzett anesztézia során az ACE-inhibitorok gátolják a kompenzatorikus renin felszabadulás következményeként kialakuló angiotenzin II képződését. Az ezáltal létrejövő hypotoniát - volumen expanzióval - korrigálni kell. Aorta, illetve mitralis stenosis Mint minden értágító hatású szer alkalmazása esetén különleges óvatosság szükséges aorta- vagy mitralis stenosis esetén. Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Lotensin HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Akárcsak a többi vérnyomáscsökkentő gyógyszer esetén, járművezetéskor, illetve gépkezeléskor ajánlott az óvatosság. 4.9 Túladagolás Tünetek A Lotensin HCT filmtabletta túladagolásának kezelésére nem áll rendelkezésre specifikus információ. A hidroklorotiazid túladagolása miatt bekövetkező mérgezésben a következő tünetek fordulhatnak elő: szédülés, émelygés, aluszékonyság, hypovolaemia, vérnyomásesés, továbbá szívritmuszavarral és izomgörcsökkel járó elektrolitzavarok. A benazepril túladagolásáról nincs tapasztalat. A túladagolásnak fő tünete a kifejezett vérnyomásesés lehet. Kezelés Sem a hidroklorotiazidnak, sem a benazeprilnek nincs specifikus antidotuma. A kezelés tüneti, illetve szupportív kell, hogy legyen. Amennyiben a bevétel nemrégen történt, akkor hánytatás, illetve gyomormosás a teendő. Aktív szén alkalmazható a felszívódás csökkentésére. A fekvő beteg lábait megemelt helyzetben kell tartani, és pótolni kell az elveszített folyadékot és elektrolitokat. A vesefunkciókat ellenőrizni kell, amíg a beteg állapota nem normalizálódik. Bár az aktív metabolit benazeprilát csak kissé dializálható, a súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében szóba jön a normális elimináció támogatása céljával végzendő dialízis (lásd 4.4 pont). Kifejezett vérnyomásesés esetén a megfelelő kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttadása kerülendő: A lítium szérumszint emelkedését és a lítium-toxicitás tüneteit figyelték meg a lítium kezelés során ACE-inhibitort (beleértve a benazeprilt is) szedő betegeknél. Mivel a tiazidok csökkentik a lítium renalis kiválasztódását a Lotensin HCT-kezelés során a lítium toxicitás veszélye feltételezhetően magasabb, mivel a készítmény ACE-inhibitort és tiazid vízhajtót egyaránt tartalmaz. A Lotensin HCT filmtabletta és lítium csak óvatosan adható együtt és a szérum lítiumszint gyakori ellenőrzése szükséges. Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók: Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes Lotensin HCT-vel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a Lotensin HCT egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a Lotensin HCT együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Antidiabetikumok: Az ACE-inhibitorokat (beleértve a benazeprilt is) szedő inzulinnal vagy orális vércukorszint-csökkentőkkel kezelt diabeteses betegeknél ritkán hypoglykaemia alakulhat ki. Ezért az ilyen betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemiás reakciók lehetséges előfordulására és rendszeres ellenőrzésük szükséges. Arany: ritkán nitritoid reakciókat jelentettek (arc kipirulása, hányinger, hányás és hypotonia tüneteivel) azoknál a betegeknél, akik parenterális arany- (nátrium-aurotiomalát) és ACE-gátló-kezelésben egyidejűleg részesültek A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja: A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és vesekárosodást (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek: Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (neprilysin (NEP) és az ACE egyidejű gátlása megnöveli az angioödéma kockázatát) (lásd 4.3. és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-terápia a Lotensin HCT-kezelés befejezése után leghamarabb 36 órával kezdhető meg. A szakubitril/valzartán-terápia befejezése után a Lotensin HCT-kezelés megkezdéséig legalább 36 órát kell várni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Más NEP-inhibitorokkal (pl. racekadotril) történő egyidejű alkalmazás szintén megnöveli az angiooedema kockázatát (lásd 4.4 pont). Ciklosporin: Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Heparin: Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Óvatosan adható együtt: * kuráre-származékokkal és antihipertenzív szerekkel /pl. guanetidin, metildopa, béta-blokkolók, vasodilatatorok, kalcium-antagonisták/ (a tiazidok (beleértve a hidroklorotiazidot is) fokozzák hatásukat); * kortikoszteroidokkal, ACTH-val, amfotericinnel és karbenoxolonnal (a hidroklorotiazid hypokalaemizáló hatását növelhetik); * digitálisszal (a tiazid által kiváltott hypokalaemia vagy hypomagnasaemia elősegítheti a digitálisz okozta szívritmuszavarok kialakulását) (lásd. 4.4 pont); * nem-szteroid gyulladásgátlókkal (csökkentik a hidroklorotiazid diuretikus, nátriuretikus és antihipertenzív hatását; az indometacin a benazepril antihipertenzív hatását csökkentheti); * szükségessé válhat az inzulin, illetve az orális antidiabetikumok adagjának újbóli beállítása, mivel a tiazidok (beleértve a hidroklorotiazidot is) megváltoztatják a glükóz toleranciát; * anioncserélő műgyantákkal (a kolesztiramin és a kolesztipol megköti a hidroklorotiazidot és a gastrointestinalis traktusból történő felszívódását nagymértékben csökkenti); * allopurinollal (a tiazidok az allopurinollal szemben kialakuló túlérzékenységi reakciók gyakoriságát növelik); * amantadinnal (a tiazidok fokozzák az amantadin által okozott mellékhatások kockázatát); * diazoxiddal (a tiazidok fokozzák a diazoxid hyperglikaemizáló hatását); * citotoxikus anyagokkal /pl. ciklofoszfamid, metotrexát/ (a tiazidok csökkentik renalis kiválasztódásukat és potencírozhatják myeloszuppresszív hatásukat); * antikolinerg anyagokkal /pl. atropin, biperidén/ (a gastrointestinalis motilitás és a gyomor ürülési sebességének csökkentése révén a hidroklorotiazid biohasznosulása nőhet); * D-vitaminnal, továbbá kalciummal (a szérum kalciumszint emelkedésének veszélye miatt); * metildopával (tiazidokkal együttadva anaemia haemolytica alakulhat ki); * karbamazepinnel (tiazidokkal (beleértve a hidroklorotiazidot is) együttadva hyponatremia alakulhat ki). Ezért az ilyen betegek figyelmét fel kell hívni a hyponatraemiás reakciók lehetséges előfordulására és rendszeres ellenőrzésük szükséges. 6.2 Inkompatibilitások Nem ismert. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások szervrendszeri kategórián belül és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriság megállapítása: Nagyon gyakori ? l/l0 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? l/l 000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < l/l 000 Nagyon ritka < 1/10 000 Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg) Lotensin HCT filmtabletta alkalmazása során a következő mellékhatásokat észlelték eddig: Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: angioödéma, az ajkak és/vagy az arc ödémája (lásd 4.4 pont) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka: hypokalaemia Nagyon ritka: hyponatraemia Pszichiátriai kórképek Ritka: idegesség, nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás, szédülés Ritka: aluszékonyság, vertigo, paraesthesiák, álmatlanság Nagyon ritka: fülzúgás Nem ismert: syncope Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: palpitatio Ritka: mellkasi fájdalom Érbetegségek és tünetek Gyakori: orthostaticus tünetek Ritka: tünetekkel járó hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: köhögés, légzőszervi tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: nem specifikus gyomor-bél panaszok Ritka: hasmenés, székrekedés, hányinger, hányás, hasi fájdalom Nagyon ritka: ízérzés zavar A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: bőrkiütés, bőrkipirulás, viszketés, fényérzékenység A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritkán: arthralgia, arthritis, myalgia, csont- és izomfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: gyakori vizeletürítés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Ritka: vér húgysavszintjének emelkedése, a vér karbamid-nitrogén és a szérum kreatininszintjének növekedése (reverzibilisek, a terápia megszakítására rendeződnek). Ezek az elváltozások veseartéria stenosisban szenvedő betegeknél valószínűbbek (lásd 4.4 pont). A vér karbamid-nitrogén (BUN) és szérum kreatininszintjének kismértékű növekedését észlelték olyan betegeknél, akik 20 mg/25 mg vagy ennél nagyobb adagú Lotensin HCT-kezelésben részesültek. Az elváltozások reverzibilisnek bizonyultak és a terápia felfüggesztésére rendeződtek. Néhány klinikai vizsgálat során az átlagos szérum káliumszint enyhe csökkenését észlelték, a betegek 0,2%-ában alakult ki hypokalaemia (több mint 0,5 mmol/l értékkel a normál tartomány alatt). Hyponatraemiát, emelkedett húgysav- és csökkent haemoglibinszintet ugyancsak észleltek a Lotensin HCT-kezelés során. A benazepril monoterápiával és/vagy egyéb ACE-inhibitorral kapcsolatban az alábbi mellékhatásokról számoltak még be: Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: thrombocytopenia (lásd 4.4 pont), haemolyticus anaemia Nem ismert: agranulocytosis, neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: anafilaktoid reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert: hyperkalaemia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka: angina pectoris, szívritmuszavarok Nagyon ritka: myocardialis infarctus, mellkasi fájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: pancreatitis Nem ismert: vékonybél angioeödema Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka: hepatitis (főleg cholestatikus), cholestatikus sárgaság (lásd 4.4 pont) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Ritka: pemphigus Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma Nem ismert: psoriasis súlyosbodása Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka: vesefunkció csökkenés Tiazid diuretikumok (beleértve a hidroklorotiazidot is) monoterápiaként történő alkalmazásakor az alábbi mellékhatásokat írták le: Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert: Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: thrombocytopenia, esetenként purpurával Nagyon ritka: leukopenia, agranulocytosis, csontvelődepresszió, haemolyticus anaemia Nem ismert: aplasticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: túlérzékenységi reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: étvágytalanság Nem ismert: hypochloraemiás alkalózis, hyperglycaemia, glükózuria, a metabolikus állapot romlása diabéteszes betegeknél (lásd 4.4 pont) A hidroklorotiazid főleg nagy dózisoknál metabolikus zavarokat okozhat. Diabéteszes vagy arra hajlamos betegeknél hyperglycaemiát és glükózuriát idézhet elő. Pszichiátriai kórképek Ritka: alvászavarok, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka: fejfájás, szédülés, paraesthesiák Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: látászavarok, főleg a kezelés első néhány hetében Nem ismert: choroidealis effusio, akut myopia és akut zárt zugú glaucoma Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka: szívritmuszavarok Érbetegségek és tünetek Gyakori: orthostaticus hypotonia (melyet alkohol, anesztetikumok és szedatívumok súlyosbíthatnak) Nagyon ritka: necrotizáló vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: respiratorikus distress pneumonitisszel és tüdőödémával, akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hányinger, hányás Ritka: székrekedés, hasmenés, gastrointestinalis diszkomfort Nagyon ritka: pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka: intrahepatikus cholestasis és sárgaság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: urticaria és más jellegű bőrkiütés Ritka: fényérzékenység kialakulása Nagyon ritka: toxikus epidermalis necrolysis, cutan lupus erythematosus-szerű reakciók, a cutan lupus erythematosus súlyosbodása, reaktiválódása Nem ismert: erythema multiforme A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert: izomgörcs Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: akut veseelégtelenség Nem ismert: veseelégtelenség és vesekárosodás A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: merevedési zavarok Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem ismert: láz, fáradtság Kiválasztott mellékhatások leírása Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-inhibitorok, kombinációkban ATC kód: C09BA07 A Lotensin HCT filmtabletta a benazepril (ACE-gátló) és a hidroklorotiazid (tiazid diuretikum) kombinációja. A két hatóanyag vérnyomáscsökkentő hatása összeadódik; az antihipertenzív hatás 24 órán át fennáll. A benazepril aktív metabolitjává, benazepriláttá történő hidrolízis után gátolja az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) működését és ezáltal az angiotenzin I átalakulását angiotenzin II-vé. Így az angiotenzin II által kiváltott hatásokat csökkenti. Így pl. csökkenti a vasoconstrictiót és az aldoszteron termelést - mely utóbbi elősegíti a Na és a víz reabszorpcióját a vese tubulusokból - valamint növeli a szív percvolumenét. A vasodilatatio által kiváltott reflexes szívfrekvencia növekedést csökkenti. Egyéb ACE-inhibitorokhoz hasonlóan a benazepril is gátolja a vasodilatator hatású bradikininnek a bradikinináz által történő lebomlását, mely hozzájárulhat az antihipertenzív hatáshoz. A benazepril mind fekvő, ülő és álló helyzetben csökkenti a vérnyomást. A legtöbb betegnél egyszeri per os adag után az antihipertenzív hatás kb. 1 órán belül kialakul, a maximális vérnyomáscsökkenés 2-4 órán belül alakul ki. Az antihipertenzív hatás az alkalmazás után legalább 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a maximális vérnyomáscsökkenés rendszerint 1 hét után alakul ki, és a hosszú távú kezelés alatt folyamatosan fennáll. Az antihipertenzív hatás nincs összefüggésben a korral, ill. a plazma basalis renin aktivitásával. A benazepril vérnyomáscsökkentő hatásában nincs észrevehető különbség a sóban gazdag, illetve a sószegény étrenden lévő betegek között. A benazepril hirtelen elhagyása nem okoz gyors vérnyomás-emelkedést. Egészségesekkel végzett vizsgálatban a benazepril egyszeri adagjai a vese vérátáramlásának a növekedését váltották ki és nem gyakoroltak hatást a glomeruláris filtrációs rátára. A tiazid típusú diuretikumok főleg a distalis vesetubulusban hatnak, ahol gátolják a NaCl visszaszívódását (a Na+-Cl--cotransporter kikapcsolásával) és elősegítik a Ca2+ visszaszívódását (ismeretlen mechanizmussal). A Na+ és a víz fokozott bejutása a vesekéreg gyűjtőcsatornáiba és/vagy a nagyobb áramlási sebesség vezet a K+ és a H+ fokozott kiválasztásához és kiürüléséhez. Normál vesefunkció esetén a diuresis 12,5 mg hidroklorotiazid alkalmazása után kialakul. A nátrium és klorid vizelettel történő kiválasztásának, valamint a kevésbé jelentős kálium-kiválasztásnak a növekedése egyaránt dózisfüggő. A diuretikus és nátriuretikus hatás a hidroklorotiazid per os adása után 1-2 órán belül alakul ki, a csúcsot 4-6 órán belül éri el és hatása 10-12 óráig is tarthat. A tiazid által kiváltott diuresis kezdetben a plazmatérfogat, a szív-perctérfogat és a szisztémás vérnyomás csökkenéséhez vezet. Aktiválódhat a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer. A hipotóniás hatás a folyamatos alkalmazás alatt mindvégig fennáll, feltehetően a teljes perifériás érellenállás csökkenése következtében; a szívperctérfogat visszatér a kezelés előtti értékekhez, a plazmatérfogat enyhén csökkent marad, a plazma renin-aktivitása emelkedett lehet. Benazepril/hidroklorotiazid A renin-angiotenzin rendszer gátlása a benazepril által a hidroklorotiaziddal szinergista vérnyomáscsökkentő hatást eredményez az által, hogy blokkolja a vízhajtó hatására beinduló ellenszabályozási stimulust. A renin-angiotenzin rendszer hidroklorotiazid által történő stimulációja a vérnyomásnak az angiotenzin II szinttől való erősebb függését eredményezi, fokozva így a benazepril hatását. A kontrollos klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy a benazepril és a hidroklorotiazid kombinációjának additív serkentő hatása van a plazma renin aktivitásra és additív gátló hatása az aldoszteronra. A klinikai vizsgálatok bizonyítékkal szolgáltak arra, hogy az 5 mg benazepril-hidroklorid/6,25 mg hidroklorotiazid naponta egyszer adva az enyhe-mérsékelt hypertoniás betegek nagy részénél rendben tartja a vérnyomást, a naponta egyszer adott Lotensin HCT 10 mg/12,5 mg filmtabletta pedig klinikailag jelentős vérnyomáscsökkenést eredményez az ilyen betegeknél. A naponta egyszer alkalmazott 20 mg benazepril-hidroklorid/25 mg hidroklorotiazid nagyobb vérnyomáscsökkenést idézett elő, mint bármelyik összetevője önmagában alkalmazva, vagy mint a naponta egyszer adott 5 mg benazepril-hidroklorid/6,25 mg hidroklorotiazid avagy Lotensin HCT 10 mg/12,5 mg filmtabletta, és azonosat a naponta kétszer adott Lotensin HCT 10 mg/12,5 mg filmtablettával. A napi kétszeri 20 mg benazepril-hidroklorid/25 mg hidroklorotiazid az alkalmazás után 12 órán át mintegy 18 Hgmm-rel csökkentette a diastolés vérnyomást. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegekkel végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban. Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A benazepril és a hidroklorotiazid között nincs farmakokinetikai kölcsönhatás, és együttes alkalmazásuk esetén a hatóanyagok biohasznosulása nem változik. A fix kombinációjú Lotensin HCT filmtabletták biológiailag egyenértékűek a két összetevő gyógyszer szabad kombinációjával. Felszívódás A benazepril egyszeri per os adagja legalább 37%-ban szívódik fel, rövid időn belül a farmakológiailag aktív metabolittá, benazepriláttá alakul át. Éhgyomorra történő bevétel esetén a benazepril és a benazeprilát plazma csúcskoncentrációi 0,5, ill. 1-1,5 órán belül alakulnak ki. A hidroklorotiazid egyszeri per os adagja hozzávetőleg 60-80%-ban szívódik fel. A hidroklorotiazid plazma csúcskoncentrációja 1,5-3 órán belül alakul ki. A benazepril-hidroklorid és a hidroklorotiazid felszívódásában az éhezés miatt bekövetkező változások klinikai jelentősége csekély. A terápiás dózistartományban a benazepril, benazeprilát és hidroklorotiazid szisztémás biohasznosulása megközelítőleg dózisarányos. Ismételt adagolás a benazepril és a hidroklorotiazid farmakokinetikáját nem változtatja meg. Eloszlás A benazepril és benazeprilát kb. 95%-a kötődik a plazmafehérjékhez (főleg albuminhoz). A benazeprilát dinamikus egyensúly melletti eloszlási tere megközelítőleg 9 l. A hidroklorotiazid felhalmozódik az erythrocytákban. Az eliminációs szakaszban az erythrocytákban 3-9-szer magasabb a koncentrációja, mint a plazmában. A hidroklorotiazid mintegy 40-70%-a kötődik a plazmafehérjékhez. A végső eliminációs szakaszban az eloszlási térfogatot 3-6 l/kg-ra becsülik (ez 210 - 420 l-nek felel meg 70 kg-os testtömeg esetén). Biotranszformáció A benazepril nagymértékben metabolizálódik; a fő metabolit a benazeprilát. Két másik metabolitja a benazepril és a benazeprilát acilglukuronsavval konjugált származéka. A hidroklorotiazid csak igen kis mennyiségben metabolizálódik. Az egyedüli metabolit, amit (nyomokban) találtak, a 2-amino-4-kloro-m-benzéndiszulfonamid. Elimináció A benazepril 4 óra elteltével teljes mértékben eliminálódik a plazmából, mely főleg biotranszformáció révén történik. A benazeprilát eliminációja bifázisos, a kezdeti felezési idő kb. 3 óra, a terminális felezési idő kb. 22 óra. A terminális eliminációs felezési idő a benazeprilátnak az angiotenzin-konvertáló enzimhez való erős kötődését jelzi. A benazeprilát a veséken és az epén át eliminálódik; normál vesefunkció esetén a kiválasztás túlnyomórészt a vesén át történik. A Lotensin HCT filmtabletta egyszeri adagját követően a benazepril adag kevesebb, mint 1%-át, a benazeprilát pedig megközelítőleg a 20%-át teszi ki a vizeletben. A hidroklorotiazid eliminációja bifázisos, a kezdeti felezési idő kb. 2 óra, a terminális felezési idő kb. 10 óra. Normál vesefunkció esetén a kiválasztás szinte kizárólag a veséken át történik. A per os adag átlagosan az 50-75%-a található meg a vizeletben, változatlan alakban. Különleges betegcsoportok Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek A benazepril felszívódása és benazepriláttá alakulása nem érintett. Mivel az elimináció kissé lassabb, ebben a betegcsoportban a benazeprilát dinamikus egyensúly melletti minimális koncentrációi magasabbak szoktak lenni, mint az egészséges személyek vagy a hypertoniás betegek esetében. Idős betegek és veseelégtelenségben szenvedő betegek A benazepril és a benazeprilát farmakokinetikáját az idős kor és a vesefunkció enyhe-mérsékelt károsodása (30-80 ml/perc kreatinin clearance) nem befolyásolja nagymértékben. A hidroklorotiazid farmakokinetikája ilyen betegek esetében kifejezetten megváltozik. A vízhajtó clearance-e jelentősen csökken, aminek lényegesen magasabb plazmakoncentráció lesz az eredménye. Azt tartják, hogy a clearance-nek az idősek esetében tapasztalt csökkenése a veseműködés romlásának tulajdonítható. A Lotensin HCT filmtabletta hatásos adagja az idős és a beszűkült vesefunkciójú betegek esetében alacsonyabb lehet, mint az ép veseműködésű fiatalabbaknál. A 30 ml/perc alatti kreatinin clearance-ű betegek esetében a Lotensin HCT filmtabletta ellenjavallt. Májműködési zavarban szenvedő betegek A máj cirrhosisa nem változtatja meg a benazeprilát és a hidroklorotiazid farmakokinetikáját. Szoptatás Napi 20 mg benazepril 3 napon keresztül, szájon át történő adását követően 9 nő esetében (a szülés után eltelt idő nem ismert) az adagolást követően egy órával volt mérhető az anyatejben a benazepril csúcskoncentrációja (0,9 mikrogramm/l), és az adagolást követően 1,5 órával az aktív metabolit (benazeprilát) csúcskoncentrációja (2 mikrogramm/l). Becslések szerint az anyának adott (testtömegre számított) dózis kevesebb, mint 0,14%-a jut át a szoptatott csecsemőbe naponta. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nyulaknál a 10 mg/ttkg-ig terjedő adagok mellett nem figyeltek meg teratogén hatást. Patkányoknál nem jegyeztek fel a kezeléssel kapcsolatos hatásokat az anyaállatoknál és az utódaiknál a szülés körüli és utáni időszak alatt. Külön-külön történő adagolásnál a benazepril ? 150 mg/ttkg/nap, ? 550 mg/ttkg/nap, ill, ?5 mg/ttkg/nap adagokban, egereknél, patkányoknál, ill. nyulaknál nem volt teratogén. A hidroklorotiazid patkányoknál, ill. egereknél (?1000 mg/ttkg, ill. 3000 mg/ttkg) szintén nem okozott teratogén elváltozásokat. In vitro, in vivo tesztekben nem mutatott mutagén hatásokat, karcinogenitási vizsgálatok az összetevőkkel történtek. Benazepril és hidroklorotiazid együttes adásával nem történt karcinogenitási vizsgálat. A benazepril napi ? 150 mg/ttkg adagban (maximális humán dózis 250-szerese) patkányoknál, egereknél nem bizonyult karcinogénnek. A rendelkezésre álló adatok szerint a hidroklorotiazid csak extrém magas adagokban fokozta a májsejt daganatok előfordulását, ennek mértéke azonban nem haladta meg a történelmi kontrollokra jellemző incidenciát. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14 db, ill. 28 db filmtabletta PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egykeresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-4506/03 14× OGYI-T-4506/04 28× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. május 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 2. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 03. 16 OGYÉI/43410/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Benazepril: ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem ajánlott (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából. (lásd 4.3 és 4.4 pontot). Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentáris perfúziót és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolitegyensúly felborulását és thrombocytopeniát. A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni a terhességi ödémát, a terhességi hypertonia vagy a pre-eclampsia kezelésére a csökkent plazma térfogat és a placenta hypoperfusiója miatt, a betegség kezelésére gyakorolt jótékony hatások nélkül. A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhes nők essentialis hypertoniájának kezelésére, eltekintve attól a néhány kivételtől, amikor más kezelésre nincs lehetőség. Szoptatás: Benazepril: Korlátozottan rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok szerint a benazepril koncentrációk nagyon alacsonyak az anyatejben (lásd 5.2 pont). Habár ezek a koncentrációk klinikailag irrelevánsnak tűnnek, a Lotensin HCT filmtabletta alkalmazása nem javasolt koraszülöttek szoptatásakor, illetve a szülést követő első pár hét alatti szoptatáskor. Ennek oka, hogy fennáll cardiovascularis és renalis hatások kialakulásának elméleti kockázata, illetve nincs elegendő klinikai tapasztalat. Idősebb csecsemő esetén a Lotensin HCT filmtabletta szoptató anyáknál történő alkalmazása megfontolható, amennyiben a kezelés szükséges az anya számára, és a gyermeknél figyelik az esetlegesen kialakuló mellékhatásokat. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejjel. A nagy dózisban alkalmazott tiazidok, intenzív diuretikus hatásuk miatt, a tejtermelés gátlását okozhatják. A Lotensin HCT filmtabletta alkalmazása nem ajánlott szoptatás ideje alatt. Amennyiben mégis szoptatás ideje alatt alkalmazzák a Lotensin HCT filmtablettát, a dózist a lehető legalacsonyabbra kell csökkenteni. | 
